>[0044]將22千克(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽加入到600升無水乙醇中，16千克三乙胺和40千克2-羥基-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸分別加入至上述溶液中，攪拌加熱溶清，繼續(xù)攪拌，10C /小時降溫至30°C，加入20克(s)-2-羥基-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸鹽的晶種，10°C /小時繼續(xù)攪拌降溫至10?20°C，即析出大量白色固體。甩濾，濾餅40°C真空烘干即得到S-構(gòu)型的非對映體鹽。
[0045]產(chǎn)率:40.6%(基于消旋體)
[0046]手性HPLC 彡 99%
[0047]實施例5
[0048]將實施例1得到S-構(gòu)型的非對映體鹽后所剩的拆分母液減壓蒸餾至固體析出，降至室溫攪拌2小時，甩濾，濾餅經(jīng)1HNMR檢測為2-羥基-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸-(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽；上述固體加入至4升水中，攪拌下向內(nèi)滴入濃鹽酸至體系PH=I?2，加乙酸乙酯萃取3次，水相轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，攪拌下加氫氧化鈉飽和溶液至堿性，乙酸叔丁酯萃取10次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾除干燥劑，濾液攪拌下通入氯化氫氣體至體系呈酸性，抽濾，濾餅干燥后得到(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽。
[0049]產(chǎn)率:85.3%
[0050]HPLC:99.8%
[0051]實施例6
[0052]將實施例1得到非對映體鹽(S) -2-羥基-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸-(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽加入至4升水中，攪拌下向內(nèi)滴入濃鹽酸至體系PH=I?2，加乙酸乙酯萃取3次，分離有機(jī)相和水相。
[0053]水相轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，攪拌下加氫氧化鈉飽和溶液至堿性，乙酸叔丁酯萃取10次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾除干燥劑，濾液攪拌下通入氯化氫氣體至體系呈酸性，抽濾，濾餅干燥后得到(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽。
[0054]產(chǎn)率:96.3%
[0055]HPLC:99.8%
[0056]向有機(jī)相中加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液加入正己烷，攪拌析晶，過濾，得到(s) 2-輕基-3_甲氧基-3, 3- _■苯基丙酸。
[0057]產(chǎn)率:95%
[0058]HPLC:99.7%
[0059]手性HPLC:99.9%
[0060]實施例7
[0061]將35克按實施例5或6的方法回收的(S) -1- (4_硝基苯基)乙胺鹽酸鹽加入到1.2升無水乙醇中，28克三乙胺和100克2-羥基-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸分別加入至上述溶液中，攪拌加熱溶清，攪拌且I (TC /小時降溫至20?30°C，即析出大量白色固體。抽濾，濾餅40°C真空烘干即得到S-構(gòu)型的非對映體鹽。
[0062]產(chǎn)率:42.2%(基于消旋體)
[0063]手性HPLC 彡 99%
[0064]通過實施例5至7的實驗結(jié)果可知，拆分劑(S) -1- (4-硝基苯基)乙胺可以以鹽酸鹽的形式回收，回收的拆分劑質(zhì)量好，可無限次重復(fù)利用，再次拆分的效果依然很好。應(yīng)當(dāng)理解，實施例5和6的回收方法并不僅限于實施例1中得到的非對映體鹽和所剩拆分母液，凡是在本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)實施的拆分方法所得到的非對映體鹽和拆分母液均可采用與實施例5和/或6相同或相近的方法來對拆分劑以鹽酸鹽的形式進(jìn)行回收，并具有好的再次拆分效果和可無限次重復(fù)利用。
[0065]對比例I
[0066]將3.7克(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽加入到150毫升無水乙醇中，1.1克氫氧化鈉和10克2-羥基-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸分別加入至上述溶液中，攪拌加熱溶清，攪拌且10°C /小時降溫至30?40°C，即析出大量白色固體。抽濾，濾餅40°C真空烘干即得到S-構(gòu)型的非對映體鹽。
[0067]手性HPLC:66.5%
[0068]對比例2
[0069]將3.7克(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽加入到150毫升無水乙醇中，1.5克甲醇鈉和10克2-羥基-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸分別加入至上述溶液中，攪拌加熱溶清，攪拌且10°C /小時降溫至30?40°C，即析出大量白色固體。抽濾，濾餅40°C真空烘干即得到S-構(gòu)型的非對映體鹽。
[0070]手性HPLC:69.3%
[0071]對比例3
[0072]將3.7克(S) -1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽加入到150毫升無水乙醇中，3.8克碳酸鉀和10克2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸分別加入至上述溶液中，攪拌加熱溶清，攪拌且10°C /小時降溫至30?40°C，即析出大量白色固體。抽濾，濾餅40°C真空烘干即得到S-構(gòu)型的非對映體鹽。
[0073]手性HPLC:62.8%
[0074]通過對比例I至3的實驗結(jié)果可知，無機(jī)堿如氫氧化鈉、碳酸鉀、甲醇鈉等，分別與2-羥基丙酸消旋體和(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽在有機(jī)溶劑中進(jìn)行一鍋法拆分反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)析出的非對映體光學(xué)純度小于70%，推測無機(jī)堿與鹽酸成鹽后在有機(jī)溶劑中析出，加速了 2-羥基丙酸的光學(xué)活性堿成鹽析出，影響拆分效果。
[0075]對比例4
[0076]10克(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽加入至30升水中，攪拌下加氫氧化鈉飽和溶液至堿性，乙酸乙酯(若用二氯甲烷萃取，分層不明顯)萃取10次，TLC檢測水相無產(chǎn)品，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾除干燥劑，濾液旋蒸除溶劑，得到游離的(S) -1- (4-硝基苯基)乙胺。
[0077]通過對比例4的實驗結(jié)果可知，當(dāng)用無機(jī)堿在有機(jī)溶劑如乙酸乙酯和水中游離
(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽時,發(fā)現(xiàn)萃取(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺困難,其在水中溶解性很好，需要用大量的溶劑萃取，10次以上才能萃取完全，操作非常復(fù)雜。
[0078]盡管本發(fā)明已進(jìn)行了詳細(xì)的描述，但應(yīng)當(dāng)理解，上述描述并非用以限定本發(fā)明，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1.一種拆分2-羥基丙酸消旋體的方法，該方法包括將2-羥基丙酸消旋體與(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽和小分子有機(jī)堿在溶劑中進(jìn)行一鍋法反應(yīng)，然后分離出2-羥基丙酸的非對映體鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述2-羥基丙酸消旋體、(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽和小分子有機(jī)堿的摩爾比為1:0.5?0.9:0.75?1.8。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述2-羥基丙酸消旋體的3位碳原子上具有單取代或多取代基團(tuán)；優(yōu)選地，所述2-羥基丙酸消旋體的3位碳原子上具有I至2個芳基和I個烷氧基或烷基；更優(yōu)選地，所述芳基為苯基；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述烷氧基為甲氧基或乙氧基；最優(yōu)選地，所述燒基為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述2-羥基丙酸消旋體為2-羥基-3-甲氧基_3，3- 二苯基丙酸消旋體、2-輕基-3-乙氧基-3，3- 二苯基丙酸消旋體或2-輕基-3-甲基-3，3- 二苯基丙酸消旋體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的方法，其特征在于，所述小分子有機(jī)堿為三乙胺或二異丙基乙胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其特征在于，所述溶劑為無水醇溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述無水醇溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或丙醇，優(yōu)選為乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法還包括將待分離的非對映體鹽的晶種加入至拆分反應(yīng)溶液中。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述晶種在拆分反應(yīng)溶液冷卻至30?50°C時加入。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法還包括:回收(S)-1- (4_硝基苯基)乙胺鹽酸鹽。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種拆分2‐羥基丙酸消旋體的方法，該方法包括將2-羥基丙酸消旋體與（S）-1-（4-硝基苯基）乙胺鹽酸鹽和小分子有機(jī)堿在溶劑中進(jìn)行一鍋法反應(yīng)，然后分離出2-羥基丙酸的非對映體鹽。本發(fā)明的拆分方法用單一溶劑進(jìn)行拆分反應(yīng)，以可回收的（S）-1-（4-硝基苯基）乙胺鹽酸鹽作為拆分劑，操作簡單，節(jié)約成本，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C51-487, C07C59-08
【公開號】CN104744231
【申請?zhí)枴緾N201310738132
【發(fā)明人】魏群超, 石玉, 張海枝, 劉鵬, 李祎亮, 魏會強, 徐為人, 鄒美香, 湯立達(dá)
【申請人】天津藥物研究院
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年12月26日