一種萘茜衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種萘茜衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)世界衛(wèi)生組織2014年2月統(tǒng)計，2012年止，全球癌癥患者每年新增1400多萬， 每年有800萬人死于癌癥，預(yù)計到2030年，全球新增癌癥病例將增加50%，達(dá)到到每年2200 萬人。在所有癌癥病例中，60%的癌癥病例發(fā)生在諸如非洲，中美洲和南美和亞洲等發(fā)展中 國家，這些地區(qū)約占全世界癌癥死亡數(shù)的70%，中國成為世界上受癌癥影響最嚴(yán)重的國家， 癌癥死亡病例占全世界的27%。不僅如此，在大多數(shù)發(fā)達(dá)國家，癌癥也是僅次于心血管病的 第二大死亡原因，因此，癌癥的防治研宄已經(jīng)成為了全世界科學(xué)家共同關(guān)注的課題。藥物療 法仍是目前惡性腫瘤等重大疾病治療的主要手段，但是現(xiàn)有的臨床藥物毒性較高并且腫瘤 患者長期使用會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，所以尋找新的同類替代藥物一直是抗腫瘤研宄領(lǐng)域的重要 課題。然而從已知的化合物庫中發(fā)掘新藥的難度越來越大，而且化合物來源問題也難以解 決。以上原因都促使研宄者不斷尋找開發(fā)新的、可持續(xù)發(fā)展的新藥資源。
[0003] 萘茜（5, 8-二羥基萘醌，naphthazarin)是一種紅色的萘醌化合物，至今人們尚 未發(fā)現(xiàn)天然的萘茜化合物，但已分離得到許多良好生物活性的萘茜衍生物。比如，很早以 前人們就用茜草來做染料，而從中提取的紫草素（shikonin)及其衍生物（Biological & Pharmaceutical Bulletin 2011，34，197-202)已被大量的研宄證明它對肝癌、乳腺癌、 胃癌等多種癌細(xì)胞具有良好的抗癌活性。盡管如此，由于化合物成為新藥上市，不但要經(jīng)過 臨床前研宄，還需經(jīng)過多期臨床試驗，確保藥物既有效又安全，但目前很少有萘茜類化合物 能進入臨床試驗。因此，還需要研宄人員在萘茜的基礎(chǔ)上付出大量的心血，合成并篩選大量 的化合物，用于研發(fā)出能用于治療癌癥的藥物，造福人類。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，為了克服現(xiàn)有技術(shù)的上述問題，提供一種具有抗 癌作為的萘茜衍生物。
[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)： 一種萘茜衍生物，具有通式（I )所示的結(jié)構(gòu)，
【主權(quán)項】
1. 一種萘茜衍生物，其特征在于，具有通式（I )所示的結(jié)構(gòu)，
其中， R1選自H、0、C廣(：5烷基或無基團； R2選自H、0、C廣(：5烷基或無基團； R3選自羥基、C ^C5烷氧基、C ^C5烷基、SCN基或鹵素； R4選自羥基、C ^C5烷氧基、C ^C5烷基、SCN基或鹵素； 當(dāng)R1選自〇時或R2選自〇時，RdP R2為同一基團，在連接R3的碳原子與連接R4的碳 原子之間形成環(huán)氧基； 當(dāng)1^選自無基團時或R 2選自無基團時，Ri和R2同時為無基團，在連接!^ 3的碳原子與 連接R4的碳原子之間形成雙鍵。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘茜衍生物，其特征在于， R1選自烷基； R2選自烷基； R3選自羥基、C ^C3烷氧基、C ^C3烷基、SCN基或鹵素； R4選自羥基、C ^C3烷氧基、C ^C3烷基、SCN基或鹵素。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘茜衍生物，其特征在于， R1選自H、甲基、乙基、丙基或異丙基； R2選自H、甲基、乙基、丙基或異丙基； 馬選自羥基、甲氧基、乙氧基、丙基氧基、異丙基氧基、甲基、乙基、丙級、異丙基、SCN基、 氯或溴； &選自羥基、甲氧基、乙氧基、丙基氧基、異丙基氧基、甲基、乙基、丙級、異丙基、SCN基、 氯或溴。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘茜衍生物，其特征在于， 當(dāng) R1 = R2 = 0 時，R3 = R4 = H 或 R3 = R4 = CH3 ; 當(dāng) R1 = R2 = H，R3 = OH 時，R4 = SCN、Br、OH 或 Cl ; 當(dāng) R1 = R2 = CH3, R3 = OH 時，R4 = SCN、Br 或 OH ; 當(dāng) R1 = CH3, R2 = H，R3 = OH 時，R4 = OH 或 Cl ; 當(dāng) R1 = H，R2= 0H，R3 = CH3時，R 4 = Cl。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘茜衍生物，其特征在于，選自具有如下結(jié)構(gòu)的化合物：
其中，R3=H、R4=CH 3,或 R3=R4=H,或 R3=R4=CH3 ;
或 CH (CH3)20
6.權(quán)利要求1~5任一項權(quán)利要求所述的萘茜衍生物的制備方法，其特征在于，包含如 下步驟： 以萘茜為原料，通過與不同雙烯烴發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)并經(jīng)過氧化得到
再經(jīng)間氯過氧苯甲酸氧化得到環(huán)氧化合
：環(huán)氧化合 物再與親核試劑R〇H、KSCN、KBr、H2O或CeCl3 · 7H20反應(yīng)得到開環(huán)化合物。
7. 權(quán)利要求1~5任一項權(quán)利要求所述的萘茜衍生物藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、 共結(jié)晶復(fù)合物、水合物或溶劑合物。
8. 含有權(quán)利要求1~5任一項所述萘茜衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、共 結(jié)晶復(fù)合物、水合物或溶劑合物的藥物組合物。
9. 權(quán)利要求1~5任一項權(quán)利要求所述的萘茜衍生物在制備抗癌癥藥物中的應(yīng)用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的癌癥為乳腺癌、肺癌、肝癌或結(jié)腸 癌。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體公開了一種萘茜衍生物及其制備方法和應(yīng)用。所述的萘茜衍生物具有通式（Ⅰ）所示的結(jié)構(gòu)， （Ⅰ）其中，R1選自H、O、C1~C5烷基或無基團；R2選自H、O、C1~C5烷基或無基團；R3選自羥基、C1~C5烷氧基、C1~C5烷基、SCN基或鹵素R4選自羥基、C1~C5烷氧基、C1~C5烷基、SCN基或鹵素。本發(fā)明所述的萘茜衍生物具有良好的抗腫瘤活性，適合于開發(fā)新型抗腫瘤藥物，具有良好的前景。
【IPC分類】C07D303-32, C07C46-00, C07C46-02, C07D301-14, A61K31-26, A61P35-00, C07C331-10, A61K31-122, C07C50-34, A61K31-336
【公開號】CN104744226
【申請?zhí)枴緾N201410359129
【發(fā)明人】龍玉華, 陳凱旋, 袁潔, 朱勛
【申請人】華南師范大學(xué)
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2014年7月25日