取代的乙炔衍生物及其作為mGluR4的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及作為用于調(diào)節(jié)代謝型谷氨酸受體亞型4 (mGluR4)和/或改變谷氨酸 水平或谷氨酸能信號(hào)傳導(dǎo)的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的新的乙炔衍生物。 現(xiàn)有技術(shù)
[0002] 谷氨酸是在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)中的主要的氨基酸遞質(zhì)。谷氨酸在許多 生理功能中起重要的作用，例如學(xué)習(xí)和記憶，以及感知覺、突觸可塑性的發(fā)生、運(yùn)動(dòng)控制、呼 吸和心血管功能的調(diào)節(jié)。此外，谷氨酸處于若干不同的神經(jīng)學(xué)和精神病學(xué)疾病的中心，在所 述疾病中存在谷氨酸能神經(jīng)傳遞的失調(diào)。
[0003] 谷氨酸通過激活離子型谷氨酸受體通道（iGluR)，即NMDA、AMPA和紅藻氨酸受體 (其負(fù)責(zé)快速刺激性傳遞）介導(dǎo)突觸神經(jīng)傳遞（Nakanishi等，（1998) BrainRes. Rev.， 26:230-235)〇
[0004] 此外，谷氨酸激活具有有助于突觸功效的細(xì)調(diào)的更多調(diào)節(jié)作用的代謝型谷氨酸受 體（mGluR)。mGluR是具有7個(gè)跨膜跨越結(jié)構(gòu)域（spanning domain)的G蛋白-偶聯(lián)的受 體（GPCR)，與鈣-傳感的GABAb和信息素受體一起屬于GPCR家族3。mGluR家族由8個(gè)成 員組成。根據(jù)序列同源性、藥理學(xué)特征和激活的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的性質(zhì)，將它們分成三種 類型（第一類包括mGluRl和mGluR5 ;第二類包括mGluR2和mGluR3 ;第三類包括mGluR4、 mGluR6、mGluR7 和 mGluR8) (Schoepp 等，（1999) Neuropharmacology，38: 1431-1476)。
[0005] 谷氨酸通過結(jié)合到受體的大的胞外氨基端結(jié)構(gòu)域（在本文中稱為正構(gòu) (orthosteric)結(jié)合位點(diǎn)）激活mGluR。該激活誘導(dǎo)受體的構(gòu)象改變，其導(dǎo)致激活G-蛋白 和胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。
[0006] 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，mGluR4受體在小腦皮層、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦的感覺中繼核和海 馬中最強(qiáng)表達(dá)（Bradley 等，（1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46; Corti 等，（2002) Neuroscience, I 10:403-420)。mGluR4 亞型通過激活 Gori/o 蛋白與 腺苷酸環(huán)化酶負(fù)偶聯(lián)，主要在突觸前末端表達(dá)，作為自身受體或異種受體（heteroceptor) 起作用，并且激活mGluR4導(dǎo)致自突觸前末端的遞質(zhì)釋放降低（Corti等，（2002) Neuroscience, 1 10:403-420; Millan等，（2002) Journal of Biological Chemistry, 277:47796-47803; Valenti 等，（2003) Journal of Neuroscience, 23:7218- 7226)。
[0007] mGluR4的正構(gòu)激動(dòng)劑不具有選擇性，并激活其它第三類mGluR (Schoepp等， (1999) Neuropharmacology, 38: 1431 - 1476)。第三類正構(gòu)激動(dòng)劑 L-AP4 (L-2-氨 基-4-膦?；∷猁}）能夠減少帕金森氏病的動(dòng)物模型的運(yùn)動(dòng)缺乏（Valenti等，（2003) J. Neurosci.，23:7218-7226)和降低興奮性中毒（Bruno 等，（2000) J. Neurosci.， 20; 6413- 6420)，并且這些作用顯不通過 mGluR4 介導(dǎo)（Marino 等，（2005) Curr. Topics Med. Chem.，5 :885-895)。除了 L-AP4之外，另一種選擇性第三類mGluR激動(dòng)劑ACPT-I 已顯示引起氟哌啶醇-誘導(dǎo)的僵直性昏厥的劑量和結(jié)構(gòu)依賴性降低和減弱在紋狀體中氟 哌啶醇 _ 增加的前腦啡肽 mRNA 表達(dá)（Konieczny 等，（2007) Neuroscience, 145:61 I -620)。此外，Lopez 等（2007, J. Neuroscience, 27:6701 -671 1 )已顯示，在反應(yīng)-時(shí) 間任務(wù)中雙側(cè)輸注ACPT-I或L-AP4至蒼白球中完全逆轉(zhuǎn)由黑質(zhì)紋狀體的多巴胺神經(jīng)元的 6-羥基多巴胺損傷產(chǎn)生的嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)不能缺陷，而不影響控制的性能。此外，通過同時(shí)給予選 擇性第三類受體拮抗劑（R5)-a -環(huán)丙基-4-膦?；交拾彼幔柚褂缮n白球內(nèi)的ACPT-I 引起的氟哌啶醇-誘導(dǎo)的僵直性昏厥的逆轉(zhuǎn)。在SNr中由第三類mGluR激活產(chǎn)生的相反作 用強(qiáng)烈表明mGluR4而非其它mGluR受體亞型在使基底神經(jīng)節(jié)活性正?；械淖饔茫↙opez 等 2007)。
[0008] 這些結(jié)果表明，在mGluR亞型中，mGluR4被認(rèn)為是用于治療帕金森氏病的最引 人關(guān)注的新藥物祀標(biāo)（對(duì)于綜述，參見Conn等，（2005) Nature Review Neuroscience, 6:787-798)。帕金森氏病的癥狀顯示是由于基底神經(jīng)節(jié)的直接和間接輸出途徑的失調(diào)所 致，并且在間接途徑的抑制性GABA能的紋狀體-蒼白球突觸處的傳遞的減少可能導(dǎo)致這 些癥狀的減輕（Marino 等，（2002) AminoAcids, 23: 185-191) QmGluR4 在紋狀體-蒼 白球突觸中比在紋黑突突觸中更豐富，和其定位表明作為突觸前異種受體對(duì)GABA能神經(jīng) 元起作用（Bradley 等，（1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46)，這 表明mGluR4的選擇性激活或正調(diào)節(jié)將減少在該突觸中的GABA釋放，由此減少間接途徑的 輸出和減少或消除帕金森氏病癥狀。帕金森綜合征的經(jīng)典治療通常包括使用左旋多巴聯(lián) 合甲基多巴肼（SINEMET(TM))或芐絲肼（MADOPAR(TM))。多巴胺激動(dòng)劑例如溴麥角環(huán)肽 (PARLODEL(TM))、麥角乙脲和培高利特（CELANCE(TM))直接作用于多巴胺受體，并也用于 治療帕金森綜合征。這些分子具有與左旋多巴相同的副作用概況。
[0009] 帕金森氏?。≒D)病理學(xué)的常見終點(diǎn)是位于黑質(zhì)密部（SNpc)的發(fā)射和釋放多巴胺 至紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性變性。當(dāng)超過60%的SNpc神經(jīng)元已經(jīng)消失時(shí)ro癥狀 通常出現(xiàn)。這導(dǎo)致嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙，包括休息性震顫、強(qiáng)直和僵硬、步態(tài)和平衡控制功能障 礙和使患者和家庭生活質(zhì)量顯著下降的癡呆。
[0010] 當(dāng)前治療的目標(biāo)是通過長(zhǎng)期提供給患者多巴胺前體L-D0PA、多巴胺分解代謝酶的 抑制劑（ΜΑ0抑制劑）或直接的多巴胺受體激動(dòng)劑而取代缺少的多巴胺或模擬其作用。盡管 這些治療證明在控制ro的主要癥狀方面相對(duì)有效，但它們的長(zhǎng)期給予伴隨有嚴(yán)重的副作 用。例如，幾年治療后L-DOPA的功效常常趨于強(qiáng)度和穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致不規(guī)則的開/關(guān)期， 其要求劑量增加。此外，長(zhǎng)期給予高劑量的L-DOPA伴隨發(fā)生無意識(shí)的動(dòng)作（運(yùn)動(dòng)障礙），這 通常通過將L-DOPA劑量的減少與其它多巴胺能藥組合來克服。然而，在腦中大量提供多巴 胺還與精神病障礙有關(guān)，包括抑郁、精神病癥狀、強(qiáng)迫行為、睡眠障礙等。最后，當(dāng)前藥典中 用于ro的化合物無一顯示將延緩疾病進(jìn)展的神經(jīng)保護(hù)活性。因此，為了解決這些重要的未 滿足的醫(yī)學(xué)需求，需要努力開發(fā)靶向多巴胺自身下游的神經(jīng)化學(xué)系統(tǒng)的新的ro治療。
[0011] 健康受試者中多巴胺的運(yùn)動(dòng)控制遵循復(fù)雜模式的神經(jīng)化學(xué)系統(tǒng)和腦結(jié)構(gòu)相互作 用（Wichmann 和 Delong, 2003，Adv Neurol 91:9-18)。主要由黑質(zhì)（SN)和紋狀體和丘 腦復(fù)合體組成的基底神經(jīng)節(jié)構(gòu)成這些相互作用的基礎(chǔ)。蒼白球的內(nèi)囊（GPi)和SN網(wǎng)質(zhì)部 (SNpr)履行在直接控制運(yùn)動(dòng)的皮層區(qū)和基底神經(jīng)節(jié)本身之間中繼的作用。GPi和SNpr自基 底神經(jīng)節(jié)接收抑制性直接連接（直接途徑）和刺激性間接輸入（間接途徑）兩者。兩個(gè)途 徑都被多巴胺以相反效價(jià)調(diào)節(jié)，使得直接途徑被多巴胺刺激而間接途徑被多巴胺抑制。因 此在患病腦中，多巴胺的缺乏導(dǎo)致直接和間接途徑兩者的輸出活性失調(diào)。具體而言，間接途 徑被過度激活，這表現(xiàn)為釋放進(jìn)入蒼白球外節(jié)（GPe)的GABA增加。因此，在SN密部（SNpc)、 GPi和SNpr中谷氨酸釋放增加。在直接和間接途徑中神經(jīng)傳遞的平衡的這些畸變被認(rèn)為導(dǎo) 致運(yùn)動(dòng)控制異常和多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)變性加速。這些途徑的細(xì)微分析提供了見解：關(guān) 于靶向多巴胺下游的神經(jīng)化學(xué)途徑以恢復(fù)其在ro腦中的功能而不直接干涉它的可能性。 具體而言，代謝型谷氨酸受體（mGluR)已經(jīng)顯示調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)以突觸前水平釋放。特別是， 主要在腦中在不連續(xù)區(qū)域中表達(dá)的mGluR (mGluR4)的亞型4被證實(shí)分別在下丘腦核（STN) -SNpc突觸（Valenti O等，2005，J Pharmacol Exp Ther 313:1296-1304)和紋狀體-GPe 突觸（Valenti 0 等，2003，J Neurosci 23:7218-7226.)處抑制谷氨酸和 GABA 神經(jīng) 傳遞。有證據(jù)表明，通過提供觀察到的突觸前受體定位的功能性證實(shí)的突觸前機(jī)制而實(shí)現(xiàn) 抑制（Corti 等，2002，Neuroscience 110:403-420; Schoepp, 2001，J Pharmacol Exp Ther 299:12-20)。
[0012] 此外，行為分析證實(shí)在慢性和急性的Η)大鼠模型中mGluR4的刺激的有益作用。 例如，氟哌啶醇給予后觀察到的全身僵硬行為和利舍平-誘導(dǎo)的不動(dòng)性都被正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑 (PAM) VU0155041 逆轉(zhuǎn)（Niswender 等，2008，Mol Pharmacol 74:1345-1358)。兩種模型 分別模擬人類疾病（僵硬和運(yùn)動(dòng)不能）的關(guān)鍵特征。最后，谷氨酸的釋放增加被認(rèn)為至少 部分參與剩余的多巴胺能神經(jīng)元的變性，藉此使病況惡化和降低治療功效。因此，減少谷氨 酸釋放的mGluR4正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（PAM) PHCCC，還保護(hù)神經(jīng)元免于在用神經(jīng)毒素6-羥基多巴 胺（6-OHDA)治療的大鼠中進(jìn)一步變性，所述神經(jīng)毒素選擇性破壞多巴胺能神經(jīng)元（Vernon 2009，JNeurosci 29: 12842-12844)?？傊@些結(jié)果表明，mGluR4的刺激具有減輕患者 的ro癥狀和對(duì)剩余的神經(jīng)元提供神經(jīng)保護(hù)作用的極大潛力。
[0013] 開發(fā)作用于mGluR的選擇性化合物的新途徑為鑒定通過變構(gòu)機(jī)制起作用的分子， 其通過結(jié)合至不同于高度保守的正構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)的位點(diǎn)而調(diào)節(jié)受體。
[0014] 最近已出現(xiàn)mGluR的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑作為提供該有吸引力的備選的新的藥理學(xué)實(shí) 體。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)針對(duì)mGluRl、mGluR2、mGluR4、mGluR5、mGluR7和mGluR8的該類型的分子 (Knoflach F.等（2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98: 13402-13407; Johnson Μ·Ρ·等，（2002) Neuropharmacology，43:799-808; O'Brien J. A.等，（2003) Mol. Pharmacol·, 64:731 -740; Johnson M.P.等，（2003) J. Med. Chem·，46:3189-3192; Marino M.J.等，（2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673; Mitsukawa 等，（2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102(51): 18712-18717; Wilson J.等， (2005) Neuropharmacology，49:278;對(duì)于綜述，參見 Mutel V·，（2002) Expert Opin. Ther. Patents, 12: I ~8; Kew J. N. , (2004) Pharmacol. Ther., 104(3):233-244; Johnson Μ. P.等，（2004) Biochem. Soc. Trans.，32:881 -887; 最近 Ritzen A. , Mathiesen, J. M.和 Thomsen C, (2005) Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 97:202-213)〇
[0015] 特別是分子已被描述為mGluR4正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（Maj等，（2003) Neuropharmacology， 45:895-906; Mathiesen 等，（2003) British Journal of Pharmacology, 138: 1026-1030)。已經(jīng)證實(shí)，這樣的分子已在體外系統(tǒng)以及大鼠腦切 片中被表征，其中它們使L-AP4在抑制紋狀體蒼白球突觸處的傳遞的作用成為可能。這 些化合物不激活受體本身（Marino 等，（2003) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673)。它們而是使受體能夠?qū)劝彼峄虻谌愓龢?gòu)激動(dòng)劑L-AP4 (其本身誘導(dǎo)最 小反應(yīng)）的濃度產(chǎn)生最大反應(yīng)。
[0016] 對(duì)其它mGluR無活性的mGluR4的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑PHCCC (N-苯基-7-(羥基亞胺基） 環(huán)丙[6]色稀-Ia-氨甲酰）（Maj 等，（2003) Neuropharmacology, 45:895-906)，已經(jīng)顯 示在帕金森氏病的動(dòng)物模型中有效，從而代表了對(duì)以下疾病的潛在的新的治療方法：帕金 森氏病以及其它運(yùn)動(dòng)障礙和干擾（Marino等，（2003) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673)、帕金森氏病的神經(jīng)變性（Marino 等，（2005) Curr. Topics Med. Chem·， 5:885-895; Valenti等，（2005) J. Pharmacol. Exp. Ther·， 313: 1296-1304; Vernon 等，（2005) Eur. J. Neurosci·，22: 1799-1806，Battaglia等，（2006) J. Neurosci·， 26:7222-7229)和阿爾茨海默氏病的或歸因于缺血性或創(chuàng)傷性損傷的神經(jīng)變性（Maj等， (2003) Neuropharmacology, 45:895-906)〇
[0017] PHCCC還已顯示在焦慮癥動(dòng)物模型中有效（Stachowicz等，（2004) Eur. J. Pharmacol.，498: 153-156)。ACPT-I先前已經(jīng)顯示在海馬內(nèi)給予后產(chǎn)生劑量依賴性 抗-沖突作用，和在大鼠中在腦室內(nèi)給予后產(chǎn)生抗 -抑郁-樣作用（Tatarczynska等， (2002) Pol. J. Pharmacol.，54(6) :707-710)。最近，當(dāng)腹膜內(nèi)注射時(shí)，在小鼠中在凸 起的迷宮（elevated-plus maze)中、在應(yīng)激誘導(dǎo)的過熱中和在大鼠中在Vogel沖突測(cè)試 中，ACPT-1 還已顯不具有抗焦慮-樣作用（Stachowicz 等，（2009) Neuropharmacology, 57(3): 227-234) 〇
[0018] 在胰島的a-和F-細(xì)胞中表達(dá)的mGluR4受體的激活抑制胰高血糖素分泌。激活 這些受體的激動(dòng)劑活性或使這些受體的激動(dòng)劑活性成為可能的分子可能是對(duì)高血糖癥（2 型糖尿病的癥狀之一）的有效治療（Uehara等，（2004) Diabetes, 53 :998-1006)。
[0019] [β]_趨化因子RANTES重要地參與神經(jīng)元炎癥，和涉及到多發(fā)性硬化的病理生 理學(xué)。用L-AP4激活第三類mGluR，減少在野生型培養(yǎng)的星形細(xì)胞中RANTES的合成和釋 放，而L-AP4抑制RANTES的能力在來自mGluR4敲除小鼠的星形細(xì)胞培養(yǎng)物中被極大降低 (Besong等，（2002) Journal of Neuroscience, 22:5403-541 1)。這些數(shù)據(jù)表明，mGluR4 的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可能是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)炎性病癥的有效治療，包括多發(fā)性硬化和相 關(guān)病癥。
[0020] mGluR4受體的兩種不同的變體在味覺組織中表達(dá)，和可能作為鮮味（umami taste)感覺的受體起作用（Monastyrskaia 等，（1999) Br. J Pharmacol.，128: 1027-1034; Toyono 等，（2002) ArcL Histol. Cytol.，65:91 -96)。因此 mGluR4 的正 變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可用作味覺劑、矯味劑、氣味增強(qiáng)劑或食品添加劑。
[0021] 存在解剖學(xué)上的證據(jù)，即大多數(shù)支配胃肌肉的迷走神經(jīng)輸入表達(dá)第三類mGluR (mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)和主動(dòng)運(yùn)輸受體至它們的外周末梢（Page等，（2005) Gastroenterology, 128:402- 10)。近來顯示，外周第三類mGluR的激活體外抑制迷走神 經(jīng)輸入機(jī)械敏感性，這轉(zhuǎn)變?yōu)轶w內(nèi)的暫時(shí)性下食管括約肌舒張和胃食管反流的觸發(fā)減少 (Young等，（2008) Neuropharmacol, 54:965-975)。在結(jié)狀神經(jīng)節(jié)的胃迷走神經(jīng)輸入中、 在孤束核中在它們的終止位點(diǎn)處和在胃迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中富含mGluR4和mGluR8的標(biāo) 記。這些數(shù)據(jù)表明，mGluR4的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可能是對(duì)胃食管反流疾?。℅ERD)和下食管病 癥和胃腸病癥的有效治療。
[0022] 對(duì)于第三類mGluR，迄今為止變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的實(shí)例針對(duì)mGluR亞型4 (mGluR4)進(jìn)行 描述。PHCCC、MPEP 和 S1B1893 (Maj M等，Neuropharmacology, 45(7)，895-903，2003; Mathiesen JM 等，Br. J, Pharmacol. 138(6)，1026-30，2003)是在 2003 年首先描述的 實(shí)例。最近，更有效的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑在文獻(xiàn)中（Niswender CM等，Mol. Pharmacol. 74(5)， 1345-58，2008; Niswender CM等，Bioorg. MecL Chem. Lett 18(20)，5626-30，2008; Williams R 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(3)，962-6，2009; Engers DW 等，J. Med. Chem. May 27 2009)和在描述酰氨基和雜芳族化合物的家族的兩個(gè)專利公布（TO 2009/010454 和 TO 2009/010455)中有所報(bào)道。
[0023] 很多研宄已經(jīng)描述了 mGluR調(diào)節(jié)劑在神經(jīng)保護(hù)中的潛在應(yīng)用（對(duì)于綜述，參見