2. 2]辛基。
[0072] 用于本發(fā)明的目的，術(shù)語"芳基"是指具有3-14、優(yōu)選5-14、更優(yōu)選5-10個(gè)碳原子 的單環(huán)或多環(huán)芳族烴系統(tǒng)。術(shù)語"芳基"還包括這樣的系統(tǒng)，其中芳族環(huán)是雙環(huán)或多環(huán)飽和 的、部分不飽和的和/或芳族系統(tǒng)的一部分，例如其中芳族環(huán)通過任何需要的和可能的芳 基基團(tuán)的環(huán)成員與本文定義的"芳基"、"環(huán)烴基"、"雜芳基"或"雜環(huán)基"基團(tuán)稠合。與所述 通式化合物的鍵合可以通過芳基基團(tuán)的任何可能的環(huán)成員實(shí)現(xiàn)。合適"芳基"基團(tuán)的實(shí)例 是苯基、聯(lián)苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，但也為茚滿基、茚基或1，2, 3, 4-四氫萘基。 最優(yōu)選的芳基是苯基。
[0073] 用于本發(fā)明的目的，術(shù)語"雜芳基"是指3-15、優(yōu)選5-14、更優(yōu)選5_、6_或7-元 單環(huán)或多環(huán)芳族烴基團(tuán)，其包含至少1個(gè)，若合適時(shí)也包含2、3、4或5個(gè)雜原子，優(yōu)選氮、 氧和/或硫，其中所述雜原子是相同或不同的。氮原子的數(shù)量?jī)?yōu)選為〇、1、2或3,和氧和 硫原子的數(shù)量獨(dú)立地為〇或1。術(shù)語"雜芳基"還包括這樣的系統(tǒng)，其中芳族環(huán)是雙環(huán)或 多環(huán)飽和的、部分不飽和的和/或芳族系統(tǒng)的一部分，例如其中芳族環(huán)通過任何需要的和 可能的雜芳基基團(tuán)環(huán)成員與本文定義的"芳基"、"環(huán)烴基"、"雜芳基"或"雜環(huán)基"基團(tuán)稠 合。與所述通式化合物的鍵合可通過任何可能的雜芳基基團(tuán)的環(huán)成員實(shí)現(xiàn)。合適的"雜芳 基"的實(shí)例為吖啶基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并二氧雜環(huán)戊 烯基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、噌啉基、 二苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、呋喃基（furanyl)、呋咱基、呋喃基（furyl)、咪唑基、吲 唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、異芐基呋喃基、異吲哚基、異喹啉基（isoquinolinyl)、 異喹啉基（isoquinolyl)、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、吩嗪基、吩噻 嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基（pyridinyl)、 P比啶基（pyridyl)、喃啶基（pyridmidinyl)、喃啶基（pyrimidyl)、P比略基、喹挫啉基、喹 啉基（quinolinyl)、喹啉基（quinolyl)、喹嚼啉基、四挫基、噻二挫基、噻挫基、噻吩基 (thienyl)、噻吩基（thiophenyl)、三嘆基、三挫基。
[0074] 用于本發(fā)明的目的，術(shù)語"烴基-環(huán)烴基"、"環(huán)烴基烴基"、"烴基-雜環(huán)基"、"雜環(huán) 基烴基"、"烴基-芳基"、"芳基烴基"、"烴基-雜芳基"和"雜芳基烴基"意指烴基、環(huán)烴基、 雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自如上文所定義，和環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基基團(tuán)通過烴基 基團(tuán)、優(yōu)選C 1-C8-烴基基團(tuán)、更優(yōu)選C1-C4-烴基基團(tuán)與所述通式化合物鍵合。
[0075] 用于本發(fā)明的目的，術(shù)語"烴基氧基"或"烴氧基"是指與氧原子連接的根據(jù)上文 定義的烴基基團(tuán)。通過氧原子與所述通式化合物連接。實(shí)例是甲氧基、乙氧基和正丙氧基、 丙氧基、異丙氧基。優(yōu)選的是具有指定數(shù)量的碳原子的 aC1-C4-烴基氧基"。
[0076] 用于本發(fā)明的目的，術(shù)語"環(huán)烴基氧基"或"環(huán)烴氧基"是指與氧原子連接的根據(jù) 上文定義的環(huán)烴基基團(tuán)。通過氧原子與所述通式化合物連接。實(shí)例是環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基 氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)庚基氧基、環(huán)辛基氧基。優(yōu)選的是具有指定數(shù)量的碳原子 的"(： 3_(：9環(huán)烴基氧基"。
[0077] 用于本發(fā)明的目的，術(shù)語"雜環(huán)基氧基"是指與氧原子連接的根據(jù)上文定義的雜環(huán) 基基團(tuán)。通過氧原子與所述通式化合物連接。實(shí)例是吡咯烷基氧基、硫雜吡咯烷基氧基、哌 口定基氧基、喊嘆基氧基。
[0078] 用于本發(fā)明的目的，術(shù)語"芳基氧基"是指與氧原子連接的根據(jù)上文定義的芳基基 團(tuán)。通過氧原子與所述通式化合物連接。實(shí)例是苯基氧基、2-萘基氧基、1-萘基氧基、聯(lián)苯 基氧基、印?兩基氧基。優(yōu)選苯基氧基。
[0079] 用于本發(fā)明的目的，術(shù)語"雜芳基氧基"是指與氧原子連接的根據(jù)上文定義的雜芳 基基團(tuán)。通過氧原子與所述通式化合物連接。實(shí)例是吡咯基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、 咪唑基氧基、噻唑基氧基。
[0080] 用于本發(fā)明的目的，術(shù)語"羰基"或"羰基部分"是指-C(O)-基團(tuán)。
[0081] 用于本發(fā)明的目的，術(shù)語"烴基羰基"是指"烴基-C(O)- "基團(tuán)，其中烴基如本文 所定義。
[0082] 用于本發(fā)明的目的，術(shù)語"烴氧基羰基"或"烴基氧基羰基"是指"烴基- 0-C(O)- "基團(tuán)，其中烴基如本文所定義。
[0083] 用于本發(fā)明的目的，術(shù)語"烴氧基烴基"是指"烴基-0-烴基-"基團(tuán)，其中烴基 如本文所定義。
[0084] 用于本發(fā)明的目的，術(shù)語"鹵代烴基"是指包含至少一個(gè)碳原子被至少一個(gè)本文定 義的鹵素取代的如本文所定義的烴基基團(tuán)。
[0085] 用于本發(fā)明的目的，術(shù)語"鹵素"、"鹵素原子"、"鹵素取代基"或"Hal"是指一個(gè)或 (若合適時(shí)）多個(gè)氟（F、氟代）、溴（Br、溴代）、氯（C1、氯代）、或碘（I、碘代）原子。命名 "二鹵素"、"三鹵素"和"全鹵素"分別指二、三和四個(gè)取代基，其中每個(gè)取代基可獨(dú)立選自 氟、氯、溴和碘。"鹵素"優(yōu)選是指氟、氯或溴原子。當(dāng)鹵素在烴基（鹵代烴基）或烴氧基上 被取代時(shí)，氟是優(yōu)選的（例如CF#P CF 30)。
[0086] 術(shù)語"羥基（hydroxyl) "或"羥基（hydroxy) "意指OH基團(tuán)。
[0087]用于本發(fā)明的目的，術(shù)語〃組合物〃，如在藥物組合物中，意指包括包含一種或多 種活性成分和構(gòu)成載體的一種或多種惰性成分的產(chǎn)品，以及這樣的任何產(chǎn)品，其直接或間 接產(chǎn)生自所述成分的任何兩種或更多種的組合、復(fù)合或聚集，或產(chǎn)生自所述成分的一種或 多種的解離，或產(chǎn)生自所述成分的一種或多種的其它類型的反應(yīng)或相互作用。因此，本發(fā)明 的藥物組合物包括通過混合本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體而制備的任何組合物。 [0088] 術(shù)語化合物的"給予"和"給予"化合物應(yīng)理解為是指提供本發(fā)明的化合物或本 發(fā)明的化合物的前藥給個(gè)人需要。
[0089] 如本文所用，術(shù)語〃有效量〃是指將激發(fā)組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的由例如研宄人員 或臨床醫(yī)生正在尋求的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的任何量的藥物或藥劑。此外，術(shù)語"治療有效 量"意指這樣的任何量，與未接受所述量的相應(yīng)受試者相比，其導(dǎo)致疾病、病癥或副作用的 治療、愈合、預(yù)防或改善得到改進(jìn)，或疾病或病癥的進(jìn)展速度得到降低。該術(shù)語在其范圍內(nèi) 還包括有效提尚正常生理功能的量。
[0090] 本發(fā)明的化合物的所有立體異構(gòu)體預(yù)期呈混合物的形式，或呈純的或基本上純的 形式。本發(fā)明的化合物可在任何碳原子上具有不對(duì)稱中心。因此，它們可以其外消旋物的 形式、以純的對(duì)映體和/或非對(duì)映體的形式或以這些對(duì)映體和/或非對(duì)映體的混合物的形 式存在。所述混合物可具有任何需要的混合比例的立體異構(gòu)體。
[0091] 因此，例如，可通過本身已知的方法將具有一個(gè)或多個(gè)手性中心和作為外消旋物 或作為非對(duì)映體混合物存在的本發(fā)明的化合物分級(jí)分離成它們的光學(xué)純的異構(gòu)體，即對(duì)映 體或非對(duì)映體。本發(fā)明的化合物的分離可按以下進(jìn)行：通過在手性或非手性相上的柱分離， 或通過自任選光學(xué)活性的溶劑重結(jié)晶，或使用光學(xué)活性的酸或堿，或通過用光學(xué)活性的試 劑例如光學(xué)活性的醇衍生和然后消除所述基團(tuán)。
[0092] 本發(fā)明的化合物可呈其雙鍵異構(gòu)體的形式作為"純的"E或Z異構(gòu)體存在，或呈這 些雙鍵異構(gòu)體的混合物的形式存在。
[0093] 在可能時(shí)，本發(fā)明的化合物可以呈互變異構(gòu)體的形式，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體。
[0094] 本發(fā)明的化合物也有可能呈任何需要的前藥的形式，例如酯、碳酸酯、氨基甲酸 酯、脲、酰胺或磷酸酯，在這些情況下，實(shí)際的生物活性形式僅通過代謝被釋放?？审w內(nèi)轉(zhuǎn) 化以提供生物活性劑（即本發(fā)明的化合物）的任何化合物是在本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)的前 藥。
[0095] 各種形式的前藥是本領(lǐng)域所熟知的，并描述于例如： (i) Wermuth CG等，第31 章：671-696，藥用化學(xué)實(shí)踐（The Practice of Medicinal Chemistry), Academic Press 1996 ； (ii) Bundgaard H,前藥設(shè)計(jì)（Design of Prodrugs), Elsevier 1985 ;和 (iii) Bundgaard H,第 5 章：131-191，藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)手冊(cè)（A Textbook of Drug Design and Development), Harwood Academic Publishers 1991。
[0096] 所述參考文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。
[0097] 還已知，化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成代謝物，在合適時(shí)其可同樣引發(fā)需要的生物效應(yīng) -在一些情況下其甚至呈更顯著的形式。
[0098] 通過體內(nèi)代謝自任何本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化的任何生物活性化合物是在本發(fā)明的 范圍和精神內(nèi)的代謝物。
[0099] 進(jìn)一步預(yù)期，本發(fā)明的化合物包括其同位素標(biāo)記的形式。同位素標(biāo)記形式的本發(fā) 明化合物與該化合物相同，除了以下事實(shí)：所述化合物的一個(gè)或多個(gè)原子被具有不同于通 常天然存在的原子的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的一個(gè)或多個(gè)原子置換。容 易市售獲得和可通過眾所周知的方法摻入至本發(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、 氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為 2H、3H、13C、14C、15N、 180、170、31P、32P、35S、 18F和36CK本發(fā) 明的化合物、其前藥或藥學(xué)上可接受的鹽（其任一種含有上述同位素和/或其它原子的其 它同位素中的一種或多種）意欲是本發(fā)明的一部分。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物可以多種 有益的方式使用。例如，其中已摻有例如放射性同位素例如 3H或14C的同位素標(biāo)記的本發(fā) 明化合物適合用于藥物和/或基質(zhì)組織分布測(cè)定。這些放射性同位素，即氚（ 3H)和碳-14 (14C)，因?yàn)楹?jiǎn)單制備和優(yōu)秀的可檢測(cè)性而特別優(yōu)選。摻入重同位素，例如氘（ 2H)至本發(fā)明 的化合物，因?yàn)樵撏凰貥?biāo)記的化合物的較高的代謝穩(wěn)定性而具有治療益處。較高的代謝 穩(wěn)定性直接轉(zhuǎn)變?yōu)轶w內(nèi)半壽期增加或較低的劑量，在大多數(shù)情況下這代表本發(fā)明的優(yōu)選實(shí) 施方案。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物通?？赏ㄟ^實(shí)施在本文的實(shí)施例部分和制備部分中的 合成方案和相關(guān)描述中公開的程序，用容易獲得的同位素標(biāo)記的反應(yīng)物替換非同位素標(biāo)記 的反應(yīng)物進(jìn)行制備。
[0100] 氘（2H)還可摻入至本發(fā)明的化合物中用于為了通過一級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)操控 化合物的氧化代謝的目的。一級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)是由同位素原子核的交換所致的化學(xué)反 應(yīng)速率的變化，其進(jìn)而由該同位素交換后共價(jià)鍵形成所需的基態(tài)能量的變化引起。重同位 素的交換通常導(dǎo)致降低化學(xué)鍵的基態(tài)能量和因此引起在限速的鍵斷裂中速率降低。如果鍵 斷裂發(fā)生在沿多產(chǎn)物反應(yīng)的坐標(biāo)的鞍點(diǎn)區(qū)內(nèi)或在鞍點(diǎn)區(qū)的附近，則產(chǎn)物分布比率可能顯著 改變。用于說明：如果氘在非可交換的位置處鍵合至碳原子，則速率差異k M/kD = 2-7是典 型的。如果將該速率差異成功地應(yīng)用于對(duì)氧化易感的本發(fā)明化合物，則該化合物的體內(nèi)概 況可被顯著改變并導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)改進(jìn)。
[0101]當(dāng)發(fā)現(xiàn)和開發(fā)治療劑時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員試圖優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)同時(shí)保持所需 的體外性質(zhì)。合理的是，假設(shè)具有差的藥代動(dòng)力學(xué)概況的許多化合物對(duì)氧化代謝易感。當(dāng) 前可用的體外肝微粒體測(cè)定法提供關(guān)于該類型的氧化代謝的過程的有價(jià)值的信息，其進(jìn)而 允許合理設(shè)計(jì)通過抵抗這樣的氧化代謝而具有改進(jìn)的穩(wěn)定性的氘化的本發(fā)明的化合物。由 此獲得本發(fā)明的化合物的藥代動(dòng)力學(xué)概況的顯著改進(jìn)，和可根據(jù)體內(nèi)半壽期（t/2)、最大療 效濃度（C max)、劑量反應(yīng)曲線下面積（AUC)和F的增加；和根據(jù)清除率、劑量和材料成本的降 低定量表示。
[0102] 以下意欲說明上文：將具有氧化代謝的多個(gè)可能攻擊位點(diǎn)（例如芐型氫原子和鍵 合至氮原子的氫原子）的本發(fā)明的化合物制備為一系列類似物，其中各種組合的氫原子被 氘原子置換，使得這些氫原子的一些、大部分或全部被氘原子置換。半壽期測(cè)定使得能夠有 利和精確地測(cè)定對(duì)氧化代謝的抵抗的改進(jìn)所提高的程度。用該方法可確定，因?yàn)樵擃愋偷?氘-氫交換的結(jié)果，母體化合物的半壽期可延長(zhǎng)多至100%。
[0103] 在本發(fā)明的化合物中的氘-氫交換還可用于實(shí)現(xiàn)起始化合物的代謝物譜的有 利改變，以減少或消除不需要的毒性代謝物。例如，如果毒性代謝物通過氧化碳-氫 (C-H)鍵斷裂產(chǎn)生，則可合理地推測(cè)，氘化類似物將極大地減少或消除不需要的代謝物 的產(chǎn)生，甚至特定的氧化不是速率決定步驟。關(guān)于氘-氫交換的現(xiàn)有技術(shù)的進(jìn)一步信息 可見于例如 Hanzlik 等，J. Org. Chem. 55，3992-3997，1990 ;Reider 等，丄0找· Chem. 52，3326-3334，1987 ;Foster，Adv. Drug Res. 14，1-40，1985 ;Gillette 等， Biochemistry 33(10) 2927-2937，1994;和 Jarman等Carcinogenesis 16(4)，683-688， 1993〇
[0104] 本發(fā)明的化合物如果具有足夠堿性的基團(tuán)，例如仲胺或叔胺，則可被無機(jī)或有機(jī) 酸轉(zhuǎn)化成鹽。優(yōu)選用鹽酸、氫溴酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、 磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、蘋果酸、雙羥萘酸、 扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、牛磺膽酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸形成本發(fā)明的 化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。尤其，所形成的鹽是鹽酸鹽、氯化物、氫溴酸鹽、溴化物、碘化 物、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、磺基乙酸 鹽、三氟甲磺酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、雙羥萘酸 鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、戊二酸鹽、硬脂酸鹽、天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽。 此外，本發(fā)明的化合物所形成的鹽的化學(xué)計(jì)量可以是1的整數(shù)或非整數(shù)倍數(shù)。
[0105] 本發(fā)明的化合物如果含有足夠酸性的基團(tuán)例如羧基、磺酸、磷酸或酚基團(tuán)，則可 用無機(jī)和有機(jī)堿轉(zhuǎn)化成其生理學(xué)上耐受的鹽。合適的無機(jī)堿的實(shí)例為銨、氫氧化鈉、氫氧 化鉀、氫氧化媽，和有機(jī)堿的實(shí)例為乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔丁基胺、叔辛基 胺、脫氫樅胺、環(huán)己基胺、二芐基乙二胺和賴氨酸。此外，本發(fā)明的化合物所形成的鹽的化學(xué) 計(jì)量可以是1的整數(shù)或非整數(shù)倍數(shù)。
[0106] 本發(fā)明的化合物也有可能呈其溶劑合物的形式，特別是水合物的形式，其可通過 例如從溶劑或水溶液中結(jié)晶獲得。此外，1、2、3或任何數(shù)量的溶劑合物或水分子有可能與本 發(fā)明的化合物化合，產(chǎn)生溶劑合物和水合物。
[0107] 術(shù)語〃溶劑合物〃意指結(jié)晶的水合物、醇合物或其它溶劑合物。
[0108] 已知化學(xué)物質(zhì)形成以不同的有序態(tài)存在的固體，其被稱為多晶形式或變形。多晶 物質(zhì)的多種變形可在其物理性質(zhì)上極大不同。本發(fā)明的化合物可以各種多晶形式存在，而 且某些變形可以是亞穩(wěn)定的?；衔锏乃羞@些多晶形式被認(rèn)為屬于本發(fā)明。
[0109] 意想不到的是，本發(fā)明的化合物的特征在于強(qiáng)的和/或有選擇性的調(diào)節(jié)、優(yōu)選正 變構(gòu)調(diào)節(jié)（激動(dòng)劑活性）代謝型谷氨酸受體亞型-4 (mGluR4)。
[oho]由于其意想不到地強(qiáng)的和/或有選擇性的受體調(diào)節(jié)，與現(xiàn)有技術(shù)的其它較不有效 或較不有選擇性的調(diào)節(jié)劑相比，本發(fā)明的化合物可有利地以較低劑量給予，同時(shí)仍實(shí)現(xiàn)等 效或甚至更優(yōu)的所需生物學(xué)效果。此外，這樣的劑量減少可有利地導(dǎo)致較少或甚至無藥物 副作用。此外，本發(fā)明化合物的高的調(diào)節(jié)選擇性可獨(dú)立轉(zhuǎn)變?yōu)椴恍枰母弊饔玫慕档?，而?管所施用的劑量如何。
[0111] 為mGluR4正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明化合物的半最大有效濃度（EC5tl)通常為小于約 100 μΜ、優(yōu)選小于約10 μΜ和最優(yōu)選小于約1 μΜ。
[0112] 在另一方面，意想不到的是，本發(fā)明的目標(biāo)通過提供本發(fā)明的化合物用于調(diào)節(jié)代 謝型谷氨酸受體亞型4 (mGluR4)和/或改變谷氨酸水平或谷氨酸能信號(hào)傳導(dǎo)的用途得到 解決。
[0113] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，這樣的化合物另外包括上文所排除的化合物，即這樣 的化合物，其中
另外表示吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基、吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基、5, 6, 7, 8-四 氫-[1，8]萘啶-4-基、5, 6, 7, 8-四氫[1]苯并噻吩并-[2, 3-d]吡啶-4-基或5, 6, 7, 8-四氫
[1]苯并噻吩并-[2, 3-d]嘧啶-4-基；和另外如前文所述的具體的32種化合物（a)-(ff)。
[0114] 用于本發(fā)明的目的，術(shù)語"調(diào)節(jié)、改變、調(diào)節(jié)和/或改變"意指如下："部分或完全激 活、刺激、激活和/或刺激"。在該情況下，借助于通常的測(cè)量和測(cè)定方法測(cè)量和測(cè)定所述激 活、刺激、激活和/或刺激是在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的專業(yè)知識(shí)內(nèi)。因此，例如，部分激活、 刺激、激活和/或刺激可相對(duì)于完全激活、刺激、激活和/或刺激而測(cè)量和測(cè)定。
[0115] 在另一方面，意想不到的是，本發(fā)明的目標(biāo)通過提供制備本發(fā)明的化合物的方法 得到解決，所述方法包括以下步驟： (a) 將式（II)的化合物與式（III)的化合物反應(yīng)得到式（I)的化合物 其中
Hal 表示 F、Cl、Br、I，和 X1' X2、X3、RU R2如前文所定義 H-W-V (III) 其中 W、V如前文所定義
其中 X1' X2、X3、RU R2、W、V如前文所定義， 或者 (b) 將式（IV)的化合物與式（III)的化合物反應(yīng)得到式（I)的化合物
其中 X1' X2、X3、RU R2、W如前文所定義， Hal-V (V) 其中 Hal 表示 F、Cl、Br、I，和 V如前文所定義，
其中 X1' X2、X3、RU R2、W、V如前文所定義， 或者 (c)將式⑴的化合物水合
其中 父1、&、&、1?1、1?2、￥如前文所定義和1是乙炔基（-(：三（：-)， 得到式（I)的化合物
其中 X1' X2、X3、Rl、R2、V如前文所定義和W是乙基（-CH2-CH 2 -)， 或者 (d) 將式（VI)的化合物與式（IV)的化合物反應(yīng)得到式（I)的化合物
其中 Hal 表示 F、Cl、Br、I，和 V如前文所定義， 其中
X1' X2、X3、RU R2、W如前文所定義，
其中 X2、X3、Rl