專利名稱：：一種手性拆分消旋體氨氯地平制備s-(-)-氨氯地平和r-(+)-氨氯地平的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種手性拆分消旋體氨氯地平制備S-㈠-氨氯地平和R-⑴-氨氯地平及其非對(duì)映體鹽的方法，屬于有機(jī)藥物化學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：氨氯地平是一種具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式的化合物，是長(zhǎng)效鈣離子拮抗劑，臨床上用于治療高血壓和心絞痛，在心腦血管領(lǐng)域具有非常重要的用途，目前臨床應(yīng)用上消旋的氨氯地平占主導(dǎo)地位。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>據(jù)J.Ε.Arrowsmiith等在J.Med.Chem.(1986)29；1696報(bào)道，氨氯地平藥理活性主要成分是S-(-)-氨氯地平，其鈣離子拮抗活性大約是R-(+)-氨氯地平的1000倍，是消旋體的2倍。J.W.Yoimg在W093/10779報(bào)道使用S-(-)-氨氯地平相對(duì)于使用消旋氨氯地平可以減少肢端水腫、頭痛、頭暈等副作用。因此，采用S-(-)-氨氯地平治療高血壓和心絞痛將逐漸成為市場(chǎng)主流。另一對(duì)映體R-(+)_氨氯地平具有治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥理活性，在該治療領(lǐng)域R_(+)_氨氯地平也有廣闊的發(fā)展前景。由于手性氨氯地平的藥理活性差異使其在不同適應(yīng)癥治療方面發(fā)揮著獨(dú)特的作用，因而，氨氯地平的手性拆分非常重要，近年來(lái)，關(guān)于氨氯地平的手性拆分已經(jīng)公開了很多專利。美國(guó)輝瑞公司在CN1144523A,W09525722,US6046338,US5750707中公開了用以酒石酸為拆分劑，在DMSO及其助溶劑中拆分消旋氨氯地平獲得手性氨氯地平的方法。張喜田在CN1267119A中公開了用以酒石酸為拆分劑，在DMS0-d6及其助溶劑中拆分消旋氨氯地平獲得手性氨氯地平的方法。美國(guó)S印racor公司在CN1608051A，US6822099,W003/035623A1中公開了用以酒石酸為拆分劑，在N，N’-二甲基乙酰胺(DMAC)中拆分消旋氨氯地平獲得手性氨氯地平的方法。韓國(guó)韓林制藥在CN1681786A中公開了以L-酒石酸為拆分劑，在DMSO中拆分消旋氨氯地平獲得S-(-)_氨氯地平的方法。印度科學(xué)與工業(yè)研究委員會(huì)在CN1882543A中公開了用酒石酸從外消旋氨氯地平中制備S(-)和R(+)苯磺酸氨氯地平的方法。鐘南平等分別在CN1609102A和CN10120991A中公開了用以酒石酸為拆分劑，在2-丁酮和THF中拆分消旋氨氯地平獲得手性氨氯地平的方法。王濤等在CN1915974A公開了以酒石酸為拆分劑，在N-甲基吡咯烷酮中拆分消旋氨氯地平獲得手性氨氯地平的方法。王金戌等在CN1927836A公開了以酒石酸為拆分劑，在甲基亞砜中拆分消旋氨氯地平獲得手性氨氯地平的方法。KIMJae-sun等在WO2006/059886A1公開了以二苯甲?；剖釣椴鸱謩?，在異丙醇中拆分消旋氨氯地平獲得手性氨氯地平的方法。上述拆分工藝存在以下缺點(diǎn)1、使用DMSO或DMS0-d6、DMAC等溶劑，價(jià)格較高，且沸點(diǎn)也較高，易有溶劑殘留；2、以異丙醇為拆分溶劑時(shí)，拆分需要晶種；3、一些拆分方法操作繁瑣，使用拆分溶劑量大，收率低。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種手性拆分消旋體氨氯地平制備S-(-)_氨氯地平和R_(+)_氨氯地平的方法，利用該方法可以獲得光學(xué)純度99%以上適合藥用的手性氨氯地平，在工業(yè)乙醇中進(jìn)行手性拆分，同樣可以獲得高純度的手性氨氯地平。本發(fā)明的構(gòu)思是這樣的，本發(fā)明用手性二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲?；?L-酒石酸為拆分劑，以乙醇為主要拆分溶劑，使消旋氨氯地平與手性二苯甲?；?D-酒石酸或二苯甲?；?L-酒石酸在攪拌下反應(yīng)，沉淀，分離，形成手性(R或S)氨氯地平與二苯甲?；?D或L)酒石酸鹽(或其溶劑化物)，用低級(jí)醇精制上述非對(duì)映體鹽(或其溶劑化物)，通過(guò)堿化、中和、萃取、減壓蒸除溶劑、重結(jié)晶，得到S-(-)-氨氯地平或者R-(+)-氨氯地平，或控制手性氨氯地平與二苯甲?；剖岱磻?yīng)的物質(zhì)的量比，直接處理母液，得到S-(-)-氨氯地平或者R-(+)-氨氯地平。本發(fā)明的方法更詳細(xì)的描述如下一種手性拆分消旋體氨氯地平制備S-(-)_氨氯地平和R_(+)_氨氯地平的方法，用手性二苯甲?；?D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸為拆分劑，以乙醇或含有乙醇的混合溶劑為拆分溶劑，(R，S)氨氯地平與二苯甲?；?D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸反應(yīng)，沉淀，分離出固體，得到S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽或R-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽(或其溶劑化物)，得到的固體粗品鹽(或其溶劑化物)通過(guò)精制可獲得光學(xué)純度>99%的非對(duì)映體鹽(或其溶劑化物)，精制后的鹽經(jīng)堿化后可制備出S-(-)_氨氯地平或R-(+)_氨氯地平；濾液進(jìn)一步結(jié)晶，得到R_(+)_氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽或S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽(或其溶劑化物)，精制、堿化后制備出R_(+)_氨氯地平或S-(-)_氨氯地平。反應(yīng)流程圖分別由圖1和圖2給出。上述(圖1、圖2所示)手性拆分反應(yīng)中，拆分劑二苯甲?；?D-酒石酸或二苯甲?；?L-酒石酸也可以是或含有1η個(gè)結(jié)晶水的二苯甲?；?D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸。如果要同時(shí)得到S-(-)_氨氯地平和R-(+)_氨氯地平與一種手性拆分劑(D或L)的鹽，并進(jìn)一步精制、堿化得到高光學(xué)純度手性氨氯地平，每Imol氨氯地平應(yīng)該使用拆分劑0.40.6mol，較好的范圍是0.450.55mol，最好是0.5mol。如果期望從濾液中獲得的手性氨氯地平，每Imol氨氯地平使用0.20.Smol的拆分劑，較好的范圍是0.20.4mol，最好是0.250.35mol，濾液旋干，或經(jīng)過(guò)堿化、萃取、干燥可以得到手性氨氯地平。本發(fā)明還可以從另外一種途徑制備手性氨氯地平一種手性拆分消旋體氨氯地平制備S-(-)-氨氯地平和R-(+)-氨氯地平的方法，用手性二苯甲?；?D-酒石酸或二苯甲?；?L-酒石酸為拆分劑，以乙醇或含有乙醇的混合溶劑為拆分溶劑，(R，S)氨氯地平與二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲?；?L-酒石酸在乙醇或含有乙醇的混合溶劑中反應(yīng)，沉淀，分離，得到S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽或R-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽(或其溶劑化物)，在分離后的濾液中加入二苯甲?；?L-酒石酸或二苯甲?；?D-酒石酸，攪拌反應(yīng)，沉淀，分離，得到R-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽或S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽(或其溶劑化物)，上述鹽(或其溶劑化物)精制、堿化后分別制備出S-(-)_氨氯地平和R-(+)_氨氯地平。拆分流程見圖3和圖4。在上述(圖3圖4所示)手性拆分反應(yīng)中，每Imol氨氯地平使用0.20.3mol的拆分劑，較好的范圍是0.230.27mol，最好是0.25mol，超過(guò)這個(gè)范圍，即過(guò)高或者過(guò)低，都會(huì)降低手性氨氯地平的收率和光學(xué)純度。從手性氨氯地平二苯甲?；剖猁}堿化制備手性氨氯地平時(shí)，堿化所用的堿可以是堿金屬或堿土金屬與氫氧根、碳酸根、碳酸氫根組成的化合物或氨、胺類堿性物質(zhì)；粗品鹽(或其溶劑化物)的精制可以通過(guò)重結(jié)晶實(shí)現(xiàn)，重結(jié)晶溶劑可以單獨(dú)使用甲醇或乙醇，或含醇的混合溶劑。本發(fā)明還可以從另外一種途徑制備手性氨氯地平一種手性拆分消旋體氨氯地平制備S-(-)-氨氯地平和R-(+)_氨氯地平的方法，用手性二苯甲?；?D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸為拆分劑，以乙醇或含有乙醇的混合溶劑為拆分溶劑，(R，S)氨氯地平與二苯甲?；?D-酒石酸或二苯甲?；?L-酒石酸在乙醇或含有乙醇的混合溶劑中反應(yīng)，沉淀，分離，母液濃縮得到S-(-)-氨氯地平或R-(+)-氨氯地平。上述幾種方法中，所說(shuō)的拆分溶劑乙醇的混合溶劑為乙醇與助溶劑的混合物，其中助溶劑是水或酮、醇、醚、酰胺、酯、鹵代烴、腈或烴。優(yōu)選的酮不限于是丙酮及甲基乙基酮(MEK)。優(yōu)選的醇是ClC7飽和醇，如甲醇、丙醇、異丙醇等。優(yōu)選的醚是乙醚、甲基叔丁基醚和四氫呋喃(THF)。優(yōu)選的酰胺不限于是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)，N，N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)。優(yōu)選的酯不限于是乙酸乙酯(EtOAC)，優(yōu)選的鹵代烴是氯仿、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷和1，1，1_三氯乙烷。優(yōu)選的腈是C2C7腈，如乙睛，優(yōu)選的烴是C5-C10的烴如苯、甲苯等。上述幾種方法中，助溶劑的用量不超過(guò)乙醇體積的50%，助溶劑超量會(huì)顯著影響手性氨氯地平的光學(xué)純度和收率，本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)，含5%的水不影響手性氨氯地平的光學(xué)純度和收率，因此，使用工業(yè)乙醇仍然可實(shí)現(xiàn)拆分，獲得合格藥用氨氯地平原料，顯著降低成本，同時(shí)，使反應(yīng)操作簡(jiǎn)單易控，適合實(shí)際生產(chǎn)。而當(dāng)含水量達(dá)到20%時(shí)，產(chǎn)品結(jié)晶時(shí)間顯著增加，光學(xué)純度下降較大。分離氨氯地平二苯甲酰基酒石酸非對(duì)映體沉淀的優(yōu)選方法為過(guò)濾及離心。氨氯地平二苯甲?；剖岱菍?duì)映體鹽的重結(jié)晶溶劑優(yōu)選醇，如甲醇、乙醇。由氨氯地平二苯甲酰基酒石酸非對(duì)映體鹽制備氨氯地平的堿優(yōu)選金屬氫氧化物、氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、胺、氨水，特別優(yōu)選堿金屬氫氧化物及氧化物，如氫氧化鈉。核磁共振氫譜、元素分析、HPLC分析表明，手性氨氯地平與手性二苯甲酰基酒石酸非對(duì)映體鹽的組成是S-(-)_氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽(或其結(jié)晶水、溶劑化物)；S-(-)_氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽(或其結(jié)晶水、溶劑化物)；R-(+)_氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽(或其結(jié)晶水、溶劑化物)；R_(+)_氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽(或其結(jié)晶水、溶劑化物)。手性氨氯地平對(duì)映體檢測(cè)方法以下實(shí)施例中，氨氯地平及其非對(duì)映體鹽光學(xué)純度用手性柱HPLC測(cè)定，采用UltronES-OVM手性柱，卵類粘蛋白，15cm；流速0.5mL/min；測(cè)定波長(zhǎng)360nm；流動(dòng)相0.02mol磷酸氫二鈉(pH值為7)/乙睛(80/20，ν/ν)。樣品溶解在乙睛/水(5050，0.2mg/mL)溶液。本發(fā)明取得的積極效果是采用本發(fā)明可以獲得99%光學(xué)純度以上的S-(_)或R-(+)氨氯地平，同時(shí)，本發(fā)明不需要用引入晶種，使用溶劑量小。拆分溶劑來(lái)源廣泛、價(jià)廉、沸點(diǎn)低、無(wú)毒、環(huán)保，反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品收率高，光學(xué)純度好，適合規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)。圖1采用二苯甲酰基-D-酒石酸拆分(R，S)氨氯地平制備手性氨氯地平流程圖。圖2采用二苯甲?；?L-酒石酸拆分(R，S)氨氯地平制備手性氨氯地平流程圖。圖3(R，S)氨氯地平與二苯甲?；?D-酒石酸反應(yīng)，另外一種途徑制備手性氨氯地平拆分流程圖。圖4(R，S)氨氯地平與二苯甲酰基-L-酒石酸反應(yīng)，另外一種途徑制備手性氨氯地平拆分流程圖。圖5:S-(-)_氨氯地平-半-D-(+)-二苯甲酰酒石酸的核磁共振氫譜圖。圖6:R-(+)_氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽的核磁共振氫譜圖。圖7:R-(+)_氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽-半乙醇溶劑化物核磁共振氫譜圖。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1S-㈠-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽的制備將5g(0.0122mol)(R，S)氨氯地平溶于20mL無(wú)水乙醇中，加熱溶清，加入溶有1.Ig(0.0031mol)二苯甲?；鵢D_酒石酸的無(wú)水乙醇10mL，攪拌反應(yīng)至有大量沉淀析出，再于室溫繼續(xù)結(jié)晶反應(yīng)4h，放入冰箱冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，得S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽，粗品用無(wú)水乙醇精制，50°C真空2h，得S-(-)_氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽2.89g，收率80.4%。通過(guò)手性HPLC測(cè)定非對(duì)映體過(guò)量(d.e)為99.08%。Μ.p.為117118°C，元素分析實(shí)測(cè)值C59.16%，H5.53%，N4.67%；計(jì)算值C20H25N20O5Cl·0.5(C18H14O8):C59.23%,H5.49%,N4.76%。1HNMR與分子結(jié)構(gòu)吻合，見附圖5。實(shí)施例2S-㈠-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽的制備將5g(0.0122mol)(R，S)氨氯地平溶于20mL無(wú)水乙醇中，加熱溶清，加入溶有2.2g(0.0061mol)二苯甲?；鵢D_酒石酸的無(wú)水乙醇10mL，攪拌反應(yīng)至有大量沉淀析出，再于室溫繼續(xù)結(jié)晶反應(yīng)4h，再于-10°C結(jié)晶4h，過(guò)濾，得S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽，粗品用無(wú)水乙醇精制，50°C真空2h，得S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽3.llg，收率86.52%。通過(guò)手性HPLC測(cè)定非對(duì)映體過(guò)量(d.e)為98.54%。實(shí)施例3S-㈠-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽的制備將5克(0.0122mol)(R，S)氨氯地平溶于40ml無(wú)水乙醇中，加熱溶清，加入溶有2.2克(0.0061mol)二苯甲?；?D-酒石酸的無(wú)水乙醇10ml，以下按照實(shí)施例2操作，得S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽2.45克，收率68.2%.手性HPLC測(cè)定非對(duì)映體過(guò)量(d.e)為98.36%。實(shí)施例4S-㈠-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽的制備將5g(0.0122mol)(R，S)氨氯地平和1.lg(0.0031mol)-二苯甲?；?D-酒石酸分別投入到30mL工業(yè)乙醇中，攪拌加熱至溶液清亮，繼續(xù)攪拌反應(yīng)至有大量沉淀析出，再室溫結(jié)晶4h，放入冰箱冷藏過(guò)夜，粗品用工業(yè)乙醇精制，50°C真空2h，得S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽-半水合物2.85g，收率79.3%。通過(guò)手性HPLC測(cè)定非對(duì)映體過(guò)量(d.e)為99.12%。Μ.p.為11618°C，元素分析實(shí)測(cè)值C58.24%，H5.72%，N4.63%，計(jì)算值C20H25N20O5Cl·0.5(C18H14O8)·0.5H20:C58.34%,H5.57%,N4.69%)實(shí)施例5S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽的制備將5g(R，S)氨氯地平(0.0122mol)和1.2g二苯甲?；?D-酒石酸一水物(0.0032mol)分別投入到30mL的無(wú)水乙醇中，以下按照實(shí)施例1操作，得S-(-)_氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽2.78g，收率76.2%。手性HPLC測(cè)定非對(duì)映體過(guò)量(d.e)為98.70%。實(shí)施例616S-㈠-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽的制備將5g(0.0122mol)(R，S)氨氯地平和2.2g(0.0061mol)二苯甲?；?D-酒石酸分別投入到含有助溶劑的30mL乙醇中，按照實(shí)施例5操作，得S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。表1含助溶劑的二苯甲?；?D-酒石酸拆分氨氯地平結(jié)果實(shí)施例助溶劑助溶劑的體積比％手性HPLC測(cè)定非對(duì)映體過(guò)量(d.e)%6__*__1__8^2__7__*__20__69.78_8____5__96^4_9__異丙醇__5__98.39_10__Ηβ__5__8^5_11__TTM__5__90.18_12__乙酸乙酉g__8__·Λ_13氫呋_^597.814__DMSO__1__99.01_15__DNF__5__98.56_16__二氯甲焼__3__80^5_實(shí)施例17R_(+)_氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽的制備將5g(0.0122mol)(R，S)氨氯地平溶于20mL無(wú)水乙醇中，加熱溶清，加入溶有1.Ig(0.0031mol)二苯甲?；鵢L_酒石酸的無(wú)水乙醇10mL，攪拌反應(yīng)，以下按照實(shí)施例1操作，得R-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽3.12g，收率86.8%。通過(guò)手性HPLC測(cè)定非對(duì)映體過(guò)量(d.e)為99.16%。Μ.p.為117118°C，元素分析實(shí)測(cè)值C59.10%，H5.51%,N4.61%，計(jì)算值C20H25N20O5Cl·0.5(C18H14O8):C59.23%,H5.49%,N4.76%)M過(guò)手性HPLC測(cè)定非對(duì)映體過(guò)量(d.e)為99.16%。1HNMR與分子結(jié)構(gòu)吻合，見附圖6。實(shí)施例18R-⑴-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽的制備將5g(0.0122mol)(R，S)氨氯地平和1.lg(0.0031mol)-二苯甲?；?L-酒石酸分別投入到30mL工業(yè)乙醇中，攪拌加熱至溶液清亮，繼續(xù)攪拌反應(yīng)至有大量沉淀析出，再室溫結(jié)晶4h，放入冰箱冷藏過(guò)夜，粗品用工業(yè)乙醇精制，50°C真空2h，得S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽2.56g，收率71.2%。通過(guò)手性HPLC測(cè)定非對(duì)映體過(guò)量(d.e)為98.9%o實(shí)施例19R-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽的制備將5g(0.0122mol)(R，S)氨氯地平溶于20mL無(wú)水乙醇中，加熱溶清，加入溶有2.2g(0.0061mol)二苯甲?；鵢L_酒石酸的無(wú)水乙醇10mL，攪拌反應(yīng)，以下按照實(shí)施例2操作，得R-(+)“氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽-半乙醇溶劑化物2.92g，收率78.2%.m.p.為117118°C，元素分析實(shí)測(cè)值C58.28%,H5.74%,N4.59%，計(jì)算值=C20H25N2005C1·0.5(C18H14O8)·0.5(C2H6O):C58.97%,H5.77%,N4.58%)，通過(guò)手性HPLC測(cè)定非對(duì)映體過(guò)量(d.e)為99.16%。1HNMR與分子結(jié)構(gòu)吻合，見附圖7。實(shí)施例2030R-⑴-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽的制備將5g(R，S)氨氯地平(0.0122mol)和2.2g二苯甲酰基-L-酒石酸(0.0061mol)分別投入到含有助溶劑的30mL乙醇中，按照實(shí)施例5操作，經(jīng)過(guò)乙醇一次精制，得到R-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽，見表2。表2含助溶劑的二苯甲酰基-L-酒石酸拆分氨氯地平結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實(shí)施例31S-㈠-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽的制備將5g(R，S)氨氯地平(0.0122mol)和2.2g二苯甲?；?L-酒石酸(0.0061mol)分別投入到30mL工業(yè)乙醇中，加熱攪拌到溶液清亮，繼續(xù)攪拌反應(yīng)至有大量沉淀析出，再室溫結(jié)晶4h，放入冰箱冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，濾液旋干，固體用無(wú)水乙醇精制，50°C真空2h，得S-(-)_氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽2.21g，收率61.48%。通過(guò)手性HPLC測(cè)定非對(duì)映體過(guò)量(d.e)為98.06%。實(shí)施例32S-㈠-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽的制備將5g(0.0122mol)(R，S)氨氯地平和1.lg(0.0031mol)-二苯甲酰基-D-酒石酸分別投入到30mL無(wú)水乙醇中，攪拌加熱至溶液清亮，繼續(xù)攪拌反應(yīng)至有大量沉淀析出，再室溫結(jié)晶4h，放入冰箱冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，濾液加熱到50°C，向?yàn)V液中加入1.Ig二苯甲?；?L-酒石酸(0.0031mol)，攪拌析晶，再室溫析晶4h，進(jìn)一步冰箱冷藏析晶，過(guò)濾，固體用無(wú)水乙醇精制，50°C真空干燥2h，得S-(-)_氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽1.98g，收率55.09%。通過(guò)手性HPLC測(cè)定非對(duì)映體過(guò)量(d.e)為98.48%。實(shí)施例33R-⑴-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽的制備將5g(R，S)氨氯地平(0.0122mol)和2.3g二苯甲?；?D-酒石酸一水物(0.ooeimol)分別投入到30mL無(wú)水乙醇中，加熱攪拌到溶液清亮，繼續(xù)攪拌反應(yīng)至有大量沉淀析出，再室溫結(jié)晶4h，放入冰箱冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，濾液旋干，固體用工業(yè)乙醇精制，500C真空2h，得R-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽2.14g，收率59.5%。過(guò)手性HPLC測(cè)定非對(duì)映體過(guò)量(d.e)為97.44%0實(shí)施例34R-⑴-氨氯地平-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽的制備將5g(R，S)氨氯地平(0.0122mol)和1.2g二苯甲?；?D-酒石酸一水物(0.0032mol)分別投入到30mL的工業(yè)乙醇中，加熱攪拌到溶液清亮，繼續(xù)攪拌反應(yīng)至有大量沉淀析出，再室溫結(jié)晶5h，再于-10°C結(jié)晶4h，過(guò)濾，濾液加熱到50°C，向?yàn)V液中加入含有1.Ig二苯甲?；?L-酒石酸(0.0031mol)的IOmL工業(yè)乙醇溶液，攪拌結(jié)晶，再室溫結(jié)晶4h，放入冰箱冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，固體用無(wú)水乙醇精制，50°C真空干燥3h，得R-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽2.54g，收率66.2%。通過(guò)手性HPLC測(cè)定非對(duì)映體過(guò)量(d.e)為99.1%。實(shí)施例35S-㈠-氨氯地平的制備取實(shí)施例1得到的產(chǎn)品S-㈠_氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽_半-水合物2.5g(0.0042mol)，加入二氯甲烷30mL，2mol/L氫氧化鈉溶液20mL，攪拌反應(yīng)30min，靜置，分出有機(jī)層并用少量水洗滌，加入適量無(wú)水碳酸鈉干燥，過(guò)濾，用少量二氯甲烷洗滌濾餅，將濾液減壓濃縮至干，加入適量正己烷，攪拌結(jié)晶，過(guò)濾，真空干燥4h，得S-(-)-氨氯地平1.28g，收率為74.8%。HPLC測(cè)定其對(duì)映體過(guò)量值(e.e)為99.36%。m.p.為107109°C，元素分析實(shí)測(cè)值:C58.61%,H6.23%,N6.77%，計(jì)算值C20H25N20O5Cl:C58.75%,H6.16%,N6.85%)。實(shí)施例36=R-⑴-氨氯地平的制備用實(shí)施例17得到的產(chǎn)品S-(-)_氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽2.5g(0.0043mol)，加入二氯甲烷30mL，2mol/L氫氧化鈉溶20mL,攪拌反應(yīng)30min,靜置，分出有機(jī)層并用少量水洗滌，加入適量無(wú)水碳酸鈉干燥，過(guò)濾，用少量二氯甲烷洗滌濾餅，將濾液減壓濃縮至干，加入適量正己烷，攪拌結(jié)晶，過(guò)濾，真空干燥4h，得S-(-)-氨氯地平1.28g，收率為73.6%。HPLC測(cè)定其對(duì)映體過(guò)量值(e.e)為99.36%。m.p.為108109°C。元素分析實(shí)測(cè)值:C58.61%,H6.23%,N6.77%，計(jì)算值C20H25N20O5Cl:C58.75%,H6.16%,N6.85%)。實(shí)施例37S-㈠-氨氯地平的制備將5.Og(R，S)氨氯地平(0.0122mol)和1.2g二苯甲?；?L-酒石酸(0.0034mol)分別投入到25mL的無(wú)水乙醇中，攪拌，加熱到溶液清亮，停止加熱，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，至有大量沉淀析出，于室溫結(jié)晶4h，濾出固體，濾液于-20°C繼續(xù)結(jié)晶4h，再次濾出固體，向?yàn)V液中加入21的二氯甲烷，水溶液30mL，用2mol/L氫氧化鈉調(diào)pH到10，攪拌反應(yīng)30min，靜置，分出有機(jī)層，加入適量無(wú)水碳酸鈉干燥，過(guò)濾，用少量二氯甲烷洗滌濾餅，將濾液減壓濃縮至干，加入適量的正己烷，攪拌結(jié)晶，過(guò)濾，真空干燥4h，得S-(-)-氨氯地平1.92g，，收率為76.8%。HPLC測(cè)定其對(duì)映體過(guò)量值(e.e)為80.2%，m.p.為107110°C。實(shí)施例38R-⑴-氨氯地平的制備將5g(R，S)氨氯地平(0.0122mol)和1.3g二苯甲?；?D-酒石酸一水物(0.0035mol)分別投入到30mL的無(wú)水乙醇中反應(yīng)，以下按照實(shí)施例37方法操作，制得R_(+)_氨氯地平1.86g,收率為74.4%。利用手性柱HPLC測(cè)定其對(duì)映體過(guò)量值(e.e)為82.4%,m.ρ·為108110°C。權(quán)利要求一種手性拆分消旋體氨氯地平制備S-(-)-氨氯地平和R-(+)-氨氯地平的方法，其特征在于用手性二苯甲?；?D-酒石酸或二苯甲?；?L-酒石酸為拆分劑，以乙醇或含有乙醇的混合溶劑為拆分溶劑，(R，S)氨氯地平與二苯甲?；?D-酒石酸或二苯甲?；?L-酒石酸反應(yīng)，沉淀，分離出固體，得到S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽或R-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽(或其溶劑化物)，得到的固體粗品鹽(或其溶劑化物)經(jīng)過(guò)精制可獲得光學(xué)純度＞99％的非對(duì)映體鹽(或溶劑化物)，精制后的非對(duì)映體鹽(或溶劑化物)經(jīng)堿化后制備出S-(-)-氨氯地平或R-(+)-氨氯地平；濾液進(jìn)一步濃縮結(jié)晶，得到R-(+)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽或S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?L-酒石酸鹽(或其溶劑化物)，精制、堿化后制備出R-(+)-氨氯地平或S-(-)-氨氯地平。2.一種手性拆分消旋體氨氯地平制備S-(-)_氨氯地平和R_(+)_氨氯地平的方法，其特征在于用手性二苯甲?；?D-酒石酸或二苯甲?；?L-酒石酸為拆分劑，以乙醇或含有乙醇的混合溶劑為拆分溶劑，(R，S)氨氯地平與二苯甲?；?D-酒石酸或二苯甲?；?L-酒石酸在乙醇或含有乙醇的混合溶劑中反應(yīng)，沉淀，分離，得到S-㈠-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽或R-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽(或其溶劑化物)，在分離后的濾液中加入二苯甲?；?L-酒石酸或二苯甲酰基-D-酒石酸，攪拌反應(yīng)，沉淀，分離，得到R-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽或S-(-)-氨氯地平-半-二苯甲?；?D-酒石酸鹽(或其溶劑化物)，上述鹽(或其溶劑化物)精制、堿化后分別制備出S-(-)-氨氯地平和R-(+)-氨氯地平。3.一種手性拆分消旋體氨氯地平制備S-(-)_氨氯地平和R_(+)_氨氯地平的方法，其特征在于用手性二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲?；?L-酒石酸為拆分劑，以乙醇或含有乙醇的混合溶劑為拆分溶劑，(R，S)氨氯地平與二苯甲?；?D-酒石酸或二苯甲?；?L-酒石酸在乙醇或含有乙醇的混合溶劑中反應(yīng)，沉淀，分離，母液濃縮得到s-(-)-氨氯地平或R_(+)_氨氯地平。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的制備S-(-)或R-(+)氨氯地平的方法，其特征在于拆分劑是含有1n個(gè)結(jié)晶水的二苯甲?；?D-酒石酸或二苯甲?；?L-酒石酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的制備S-(-)或R-(+)氨氯地平的方法，其特征是含有乙醇的混和溶劑由乙醇和助溶劑組成，其中助溶劑選自甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、乙醚、甲乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二氯甲烷或氯仿、正己烷、石油醚中的一種。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備S-(-)或R_(+)氨氯地平的方法，其特征是助溶劑的體積小于拆分溶劑體積的50%。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備S-(-)或R_(+)氨氯地平的方法，其特征是消旋氨氯地平與拆分劑二苯甲?；?D-酒石酸或二苯甲?；?L-酒石酸的物質(zhì)的量比為1(0.450.55)。8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備S-(-)或R_(+)氨氯地平的方法，其特征是消旋氨氯地平與拆分劑二苯甲?；?D-酒石酸或二苯甲?；?L-酒石酸的物質(zhì)的量比為1(0.20.3)。9.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的制備S-(-)或R-(+)氨氯地平的方法，其特征是氨氯地平與二苯甲?；剖岱磻?yīng)方式可以是將其分別溶解在乙醇或含有乙醇的混和溶劑中，再將兩種溶液混合反應(yīng)，也可以是將氨氯地平與二苯甲酰基酒石酸同時(shí)加入到乙醇或含有乙醇的混和溶劑中反應(yīng)。10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備S-(-)或R-(+)氨氯地平的方法，其特征是從手性氨氯地平二苯甲?；剖猁}堿化制備手性氨氯地平時(shí)，堿化時(shí)所用的堿可以是堿金屬或堿土金屬與氫氧根、碳酸根、碳酸氫根組成的化合物或氨、胺類堿性物質(zhì)；粗品鹽(或其溶劑化物)的精制可以通過(guò)重結(jié)晶實(shí)現(xiàn)，重結(jié)晶溶劑可以單獨(dú)使用甲醇或乙醇，或含醇的混合溶劑。全文摘要本發(fā)明公開了一種手性拆分消旋體氨氯地平制備S-(-)-氨氯地平和R-(+)-氨氯地平的方法。拆分溶劑是乙醇或含有乙醇的混和溶劑，以手性二苯甲?；?D-酒石酸或二苯甲?；?L-酒石酸為拆分劑，通過(guò)手性拆分劑與消旋氨氯地平選擇性形成手性氨氯地平二苯甲?；剖猁}，再經(jīng)過(guò)堿化得到手性氨氯地平。本發(fā)明采用乙醇為拆分溶劑，在使用工業(yè)乙醇時(shí)，也可以取得很好的拆分效果，獲得合格藥用氨氯地平原料，顯著降低成本。反應(yīng)操作簡(jiǎn)單易控，具有低毒、環(huán)保、高效等特點(diǎn)，適合綠色規(guī)?；a(chǎn)。文檔編號(hào)C07D211/90GK101798280SQ20101012886公開日2010年8月11日申請(qǐng)日期2010年3月22日優(yōu)先權(quán)日2010年3月22日發(fā)明者馮玉玲,孫京國(guó)申請(qǐng)人:河北師范大學(xué)