專利名稱：：一種拆分外消旋混合物的方法以及拆分劑和目標(biāo)對(duì)映體的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物的制作方法一種拆分外消旋混合物的方法以及拆分劑和目標(biāo)對(duì)映體的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物本發(fā)明涉及一種用于拆分外消旋混合物的方法。特別地，本發(fā)明涉及一種使用半摩爾分離技術(shù)通過形成拆分劑和目標(biāo)對(duì)映體的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物來分離有機(jī)酸或有機(jī)堿的外消旋混合物的方法。在本發(fā)明中，無論何時(shí)都使用以下術(shù)語(yǔ)-"對(duì)映體"的意思是指互為鏡像的立體異構(gòu)體；-"非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，，或"非對(duì)映異構(gòu)體"的意思是指互為非鏡傳_的立體異構(gòu)體，如至少一個(gè)手性中心與另一個(gè)立體異構(gòu)體的相應(yīng)的手性中心是非鏡像的；-"外消旋混合物"或"外消旋形式的化合物"或"消旋體"或"外消旋體"的意思是指由等量的兩個(gè)相對(duì)的對(duì)映體組成的、無光學(xué)活性的混合物。形成外消旋混合物的對(duì)映體的分離在當(dāng)今依然是獲得對(duì)映純形式的化合物的最重要的方法之一。在這些方法中，通過形成非對(duì)映異構(gòu)體化合物的常規(guī)拆分占主要部分(a-Sheldon,R.A.;"Chirotecnology(手性技術(shù))",MarcelDekker,NewYork,1993.b-Collins,A.N.;Sheldrake,GN.;Crosby,丄(Editors);"ChiralityinIndustry(工業(yè)中的手性)"，JohnWiley,NewYork,1992.c-Collins,A.N.;Sheldrake,G.N.;Crosby,J.(Editors);"ChiralityinIndustryII(工業(yè)中的手性II)，，，JohnWiley,NewYork,1997)。如已知的，依據(jù)這種方法，外消旋混合物的兩個(gè)對(duì)映體與作為拆分劑的對(duì)映純的化合物以每摩爾消旋體1摩爾拆分劑的量軛合，由此得到非對(duì)映異構(gòu)體的混合物；這兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體可以利用它們不同的溶解性質(zhì)一皮分離。將兩個(gè)被分離的非對(duì)映異構(gòu)體各自分解，得到對(duì)映純形式的單個(gè)對(duì)映體以及可祐_任選地再循環(huán)的拆分劑。常規(guī)拆分的有效應(yīng)用取決于合適的拆分劑的有效利用率。該拆分劑必須能與外消旋混合物形成非對(duì)映異構(gòu)體軛合物，該軛合物能以非對(duì)映純的固相沉淀。此外，兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體軛合物的溶解度差異必須足夠大，以便允許單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體的高收率。常規(guī)拆分的一個(gè)重要變化是使用"半摩爾法"的拆分，其與常規(guī)拆分不同之處在于每摩爾待拆分的外消旋化合物使用半摩爾拆分劑(丄Jacques，A.Collet,S.H.Wilen"Enantiomers,racematesandresolutions(只于映體、夕卜消'旋體和拆分)"，Wiley1981)。除了使用較少量的拆分劑這個(gè)優(yōu)點(diǎn)外，使用半摩爾這樣的拆分劑允許能產(chǎn)生難溶的非對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映體的最多的對(duì)映選擇性沉淀，而與兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體的溶解度的差異大小無關(guān)，這樣就將兩個(gè)對(duì)映體的分離轉(zhuǎn)變?yōu)閮上喾蛛x包含難溶軛合物的固相，以及包含未與拆分劑軛合的對(duì)映體的液相。很遺憾，用于特定拆分的拆分劑的選擇和配制過程中，沒有一般性準(zhǔn)則可以安全地參考，其中所述特定拆分是常規(guī)拆分和采用"半摩爾法"的拆分兩者?？梢灾笇?dǎo)拆分劑選擇的合理準(zhǔn)則，只能應(yīng)用于某類化合物；例如，已經(jīng)了解的具有C2對(duì)稱性的物質(zhì)通過具有相同對(duì)稱性的手性助劑一皮有效地拆分(Schanz,H丄；Linseis,M.A.;GilheanyD.G.Tetrahedron:Asymmetry2003,14,2763)。然而，這樣的準(zhǔn)則沒有絕對(duì)的價(jià)值，而且具有這種對(duì)稱性的目標(biāo)物質(zhì)也很少。確定拆分劑的不同準(zhǔn)則(Kinbara,K.;Sakai,K.;Hashimoto,Y.;Nohira,H.;Saigo,K.Tetrahedron:Asymmetry1996,7(6),1539)是以選擇這樣的拆分劑為基礎(chǔ)的，以使這些拆分劑盡可能多的與要拆分的物質(zhì)等電子排列。這個(gè)準(zhǔn)則已被應(yīng)用于拆分在外消旋混合物中用扁桃酸進(jìn)行各種取代的a-苯乙胺。已經(jīng)表明環(huán)上具有取代基的胺類通過具有類似取代的扁桃酸^^皮更有效地拆分。遺憾的是，應(yīng)用這一準(zhǔn)則要求為每種外消旋混合物合成拆分劑，因此它不是解決對(duì)映體分離的問題而是將該問題轉(zhuǎn)換了。因此需要增加拆分劑的數(shù)量，以便擴(kuò)展通過形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽來分離對(duì)映體的應(yīng)用領(lǐng)域。一組拆分劑已經(jīng)被確定，其結(jié)構(gòu)由三個(gè)不同的結(jié)構(gòu)元件結(jié)合產(chǎn)生a)可由對(duì)映純的化合物形成的手性中心，所述對(duì)映純的化合物可以以對(duì)映體的形式和低價(jià)格在市場(chǎng)上購(gòu)買到；b)能夠與外消旋混合物的組分軛合的官能團(tuán)(酸性或堿性基團(tuán))；c)能夠賦予結(jié)晶性且允許調(diào)節(jié)非對(duì)映異構(gòu)體軛合物的溶解度的基團(tuán)。因此，本發(fā)明的目的是確定一組允許分離目標(biāo)對(duì)映體的拆分劑。因此，本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供一種用于拆分外消旋混合物的方法，該方法允許得到高純度的目標(biāo)對(duì)映體。上述目的已經(jīng)通過提供如權(quán)利要求1中所陳述的用于拆分外消旋混合物的方法實(shí)現(xiàn)了，該方法允許形成如權(quán)利要求43中所陳述的目標(biāo)對(duì)映體的新的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物。因此，本發(fā)明涉及一種用于拆分外消旋形式的化合物的方法，其包括以下諸步驟a)將外消旋形式的化合物與拆分劑反應(yīng)，b)得到所述拆分劑與目標(biāo)對(duì)映體所形成的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，c)從所得到的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物分離出所述目標(biāo)對(duì)映體，其特征在于所述拆分劑是下式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中e是手性中心；n是0或1;p是0或1;R4是d-C3烷基；R2選自由-COOH、-NH-、-NH2、苯基、-CH20H組成的組；或R4、C^和R2形成含氮的五元環(huán)；R3選自-C=0和-CH2-;R4是氫或-CH2-;CR是Qrd2芳香基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)囟素取代；A是選自由-CHr、-S02和-C二O組成的組的取代基；條件是當(dāng)n是0時(shí)，p=l,R4是C廣C3烷基，R2是選自由-CH20H、苯基、-COOH組成的組的取代基；或Ri、C*、N和R4形成五元環(huán)。在另一方面，本發(fā)明涉及目標(biāo)對(duì)映體與由依據(jù)權(quán)利要求43的式I化合物組成的拆分劑的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物。根據(jù)以下就出于非限制性和示范性的目的而提供的實(shí)施例和一些通過半摩爾技術(shù)拆分外消旋混合物的實(shí)施例進(jìn)行的詳細(xì)描述，本發(fā)明的進(jìn)一步特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見。優(yōu)選地，CR基是包含聯(lián)苯基和被一個(gè)或多個(gè)卣素取代的苯基的部分。優(yōu)選地，當(dāng)CR是^^皮一個(gè)或多個(gè)面素取代的苯基時(shí)，其是被氯雙取代的苯基。優(yōu)選地，CR基是選自由以下組成的組的取代基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>更優(yōu)選地，CR是選自由a、m、n、t和v組成的組的部分。依據(jù)本發(fā)明，p可以是O或l，當(dāng)p是l時(shí)，A優(yōu)選為亞甲基(methylenicgroup)-CH2-。還更優(yōu)選地，當(dāng)A是亞曱基部分時(shí)，CR是聯(lián)苯基，以便式I中的氮被連接到基團(tuán)4-苯基千基(c)。優(yōu)選地，R!是甲基或異丙基。依據(jù)本發(fā)明，當(dāng)n=l時(shí)，R3優(yōu)選為CO，R2優(yōu)選為-NH2以及R4是氫，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>式II或R4、C^和R2形成含氮的五元環(huán)以及R4是氬。式m其中，Ri、p、A和CR具有如式I中的含義。依據(jù)本發(fā)明，可選地，當(dāng)n=l時(shí)，R3優(yōu)選為-CH2-，R2優(yōu)選為-NH:以及R4是氫，g(A)p式V其中，Ri、p、A和CR具有如式I中的含義。依據(jù)本發(fā)明，在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)n=0時(shí)，A優(yōu)選為亞甲基部分-CH:或0=0，R4是氫，以及Ri可以是Q-C3烷基，即下式的化合物式VI或Ri、C*、N禾口R4形成五元環(huán)化合物(five-memberedcompound)式IV或R!、(3*和112形成含氮的五元環(huán)，以及R4是氫<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式VII其中，CR選自a、b、h、i、1、m、n、t和v,以及R2可以是-CH20H、苯基或-COOH。優(yōu)選地，在本實(shí)施方案中，當(dāng)11=0時(shí)，R2是-COOH，A是-OO,CR選自a、b、h、i、1、m、n、t和v，以及R！可以是d-C3烷基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式IX更優(yōu)選地，在本實(shí)施方案中CR是聯(lián)苯基。優(yōu)選地，在本實(shí)施方案中當(dāng)n=0時(shí)，R2是-CH20H,A是-CH2-，CR選自由a、b、h、i、1、m、n、t、v組成的組，以及可以是d-C3烷基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式VIII或Ri、C*、N和R4形成五元環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式XII或R4、C*、N和R4形成五元環(huán)、NCH^CR式XIII更優(yōu)選地，在本實(shí)施方案中CR是聯(lián)苯基。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明進(jìn)一步涉及下式的新的化合物:36aN-(l-苯基乙基)-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基甲基]-胺其是式I的分子，其中n=0、R尸-CH3、R^苯基、ILrH、p=l、A=-CH2-、CR:聯(lián)苯基。依據(jù)本發(fā)明，在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，當(dāng)n=0時(shí)，R2優(yōu)選為-COOH，A優(yōu)選為-S02，CR選自a、b、h、i、1、m、n、t和v，R4可以是C廣C3烷基，R、/丄/CRCOOH式X或R"C*、N和R4形成五元環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>式XI依據(jù)本發(fā)明，在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，當(dāng)n=l時(shí)，R3二CH2-，RfNH2，p=0，CR選自由a、b、h、i、1、m、n、t、v組成的組，以及可以是d-C3烷基H2NCH式XIV或R^C*、N和R4形成五元環(huán)H,C，N\H式XV更優(yōu)選地，在本實(shí)施方案中CR是聯(lián)苯基。依據(jù)本發(fā)明，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，當(dāng)n=l時(shí)，R3=-CH2-，R2=-NH2，p=l,A=-CH2，CR選自a、b、h、i、1、m、n、t、v,以及R4可以是C!-C3烷基H2NCH2式XVI或R4、C*、N和R4形成五元環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>式XVII更優(yōu)選地，在本實(shí)施方案中CR是聯(lián)苯基。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及目標(biāo)對(duì)映體和拆分劑的非對(duì)映異構(gòu)體,所述拆分劑為式II的化合物，其中，R！是甲基，p是0或l，A如果存在，其是亞曱基部分-CH2-,以及CR是取代基a、b、h、i、1、m、n、t和v:優(yōu)選地，拆分劑是如下式的化合物33:2-氨基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-丙酰胺(化合物33a);2-氨基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-2-基]-丙酰胺(化合物33b);2-氨基-N-[(l,r-聯(lián)苯基)-4-基曱基]-丙酰胺(化合物33c);2-氨基-N-[(2,3-二氯苯基)-l-基]-丙酰胺(化合物33h);2-氨基-N-[(3,5-二氯苯基)-l-基]-丙酰胺(化合物33i);2-氨基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-3-基]-丙酰胺(化合物331);2-氨基-N-(4-碘-苯基)-丙酰胺(化合物33m);2-氨基-N-(3-碘-苯基)-丙酰胺(化合物33n);2-氨基-N-(4-溴-苯基)-丙酰胺(化合物33t);以及2-氨基-N-(3-溴-苯基)-丙酰胺(化合物33v)。在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明的非對(duì)映異構(gòu)體是目標(biāo)對(duì)映體和拆分化合物33劑的復(fù)合物，所述拆分劑是式II的化合物，其中，R尸-CH(CHs)2,p^或1,A如果存在，其是亞曱基部分-CH2-，以及CR選自a、b、h、i、1、m、n、t和v:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>化合物1優(yōu)選地，拆分劑是下式的化合物l:2-氨基-3-甲基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-丁酰胺(化合物la);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>2-氨基-3-甲基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-3-基]-丁酰胺(化合物11);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>2-M-3-甲基-N-(4-碘苯基)-丁酰胺(化合物lm);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>,C咽2-氨基-3-曱基-N-(3-碘苯基)-丁酰胺(化合物In);H2N^HC*H,NIn2-氨基-3-甲基-N-(4-溴苯基)-丁酰胺(化合物It);CH3CH3，,C咽Hit2-tt-3-曱基-N-(3-溴苯基)-丁酰胺(化合物lv);CH3、^CH3H，NHBrOlv2-氨基-3-甲基-N-[(l,r-聯(lián)苯基)-4-基曱基]-丁酰胺(化合物la');CH3CH3,CH，H2NO在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明的非對(duì)映異構(gòu)體是目標(biāo)對(duì)映體和拆分劑的復(fù)合物，所述拆分劑是式III的化合物，其中Ri、C*、N和R2形成含氮的五元環(huán)，CR選自由a、b、h、i、1、m、n、t和v纟且成的纟且，以及p:O<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>化合物3或可選地，p=l"AA=-CH2-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>化合物4優(yōu)選地，所述拆分劑是選自由如下組成的組的化合物吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-酰胺(化合物3a);吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-聯(lián)苯基)-3-基]-酰胺(化合物31);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>吡咯烷-2-羧酸(4-碘苯基)-酰胺(化合物3m);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>優(yōu)選地，拆分劑是下式的化合物4:吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基曱基]-酰胺(化合物4a);在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明的非對(duì)映異構(gòu)體是目標(biāo)對(duì)映體和拆分劑的復(fù)合物，所述拆分劑是式XII或式XIII的化合物，其中R^-CH20H，p=l以及A=-CH2-。優(yōu)選地，這一拆分劑將選自由如下組成的組2-[(l,l，-聯(lián)苯基-4-基曱基)-氨基]-丙-l-醇(化合物34a);CH32-[(U，-聯(lián)苯基-4-基甲基)-氨基]-3-曱基-丁-l-醇(化合物70a);CH3CH3l-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基曱基)-吡咯烷-2-基]-曱醇(化合物35a);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明的非對(duì)映異構(gòu)體是目標(biāo)對(duì)映體和拆分劑的復(fù)合物，所述拆分劑是式I的化合物，其中n=0,Rf-CH3,p^以及A二-CH2-。所述拆分劑將優(yōu)選為N-(l-苯乙基)-N-[(1,1，-聯(lián)苯基)-4-基曱基]-胺(化合物36a);CH3在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明的非對(duì)映異構(gòu)體是目標(biāo)對(duì)映體和拆分劑的復(fù)合物，所述拆分劑是式XIV或式XV的化合物。這一拆分劑優(yōu)選地選自由以下《且成的纟且N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-2-曱基-l,2-乙二胺(ethylen-diamine)(化合物5a);N-[(1,1，-聯(lián)苯基)-4-基]-3-甲基-1，2-丁二胺(butylen-diamine)(化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-2-氨甲基-吡咯烷(化合物9a);hn'h9a在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明的非對(duì)映異構(gòu)體是目標(biāo)對(duì)映體和拆分劑的復(fù)合物，所述拆分劑是式XVI或式XVII的化合物。這一拆分劑優(yōu)選地選自由以下組成的組N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基曱基]-2-甲基-l,2-乙二胺(化合物6a)ch3hc*h;nh2nN-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基曱基]-3-曱基-l,2-丁二胺(化合物8a);ch3ch3h2n8a.N-[(U，-聯(lián)苯基)-4-基曱基]-2-氨曱基-吡咯烷(化合物10a)在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明的非對(duì)映異構(gòu)體是目標(biāo)對(duì)映體和拆分劑的復(fù)合物，所述拆分劑是式X或式XI的化合物，其中p=l以及A=-S02-。這一拆分劑將優(yōu)選地選自由以下組成的組2-[(l,l'-聯(lián)苯基)-4-磺?；被鵠-丙酸(化合物11a)CH3COOH3-曱基-2-[(l,r-聯(lián)苯基)-4-磺?；鵷t]-丁酸(化合物12a)CH3CH3l-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-磺?；鵠-吡咯烷-2-羧酸(化合物13a);COOH在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明的非對(duì)映異構(gòu)體是目標(biāo)對(duì)映體和拆分劑的復(fù)合物，所述拆分劑是式VIII或式IX的化合物，其中p=l以及A=-CO-。這一拆分劑(resolving)將優(yōu)選地選自由以下組成的組2-[(l,l，-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-丙酸(化合物57a)CH358a3-甲基-2-[(l,l，-聯(lián)苯基-4-羰基)-tt]-丁酸(化合物64a)因此，依據(jù)本發(fā)明，如權(quán)利要求1中說明的一組拆分劑已被選定，所述拆分劑能夠與目標(biāo)對(duì)映體形成結(jié)晶的非對(duì)映異構(gòu)體化合物，如權(quán)利要求43中所詳述的。盡管不希望受到任何特定的理論束綽，但是仍相信所引用的化合物可作為拆分劑是由于在其結(jié)構(gòu)中存在以下項(xiàng)手性來源、結(jié)晶性來源，即能夠給出所期望的結(jié)晶度性質(zhì)的基團(tuán)、以及能夠與待拆分的化合物形成離子4定的官能團(tuán)。作為結(jié)晶性來源，已選定芳香基，其具有各種擴(kuò)展、取向和構(gòu)象自由度、能夠通過TT-7T鍵相互作用穩(wěn)定實(shí)體結(jié)構(gòu)、以及能夠調(diào)節(jié)在熱力學(xué)控制下允許結(jié)晶所需的混合物中的這一結(jié)構(gòu)的溶解度性質(zhì)。作為手性來源，已選定天然氨基酸。所述氨基酸包括市場(chǎng)上可購(gòu)買的較便宜的兩種對(duì)映體形式的物質(zhì)；它們提供手性中心，其中，取代基中的一個(gè)能夠在寬的范圍內(nèi)改變極性和位阻以利于手性識(shí)別的廣泛的可能性。此外，它們具有兩個(gè)官能團(tuán)，這兩個(gè)官能團(tuán)能夠以直接形式或修飾形式來使用，分別地為了引入被指定調(diào)節(jié)溶解度和結(jié)晶度性質(zhì)的基團(tuán)和為了與待拆分的外消旋化合物形成鍵合。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及依據(jù)權(quán)利要求10的在目標(biāo)對(duì)映體和拆分劑之間形成非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物的方法，所述拆分劑是式I的化合物，其中n=l,R3=CO,R4是氫以及R2是NH2(式II的化合物)或者R^、(3*和R2形成含氮的五元環(huán)且R4是氫(式III的化合物)。為了制備這樣的化合物，使用胺CR-NH2和CR-A-NH2，其中A是亞甲基CR-CH2-NH2或CR-NH2其中，CR選自由a、b、h、i、1、m、n、t和v組成的組，當(dāng)其無法從市場(chǎng)上購(gòu)買時(shí)，依據(jù)有機(jī)合成中的已知方法制備。具體地，對(duì)于包含上面說明的取代基CR二a、b、h、i、1、m、n、t和v的胺-CR分別為b、h、i、m、n、t、v的胺40b、40h、40i、40m、40n、40t和40v可有商品購(gòu)買；-分別為CR=a的胺40a由各自的聯(lián)苯基通過硝化反應(yīng)及隨后的還原反應(yīng)來制備；-胺401通過鈀催化(catalized)的苯基硼酸與3-溴苯胺的縮合反應(yīng)(Suzuki反應(yīng))以定量的收率及化學(xué)純的形式來合成；-胺CR-CH2-NH2，40c，從聯(lián)苯基羧酸的氯化物開始，通過將相應(yīng)的酰胺還原為所期望的胺來合成。因此，參考下面示出的反應(yīng)示意圖方案l,如權(quán)利要求10中所詳述的、用于形成本發(fā)明的非對(duì)映異構(gòu)體的拆分劑可以從氨基酸分子(molecole)開始合成，例如分別用式37a、37p和37y的丙氨酸、纈氨酸、脯氨酸開始合成，該氨基酸分子在氨基處通過保護(hù)基團(tuán)38如二碳酸二叔丁酯(dW-buthyldicarbonate)保護(hù)，然后將其與胺CR-(A)P-NH2縮合，其中，如果口=1、A=-CH2-iCR是取代基a、b、h、i、1、m、n、t和v,則在適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙?，?yōu)選在用氯甲酸異丁酯(i-buthylchloroformiate)和N-曱基嗎啉活化后縮合。然后，式41a、4ip、41y的被保護(hù)的衍生物脫保護(hù)基以便得到式II的拆分劑(其中Ri是甲基或丙基)以及式m的拆分劑。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>方案l其中CR-a的式II和式III的化合物也可以分別從式41a、41|3和41y的溴苯胺分子開始合成，其中，p=0、CR-4-溴苯基以及用二碳酸二叔丁酯(BOC)保護(hù)。被保護(hù)的溴苯胺可以通過在鈀催化劑存在下與苯基硼酸交叉耦合反應(yīng)(Suzuki反應(yīng))，隨后脫保護(hù)基，分別地被轉(zhuǎn)變?yōu)槭?3a、la和3a的4-氨基聯(lián)苯基衍生物?？蛇x地，依據(jù)權(quán)利要求ll，在依據(jù)本發(fā)明的方法中，其中n=l的拆分劑優(yōu)選為R3=-CH2-、R4是氫以及R2是-NH2(式IV的化合物)的化合物或者R!、C^和R2形成含氮的五元環(huán)且R4是氫(式V的化合物)的化合物。這樣的化合物可以依據(jù)方案1通過用復(fù)合物BH3/Me2S還原合成的化合物來獲得。本發(fā)明還涉及形成非對(duì)映異構(gòu)體，其中的拆分劑是式I的化合物，依據(jù)權(quán)利要求16,其中n=0，A是亞曱基部分-CH2-或C=0,以及R!是C廣C3烷基，其優(yōu)選-CH3或-CH(CH3)2,R2是-CH20H、苯基或-COOH(式VI的化合物)或者&、c*、N和R4形成五元環(huán)(式vn的化合物)。這樣的拆分劑依據(jù)下面說明的方案2獲得。所得到的化合物是式VI和式VII的化合物，且當(dāng)A是C=0部分，R2是-COOH時(shí)為式VIII和式IX的化合物。具體地，丙氨酸甲酯54、纈氨酸甲酯63、脯氨酸甲酯55和苯乙胺56在適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙屡cCR-CO-Cl縮合，其中CR是選自a、b、h、i、1、m、n、t和v組成的組的部分。然后，所得到的產(chǎn)物用復(fù)合物BH3/Me2S還原為氨基醇或式VI的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>方案2特別地，當(dāng)CR是取代基a時(shí)，依據(jù)權(quán)利要求17的化合物36a被制備。本發(fā)明還涉及非對(duì)映異構(gòu)體，其中拆分劑是式I的化合物，依據(jù)權(quán)利要求22，其中11=0，A是S02部分，R2是-COOH，以及R！是C廣C3烷基，優(yōu)選-CH3或-CH(CH3)2，(式X的化合物，其中R4是H)或者R"C*、N和R4形成五元環(huán)(式XI的化合物，其中R4是-CHr)。這樣的化合物依據(jù)下面示出的方案3獲得。具體地，丙氨酸曱酯鹽酸鹽、纈氨酸曱酯鹽酸鹽和脯氨酸曱酯鹽酸鹽在合適的溶劑中與磺酰氯縮合，然后皂化和水解得到式X和式XI的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>所述方法和依據(jù)本發(fā)明的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物適合用于分離(separing)外消旋混合物，所述非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物通過目標(biāo)對(duì)映體和依據(jù)式I的拆分劑形成。優(yōu)選地，所述拆分劑和所述外消旋混合物之間的摩爾比小于或等于1:2，還更優(yōu)選的是1:2。依據(jù)本發(fā)明，所述方法的外消旋混合物可以是酸性或堿性的。特別地，依據(jù)本發(fā)明，依據(jù)權(quán)利要求32拆分2-四氬呋喃羧酸是可能的。(i)-四氬呋喃-2-羧酸(THFC)堿'H^c^^cgi)cn-so2a溶劑C*HOMeC1HO"，Y"2)急化3)酸化llajb,h,i丄m,n,t,v12a,b,h，i,l,in,n，t,vc說oclcoN2H朋>、>o=s=oCOOH(及)-THCF25是在化學(xué)制藥領(lǐng)域中非常重要的分子。其結(jié)構(gòu)被并入到如(具有抗菌活性的非天然的p-內(nèi)酰胺)和^一在^^(抗高血壓藥物)的一些藥物中。此外，(W)-四氫呋喃-2-羧酸(THFC)相應(yīng)的醇存在于《yg她乎的結(jié)構(gòu)中，^yg她乎是釣通道特效抑制劑，是對(duì)預(yù)防和治療許多心臟缺血病理(patologies)有用的藥物。直到現(xiàn)在，所述酸一直通過用馬錢子堿拆分得到對(duì)映純形式(對(duì)映體過量(e.e):97.7%)。然而，其化學(xué)收率低(12%)。在工業(yè)水平上，THFC通過酶催化動(dòng)力學(xué)拆分獲得。雖然通過此技術(shù)對(duì)映體過量高，但收率仍然較低(至多36%)。如后面的實(shí)驗(yàn)部分所顯而易見的，依據(jù)本發(fā)明，能夠以85%的收率和95%的對(duì)映體過量得到(巧-四氬呋喃-2-羧酸的非對(duì)映異構(gòu)體。此方法還被用于拆分l-(l,l，-聯(lián)苯基-4-基)-乙胺，如權(quán)利要求35中詳述的。此胺為苯乙胺的聯(lián)苯物(phenylogue),是最廣泛使用的拆分劑之一。如后面的實(shí)驗(yàn)部分所顯而易見的，依據(jù)本發(fā)明，能夠以76%的收率和100%的對(duì)映體過量得到(7)-l-(U，-聯(lián)苯基-4-基)-乙胺的非對(duì)映異構(gòu)體。另一個(gè)通過本發(fā)明的拆分劑從外消旋混合物分離的目標(biāo)對(duì)映體是(D)-2-乙烯基-環(huán)丙烷(cyclopr叩an)-l,l-二羧酸(Q)。2-乙烯基-環(huán)丙烷-l,l-二羧酸Q已被用作環(huán)狀氨基酸、特別是2-乙烯基-l-氨基-環(huán)丙烷羧酸的前體，2-乙烯基-l-氨基-環(huán)丙烷羧酸存在于用于制藥的大量寡肽中。事實(shí)上，2-乙烯基-環(huán)丙烷-l,l-二羧酸Q的大量應(yīng)用已知在以下文獻(xiàn)中^皮說明a)Goudreau,N.;Cameron,D.R.;Bonneau,P.;Gorys,V.;Plouffe,C.;Poirier,M.;Lamarre,D.;Llianas-Bmnet,M.JournalofMedicinalChemistry,47,2004,123;b)國(guó)際申請(qǐng)，公布號(hào)WO2002060926，Cativiela,C.;Diaz-de-villages,M.D.Tetrahedronasymmetry,11,2000,645);c)Beaulieu,RL.;Gillard,丄；Bailey,M.D.;Boucher,C.;Duceppe,J.S.;Simoneau,B.;Wang,X.J.;Zhang,L.;Grozinger,K.;Houpis,I.;Farina,V.;Heimroth,H.;Krueger,T.;Schnaubelt,J.;J.Org.Chem.2005,76>,5869。該二酸還已知為雌酮的對(duì)映選擇性(enanctioselective)合成的手性合成子(Quinkert,G.;Schwartz,U.;Stark,H.;Weber,W.D.;Adam,R;Baier,H.;Frank,G;Duerner,G,;LiebigsAnnalenderChemie,11,1982,1999)和5-乙烯基-2-吡咯烷酮衍生物的對(duì)映選擇性合成的手性合成子，還已知為GABA-轉(zhuǎn)氨酶抑制劑Gittos,M.W.;Gerard,J.BE87376619790516)或還用于合成2-氧代-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-l-甲酰胺禾口-胺(2-oxo誦3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-l畫carboxamidesand-amines)(intermediatesofsynthesisofotherinterestingcompounds(合成其它目才示4匕合物的中間體)Kleemis,W.Ger.Offen.,1997DE19600034)。因此，本發(fā)明還涉及依據(jù)權(quán)利要求37的二羧酸Q的拆分。目標(biāo)對(duì)映體，即對(duì)映體Q,—旦依據(jù)本發(fā)明的分離方法獲得，能被再次帶入堿性溶液中，然后,酸化并從有機(jī)相例如從醚中萃取，這樣轉(zhuǎn)化為用于制藥的季氨基酸(quaternaryaminoacid)。依據(jù)本發(fā)明的另一方面，依據(jù)權(quán)利要求79提供了將對(duì)映體Q轉(zhuǎn)化為氨基被保護(hù)的季氨基酸，即(D)-2-乙烯基-l-M-環(huán)丙烷羧酸的方法。本發(fā)明的這一方法包括如下步驟i)-酯化(D)-2-乙烯基-環(huán)丙烷-l,l-二羧酸的羧基；ii)-轉(zhuǎn)變?yōu)閠t保護(hù)的氨基酸曱酯；iii)-使酸基游離，得到氨基保護(hù)的(D)-2-乙烯基-l-氨基-環(huán)丙烷羧酸。參考下面示出的方案4，步驟i)提供兩個(gè)分步驟第一個(gè)分步驟由酯化(D)-2-乙烯基-環(huán)丙烷-l,l-二羧酸Q的羧基以便得到化合物Ql組成，第二個(gè)分步驟由將兩個(gè)酯基中的一個(gè)脫曱基化，以此方式得到化合物Q2組成，脫甲基化可例如通過在曱醇水溶液的存在下使用1當(dāng)量的KOH;本方法的步驟ii)用于制備目標(biāo)氨基酸，其在于將Q2的羧基轉(zhuǎn)變?yōu)榘被Ｗo(hù)的基團(tuán)，例如通過化合物Q2與三乙胺反應(yīng)，接著與氯曱酸異丁酯反應(yīng)，然后與堿性疊氮化物(alkalineazide)反應(yīng)以便得到化合物Q3。步驟iii)由使酸基游離出來以便得到目標(biāo)Boc保護(hù)的tt酸Q4組成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)勢(shì)方面，通過本發(fā)明的拆分方法-波分離的非目標(biāo)對(duì)映體能夠被回收。特別地，如權(quán)利要求81所詳述的，左旋的L-2-乙烯基-環(huán)丙烷-l,l-二羧酸對(duì)映體能夠被回收(recoverd)且被外消旋化為外消旋的2-乙烯基-環(huán)丙烷-l,l-二羧酸，由此右旋的目標(biāo)對(duì)映體Q能夠通過本發(fā)明的拆分得到。具體地，通過參考方案5，對(duì)映體L的兩個(gè)羧基都被酯化，并經(jīng)過例如溴酸(bromidricacid)和乙酸的適當(dāng)?shù)奶幚?，環(huán)丙烷的環(huán)被打開，這樣得到化合物T。此化合物接著再次被環(huán)化，以便得到酯化的2-乙烯基-環(huán)丙烷-l,l-二羧酸的外消旋二酯，其通過脫離酯基，產(chǎn)生目標(biāo)消旋體，該消旋體在拆分后提供對(duì)映體Q。亍COOH對(duì)映體DQ方案5在另一方面中，本發(fā)明涉及3-苯基-2-氰基-2-曱基-丙酸的左旋對(duì)映體的分離，所述3-苯基-2-tt-2-曱基-丙酸任選地用溴原子在苯基的對(duì)位取代。依據(jù)本發(fā)明和權(quán)利要求40中所詳述的，該左旋對(duì)映體能夠從外消旋的3-苯基-2-氰基-2-曱基-丙酸中有利地分離出來。3-苯基-2-氰基-2-甲基-丙酸的左旋對(duì)映體具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中R可以是氫或溴，其一旦被拆分，能夠被方便地立體專一地轉(zhuǎn)化為季氨基酸，該季氨基酸可被用作許多具有特殊(particolar)功能特征的寡肽中的非蛋白原(non-proteinogenic)的組分，如在Cativiela,C.;Diaz-de-villages,M.D.TetrahedronAsymmetry,9,1998,3517;Achard,D.;Jimonet,P.;Mailliet,P.;Sabuco,J響F.,WO2001009127;Kelly，T.A.,Bormann,B.G.,Frye,L.L.,WuJ.P.,US6355664;Kelly,T.A.,BormannB.G.,Frye,L.L.,WuJ.P.,WO9839303中所說明的，或者甚至被用作非肽(non-peptidic)的物質(zhì)如具有抗炎活性Birt-377的乙內(nèi)酰脲(idantoine)的組分(YeeN.,NummyL.J.,FmtosR.R,SongJ.J.,NapolitanoE.,ByrneD.P.,JonesRJ.,FarinaV.,TetrahedronAsymmetry,14,2003,3495)。上面示出的丙二腈的(malonitrilic)衍生物在外消旋混合物中的拆分以及將生成的對(duì)映體轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕?biāo)季氨基酸近來已在Badorrey,R.;Cavitiviela,C.;Diaz-de-Villegas,M.D.;GMvez,丄A.TetrahedronAsymmetry,14,2003,2201中被說明。依據(jù)此方法，外消旋的丙二腈的衍生物通過在其兩個(gè)對(duì)映體中常規(guī)拆分而被分離。使用的分離試劑是特異性的手性去甲麻黃堿(norefedrine),并且，用NMR譜確定非對(duì)映異構(gòu)體的組成、在適當(dāng)?shù)娜軇┲袑⑵渲亟Y(jié)晶之后，從得到的非對(duì)映異構(gòu)體中分離出左旋對(duì)映體，收率為41%。依據(jù)此方法，通過常規(guī)的有機(jī)合成方法將得到的兩種對(duì)映體轉(zhuǎn)化為目標(biāo)氨基酸。然而，使用(lR,2S)-(-)-去甲麻黃堿作為拆分的手性助劑(audjuvant)受法律方面的一些限制。事實(shí)上，去甲麻黃堿或苯丙醇胺屬于一類麻醉性物質(zhì)，因此受到登記限制且要用特別用于麻醉性物質(zhì)的特殊的遞送方式。通過依據(jù)本發(fā)明的方法能夠以高的對(duì)映體過量拆分丙二腈的衍生物。依據(jù)本發(fā)明，有利地，依據(jù)本發(fā)明分離的對(duì)映體(anantiomer)通過有機(jī)合成方法能被轉(zhuǎn)化為目標(biāo)季氨基酸，所述對(duì)映體任選地用溴原子在對(duì)位取代。依據(jù)這里使用的方法，一旦左旋對(duì)映體被分離，將其在堿性環(huán)境中處理以便將腈基(nitrilicgroup)轉(zhuǎn)化為酰胺基，然后進(jìn)行酸處理及在有機(jī)相中萃取，在酸性環(huán)境中降解和開環(huán)以及將所得到的氨基酸化合物分離(insulation)。通過參考下面的方案6，左旋化合物V((L)-3-(4-msO-氰基-2-甲基-丙酸，其中myf可以是氫或溴原子)在堿性環(huán)境中例如在NaOH的存在下用過氧化氫處理，隨后用HC1處理，以便從有機(jī)相如二氯甲烷萃取得到酰胺V，?；衔颲，接著被溶于溶劑中并且用二乙酸碘苯(iodobenzenediacetate)處理，其能引起降解得到五元雜環(huán)化合物Z?；衔颶接著被帶入酸溶液中回流，用二氯曱烷分離后，水相包含目標(biāo)產(chǎn)物即季氛基酸2-tt-2-甲基-3-苯丙酸。后者以鹽的形式優(yōu)選為鹽酸鹽形式^皮分離。方案6依據(jù)本發(fā)明有利的方面，通過本發(fā)明的拆分被分離的非目標(biāo)對(duì)映體能夠-故回收，該對(duì)映體任選地用溴原子在苯基的對(duì)位取代。特別地，3-(4-m^苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸的右旋對(duì)映體能夠被回收且被外消旋化為外消旋的3-(4-m^-苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸，如權(quán)利要求83所述，由此目標(biāo)左旋對(duì)映體可以通過本發(fā)明的拆分方法獲得。本發(fā)明的方法的前體、丙二腈的化合物的這一再生循環(huán)包括如下步驟隱將右旋對(duì)映體(D)-3國(guó)(4畫m^誦苯基)誦2-氰基-2曙曱基-丙酸脫羧基；-羧基化手性碳；-皂化所述羧基化基團(tuán)，以便獲得外消旋的3-(4-卵對(duì)-苯基)-2-氰基-2-曱基-丙酸，其中，msY可以是氫或溴原子。通過參考下面示出的方案7，具體地，右旋對(duì)映體的脫羧基步驟的發(fā)生是通過加熱例如通過微波輻射，而重羧基化步驟的發(fā)生是通過在溫度大約-80°C，用堿處理，優(yōu)選堿為六甲基二硅烷重氮鋰(litiumesamethyldisilazide)(LiHMSiN)，隨后與氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯反應(yīng)。一旦達(dá)到室溫，所得到的殘留物被在水相和有機(jī)相中分離，由此萃取所期望的羧化物，其在皂化和酸化后，由外消旋的3-(4-^對(duì)-苯基)-2-氰基-2-曱基丙酸組成。拆分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>方案7:對(duì)映體(D)-3-(4-m^-苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸的回收現(xiàn)在將參考用于丙二腈衍生物拆分及其轉(zhuǎn)化為季氨基酸的方法實(shí)施例和用于制備第一種方法中作為前體化合物使用的丙二腈衍生物的方法實(shí)施例來詳述本發(fā)明。下面是依據(jù)上面說明的反應(yīng)方案制備本發(fā)明化合物的實(shí)施例。所有NMR譜用Bmker-AC200光譜儀測(cè)定，使用TMS(三曱基硅烷)作為內(nèi)標(biāo)。如氘代的溶劑CDC13和DMSO被使用。所有的商品化的化合物沒有純化就使用。TLC分析在含有熒光指示劑的以鋁為載體的硅膠板(Merck60F254)上進(jìn)行。快速色語(yǔ)(Flashcromatographies)在Silicagel60(Merck，230-400目)上進(jìn)行，使用己烷/乙酸乙酯(E/A)的混合物作為洗脫液。熔點(diǎn)用Kofler儀器測(cè)量。對(duì)映體過量用氣相色譜法在AstecChiraldexGTA柱(y-環(huán)糊精，三氟乙酰)上的手性固定相上測(cè)定或用HPLC在ChromatechChiralAGT柱(以硅膠為載體的糖蛋白)上的手性固定相上測(cè)定。實(shí)施例1合成拆分劑式II和式III的化合物、化合物331)用于合成氨基酸衍生物叔丁氧羰基-(L)-丙氨酸39a、叔丁氣羰基-(LV纈氨酸3鄧、叔丁氡羰基-(LV纈氨酸39y的一般程序于室溫向NaOH(12g,300mmol)的300mlH20溶液中加入適當(dāng)?shù)陌被?300mmol)，所得溶液用200mlt-BuOH稀釋。然后分批加入二碳酸二叔丁酯38(1.2當(dāng)量，7.52g)。放出C02。然后，將溶液在室溫?cái)嚢?8h,接著用lMKHS04溶液酸化至pH4-1.5。接著酸溶液用鹽處理且用Et20萃取。用硫S吏鎂干燥有機(jī)相，在減壓下除去溶劑。所得殘留物為淡黃色油狀物，結(jié)晶非常緩慢。合成39a叔丁氣羰基-(X)-丙氨酸遵循一般程序1)從26.7g(L)-丙氨酸開始，得到50g(收率88%):m.p.84°C。13C-NMR(CDC13)18.9,28.8,49.7,50.8,156.0,178.0。合成3鄧叔丁氣羰基-(XV纈氨酸遵循一般程序1)從35.1g(L)-纈氨酸開始，得到58.8g(收率90%):m.p.84°C。13C-NMR(CDC13)18.1,19.7,28.9,31.6,59.0,80.6,156.5,177.2。合成39Y叔丁氧羰基-(LV纈氨酸遵循一般程序1)從34.5g(L)-脯氨酸開始，得到56.4g(收率87%):m.p.84°C。13C-NMR(CDC13)24.2,28.8,31.5,46.9,59.5,80.8,156.0,177.9。2)用于合成叔丁氧羰基酰胺41a、4113、41y的一般程序在(TC冷卻條件下，向叔丁氧羰基氨基酸(30mmol)的THF(100ml)溶液依次加入N-曱基嗎啉(3.3ml,30mmol)、氯甲酸異丁酯(30mmol,3.9ml)，所得懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后分批加入適當(dāng)?shù)陌?具有CR=a、b、h、i、1、m、n、t、v)(4.7g,30mmol)，這樣得到的懸浮液在室溫?cái)嚢柽^夜。在減壓下除去THF，殘留物在CH2Cl2中溶解，用稀HCl清洗該有機(jī)相。用MgS04干燥有機(jī)相，且在減壓下除去溶劑。將呈現(xiàn)為結(jié)晶固體的殘留物在己烷中研磨。合成41a,其P=0且CR二聯(lián)苯基(a)『l-(Xr-聯(lián)苯基-4-基氨基曱酰基(carbamoil)V乙基l-絲甲酸叔丁酯從叔丁氧羰基丙氨酸39a(5.7g)和(U，)-聯(lián)苯基-4-胺40a(4.7g)開始，依據(jù)實(shí)施例1要點(diǎn)2)的一般程序得到9g(收率95%)。m.p.174°C。iH-NMR(CDC13)1.48(12H,s),4.51(1H,五重峰，J=6.4Hz)，5.62(1H,d,J=7.3Hz),7.42(9H,m),9.13(1H,bs)。13C-NMR(CDC13)18.6,28.9,51.5,120.7,127.3,127,5,127.9,129.3,137.5,137.9,141.1,172.2。合成41a，其p=0且CR一關(guān)苯基(b)『l-(U，-聯(lián)苯基-2-基氨基曱酰基)-乙基l-氨基甲酸叔丁酯(f-buthvl從叔丁氧羰基丙氨酸39a(5.7g)、2-(l,l，-聯(lián)苯基)胺40bU.7g)開始，依據(jù)實(shí)施例1要點(diǎn)2)的一般程序得到7.9g(收率77%)。m.p.167°C。工H國(guó)NMR(CDC13)1.23(3H,d,J=6.5Hz),1.30(9H,s),4.05(1H,五重峰,J=6.5Hz),7.05-7.44(9H,m),7.89(1H,bs),8.22(1H,d,J=8.1Hz)。"C-NMR(CDC13)18.96,28.84,51.59,121.87,125.11,128.58,129.00,129.69,129.77,130.71,134.99,138.56,156.20,171.34。合成41a，其0=1、A二CHr以及CR4關(guān)苯基(a)n-r(u，-聯(lián)苯基-4-基曱基v氨基甲?；鵬-乙基r氨基曱酸叔丁酯從叔丁氧羰基丙氨酸39a(5.7g)、(1,1，-聯(lián)苯基-4-基(il)甲基)胺40c(5.5g)開始，依據(jù)實(shí)施例1要點(diǎn)2)的一般程序得到41a8.3g(收率78%)。m.p.165°C。iH-NMR(CDC13)1.28(2H,d,J=6.5Hz),1.97(9H,m),4.15(IH,五重峰，J=6.5Hz),4.37(IH,d,J=13.5Hz),6.75(b.s,IH),7.17-7.49(9H,m)。13C-NMR(CDC13)19.04,28.94,43.71,50.83,127.70,128.03,128,66,129.44,137.81,140.50,141.00,146.00,155.50,173.36。合成41a,其d=0及CR=2,3-二氯苯基(h)『l-(2,3-二氯苯基-l-基氨基曱?；鵙乙基l-氨基曱酸叔丁酯(f-butilsstsre)從叔丁氧羰基丙氨酸39a(5.7g)和2,3-二氯苯胺40h(4.8g)開始，遵循實(shí)施例1要點(diǎn)2)的一般程序得到6.9g(收率65.5%)的淡黃色結(jié)晶固體。m.p.134°C。iH-NMR(CDC13)1.35(12H,m),4.33(IH,五重峰,J=6.4Hz),7.14(2H,m),8.25(IH,m)。13C-NMR(CDC13)18.0,28.9,51.7,120.1,122.4,125.9,128.2,133.3,136.7,156.2,156.2,171.8。合成41a,其d=0及CR=3,5-二氯苯基(i)fl-(3,5-二氯苯基-l-基氨基曱?；鵙乙基l-氨基曱g臾叔丁酯從叔丁氧羰基丙氨酸39a(5.7g)和3,5-二氯苯胺40i(4.9g)開始，遵循實(shí)施例1要點(diǎn)2)的一般程序得到6.8g(收率64%)的淡黃色結(jié)晶固體。m.p.l33。C?！紿-NMR(CDC13)1.39(3H,d,J=6.4),1.42(9H,s),4.37(IH,五重峰，J=6.4Hz),6.93(lH,s),7.24(2H,s)。13C-NMR(CDC13)18,3,28.9,51.6,118.3,124.4,135.4,140.3,157.0,172.4。合成41a,其p=0及CR=聯(lián)苯基(T)ri-(u'-聯(lián)苯基-3-基氨基曱?；鵹乙基卜氨基曱酸叔丁酯"對(duì)務(wù)3-顛多凝柳向苯基硼酸(10.5g,86.4mmol)的100mlMeOH溶液中，依次加入Na2C03(18.3g,172.2mmol)和3-溴苯胺(14.9g,86.4mmol)。向所得到的懸浮液加入Pd(OAc)2(500mg,2.16mmol)，加熱反應(yīng)至溶劑回流，直到出現(xiàn)黑色懸浮液；將該懸浮液在室溫冷卻，用MeOH稀釋，過濾除去黑色沉淀物。濾液在減壓下濃縮，殘留物在水和CH2Cl2中被分離。有機(jī)相用Na2C03干燥且在減壓下濃縮得到棕色油狀物的3-苯基苯胺(14.6g,收率100%)。iH-NMR(CHC13):6.68-6.73(1H,m),6.93-6.95(1H,m),7.03-7.08(1H,m),7.24-7,60(4H,m),7.64-7.68(2H,m)。13C-NMR(CHC13):114.5,114,7,118.2,127.7,129.2,130.3,141.9,143.0,147,3。合成47"向在0'C冷卻的叔丁氧羰基丙氨酸39a(8.0g,42.5mmol)的THF(100ml)溶液中分批依次加入N-甲基嗎啉(4.7mL,42.5mmol)、氯甲酸異丁酯(5.5mL,42.5mmol),所得到的懸浮液在室溫?cái)嚢?0分鐘。接著加入按上面制備的3-苯基苯胺401(7.2g,42.5mmol)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48h。減壓下除去THF,用CH2Cl2溶解殘留物，用稀HCl、H20和飽和NaHC03洗滌有機(jī)相。用MgS04干燥有機(jī)相，在減壓下除去溶劑。所得殘留物在Et20中研磨后，呈現(xiàn)為結(jié)晶的白色固體(13.7g，收率94.5%),其用于后續(xù)的步驟中而沒有進(jìn)一步表征。m.p.124-125°C。^-NMR(DMSO-^):1.27(3H,d,J=7.1Hz),1.36(9H,s),4.13(IH,五重峰，J=7,lHz),7.11(1H,d,J=7.1Hz),7.29-7.49(7H,m),7.59(2H,d,J=7.4Hz),7.92(IH,s)。13C-NMR(DMSO-^):18.0,28.2,50.5,78.1,117.4,118.2,121.6,126.6，127.6,129.0,129.4,139.7,140.2,140.8,155.2,172.1。合成41a,其d=0及CR=4-碘苯基〖m)『1_(4-碘-苯基氨基曱?；?-乙基l-氨基曱酸叔丁酯從39a(9.5g,50mmol)、N-曱基嗎啉(5.5mL,50mmol)、氯甲酸異丁酯(i-butilchloroformiato)(6.5mL,44.3mmol)、4-碘苯胺40m(10.9g,50mmol)開始，遵循上面合成41a(CR=1)的程序。所得殘留物在Et20中研磨后，呈現(xiàn)為白色結(jié)晶固體U7.9g,收率91.8%)，其用于后續(xù)的步驟中而沒有進(jìn)一步表征。m.p.165-167°C。^國(guó)NMR(DMSO-A):1.23(3H,d,J=7.1Hz),1.34(9H,s),4.08(IH,五重峰，J=7.1Hz),7.08(IH,d,J=7.1Hz),7.43(2Hd,J=8.7Hz),7.61(2H,d,J=8.7Hz)。13C-NMR(DMSO-4):17.9,28.2,50.5,78.0,86.5,121.4,137.3,138.9,155.2,172.1。合成41a,其p=0及CR=3-碘苯基(iodophenvle)fa)『l-(3-碘-苯基氨基甲?；?-乙基l-氨基曱酸叔丁酯從39a(6.9g,36.5mmol)、N-甲基嗎啉(4.0mL,36.5mmol)、氯甲酸異丁酯(4.7mL,36.5mmol)、3-石典苯胺40n(8.0g,36.5mmol)開始，遵循上面合成41a(CR=1)的程序。所得殘留物在己烷中研磨后，呈現(xiàn)為白色結(jié)晶固體(12.3g,收率86.9%)，其用于后續(xù)的步驟中而沒有進(jìn)一步表征。m.p.129-130°C。^-NMR(DMSO-t^):1.23(3H,d,J=7.2Hz),1.35(9H,s),4.06(IH,五重峰，J=7.2Hz),7.03-7.11(2H,m),7.37(IH,d,J=8.1Hz)),7.52(IH,d,J=8.1Hz),8.10(1H,s)。13C-NMR(DMSO-似17.9,28.2,50.5,78.1,94.6,118.3,127.3,130.8,131.7,140.5,155.2,172.2。合成41a，其d=0及CR=4-溴苯基(t)『l一(4-溴-苯基氨基曱?；?-乙基l-氨基曱酸叔丁酯從39a(9.5g,50mmol)、N-曱基嗎啉(5.5mL,50mmol)、氯甲酸異丁酯(6.5mL,50mmol)、4-溴苯胺40t(8.6g,50mmol)開始，遵循上面合成41a(CR=1)的程序。所得殘留物在己烷中研磨后，呈現(xiàn)為白色結(jié)晶固體U5.1g，收率88.0%),其用于后續(xù)的步驟中而沒有進(jìn)一步表征。m.p.160隱161。C。工H-NMR(DMSO畫^):1.23(3H,d,J=7.1Hz),1.35(9H,s),4.07(1H,五重峰，J=7.1Hz),7.11(IH,d,J=7.1Hz),7.45(2H,d,J=8.9Hz),7.57(2H,d,J=8.9Hz)。13C-NMR(DMS04):17.9,28.2,50.5,78.0,114.7,121.1,131.5,138.5,155.2,172.1。合成41a，其p=0及CR=3-溴苯基(V)『l-(3-溴-苯基M曱?；鵙乙基卜M曱酸叔丁酯從39a(9.5g,50mmo1)、N-甲基嗎啉(5.5mL,50mmo1)、氯甲酸異丁酉旨(6.5mL,50mmo1)、3隱溴苯胺40v(8.6g,50mmo1)開始，遵循上面合成41a(CR=1)的程序。所得殘留物在己烷中研磨后，呈現(xiàn)為白色結(jié)晶固體(14.6g,收率85.1%)，其用于后續(xù)的步驟中而沒有進(jìn)一步表征。m.p.130-131。C。^-NMR(DMSO-^):1.23(3H,d,J=7.2Hz),1.35(9H,s),4.06(1H,五重峰，J=7.2Hz),7.12-7.29(3H,m),7.46-7.51(1H,m),7.95(1H,s)。13C-NMR(DMSO隱A):17.8,28.2,50.5,78.1,117,9,121.4,125.8,130.7,140.7,155.2,172.3。合成41B，其d=0及CR二聯(lián)苯基(a)ri-a,r-聯(lián)苯基-4-基氨基曱?；?-2-曱基-丙基i-氨基甲酸叔丁酯從6.5g叔丁氧羰基纈氨酸3鄧和(l,l，)-聯(lián)苯基-4-胺40a(4.7g)開始，遵循實(shí)施例1要點(diǎn)2)的一般程序得到10.6g白色固體(收率96%)。m.p.174°C。iH-NMR(CDC13)1.05(6H,m疊加峰)，1.45(9H,s),2.20(1H,m),4.18(IH,m),5.50(1H,d,J=7.3Hz),7.24-7.58(9H,m),8.90(1H,bs)。13C-NMR(CDC13)19.0,19.7，28.6,29.0,31.5,61.7,80.9,120.9,127.4,127.6,128.0,129.3,137.7,137.9,141.1,157.2,171.4。合成4113，其p=0及CR二聯(lián)苯基(1)-氨基甲酸叔丁酯(47.7g)開始，得到32.3g(收率95.9%)。m.p.145。C。工H陽(yáng)NMR(CHC13)1.42(d,3H,J=6.9Hz),3.60(q,1H,J=6.9Hz),7.09-7.47(m,9H),8.40(1H,d,J=8.3Hz)。13C-NMR(CHC13)22.2,51.8,120.3,127.4,127.6,128.1,129.4,137.4,137.7,141.1,174.5。用于合成化合物33a的可替代程序通過Suzuki反應(yīng)進(jìn)行，從按上面制備的溴代-N-酰苯胺(bromoanilide)41a開始，所述41a，其中p=0及CR=4-溴苯基(t)，即[l-(4-溴-苯基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。具體地，在室溫?cái)嚢桎宕?N-酰苯胺(5mmol)的MeOH溶液，然后加入苯基硼酸(610mg,5mmol)、Na2C03(1.1g,10mmol)和Pd(AcO)2(5moli%,60mg)。由此反應(yīng)混合物被加熱至回流，直到出現(xiàn)黑色沉淀物。將此懸浮液在室溫冷卻，用MeOH稀釋，過濾除去黑色沉淀物。在減壓下濃縮濾液，殘留物在水和CH2Cl2中分離。將有機(jī)相用Na2C03干燥，在減壓下濃縮得到化合物，該化合物與通過4-聯(lián)苯基苯胺(4-biphenylaniline)進(jìn)行boc保護(hù)的氨基酸的縮合得到的那些化合物具有相同的光譜特征；接著通過脫保護(hù)基來得到化合物33a,所述脫保護(hù)基先用HC1、MeOH,然后用隨后的NaOH處理。合成化合物33b,即式II的化合物，其中，R，是-CHp=0以及CR=聯(lián)苯基(b)2-氨基-N-f(U，-聯(lián)苯基)-2-基1-丙酰胺從[l-(l,l，-聯(lián)苯基-2-基氨基曱?；?-乙基]-氨基曱酸叔丁酯(f-butilester)(47.6g)開始，得到30.9g白色結(jié)晶固體(收率92%)。m.p.153°C。iH-NMR(CHC13),1.29(3H,d,J=6.5Hz),3.46(1H,q,6.5Hz),7.28(9H,m),8.40(1H,d,J=8.2Hz)。13C-NMR(CHC13)22.1,51.9,121.4,124.6,128.3,128.9,129.3,129.9,130.7,133.1,135.5,138.9,174.4。合成化合物33c，即式II的化合物，其中R,是誦CH^p=l，A=-CHr以及CR二聯(lián)苯基(a)2-氨基-N-ra,r-聯(lián)苯基)-4-基曱基卜丙酰胺從{1-[(1,1，-聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸叔丁酯"-buthylester)(48.5g)開始，得到33.9g白色結(jié)晶固體(收率100%)。m.p.139°C。^-NMR(CHC13)1.29(d,3H,J=6.9Hz),3.47(q,1H,J=6.9Hz),4.39(d,2H,J=5.9Hz),7.40(m,9H)。13C-NMR(CHC13)22.41,43.32,51.35,127.63,127.94,128.70,129.37,138.11,140.92,141.29,158.87,176.31。合成化合物33h，即式II的化合物，其中R，是-CH^。二0以及CR二2,3-二氯苯基(h)2-氨基-N-「(Z3-二氯苯基Vl-基l-丙酰胺從[l-(2,3-二氯苯基-l-基氨基曱?；?-乙基]-氨基曱酸叔丁酯(49.2g)開始，得到28.2g白色結(jié)晶固體(收率91%)。m.p.l20-121°C。'H-NMR(CHC13)1.30(3H,d,J=7.3Hz),3.49(1H,q,J=7.3Hz),6.95(1H,s),7.46(2H,s)。13C-NMR(CHC13)21.7,51.5,113.4,118.0,124.1,128.7,135.3,140.1,174.9。合成化合物33i，即式II的化合物，其中R，是-CH^p=0以及CR=3.5-二氯苯基(i)2-氨基-N-「(3,5-二氯苯基Vl-基l-丙酰胺從[l-(3,5-二氯苯基-1-基氨基曱酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(49.2g)開始，得到31.3g淡黃色油狀物(收率100%)。丄H-NMR(CHC13)1.35(3H,d,J=6.8Hz),3.56(1H,q,J=6.8Hz),6.81-7.28(3H,m),8.33(1H,m)。13C-NMR(CHC13)18.3,28.9,51.6,118.3,124.4,135.4,140.3,157.0,172.4。合成化合物la,即式II的化合物，其中R，是-CH(CH」2，p=0以及CR=聯(lián)苯基(a)2-絲-3-曱基-N-「a.r-聯(lián)苯基)-4-基i-丁酰胺從51.6g的[l-(l,l，-聯(lián)苯基-4-基氨基甲?；?-2-曱基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯開始，得到49.9g(收率96.1%)。m.p.145°C?！紿-NMR(CHC13)0.87(d,3H,J=6.8Hz),1.03(d,3H,J=7.0Hz),1.55(s寬峰，2H),2.40-2.48(m,]H),3.37(d,1H,J=2.95Hz),7.17-7.46(m,3H),7.51-7.59(m,4H),7.67-7.71(m,2H),13C-NMR(CHC13)16.5,20.4,31.4,61.0,120.3,127.4,127.6,128.1,129.3,137.4,137.7,138.1,141.1,173.4。用于合成化合物la的替代程序通過Suzuki反應(yīng)進(jìn)行，從按上面制備的溴代-N-酰苯胺41P開始，所迷41p，其中p^及CR二4-溴苯基(t)，即[l-(4-溴苯基氨基曱?；?-2-甲基-丙基]-氨基曱S臾叔丁酯。具體地，在室溫?cái)嚢桎宕?N-酰苯胺(5mmol)的MeOH溶液，然后加入苯基硼酸(610mg,5讓ol)、Na2C03(1.1g,10mmol)和Pd(AcO)2(5moli%,60mg)。由此將反應(yīng)混合物加熱至回流，直到出現(xiàn)黑色沉淀物。將此懸浮液在室溫冷卻，用MeOH稀釋，過濾除去黑色沉淀物。在減壓下濃縮濾液，殘留物在水和CH2Cl2中分離。將有機(jī)相用Na2C03千燥，在減壓下濃縮得到化合物，該化合物與通過4-聯(lián)苯基苯胺進(jìn)行boc保護(hù)的氨基酸的縮合得到的那些化合物具有相同的光譜特征；接著通過脫保護(hù)基來得到化合物la，所述脫保護(hù)基先用HCl、MeOH,然后用隨后的NaOH處理。合成化合物la，，即式II的化合物，其中Rl是-CH(CH^2,p=l，A二-CH"以及CR二聯(lián)苯基(a)2-氨基-3-曱基-N-「(Xr-聯(lián)苯基V4-基曱基l-丁酰胺從53.5g的{1-[(1,1，-聯(lián)苯基-4-基曱基)氨基曱酰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯開始，得到38.化(收率97.0%)。m.p.145°C。NMR(CHC13)0.93(d,6H,J=6.8Hz),2.08-2.18(oct,1H,J=6.6Hz),4.37(m,1H),7.29-7.47(m,5H),7.59-7.65(m,4H)8.36(s寬峰，2H),9.26(t寬峰，1H,J=5.6Hz)。13C-NMR(CHC13)18.1,18.4,29.8,42.0,57.5,126.6,127.4,128.2,128.9,137.9,138.9,139.9,167.9。合成化合物3a,即式ni的化合物，其中]3=0，CR,關(guān)苯基(a)吡咯烷-2-羧酸『(U，-聯(lián)苯基)-4-基l-酰胺從51.3g的2-(l,l，-聯(lián)苯基-4-基氨基甲?；?-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯開始，得到36.0g(收率96.5%)。m.p.145。C。丄H-NMR(CHC13)1.65-1,79(m,2H),1.94-2.29(m,3H),2.89-3.11(m,2H),3.69隱3.90(m,2H)，7.22-7.69(m,9H)。13C-NMR(CHC13)26.9,31.4,47.9,61.6,120.1,127.4,127.6,128.1,129.3,137.3,137,7,157.7,174.0。用于合成化合物3a的替代程序通過Suzuki反應(yīng)進(jìn)行，從按上面制備的溴代-n-酰苯胺41y開始，所述41y,其中p二O及CR-4-渙苯基(t)，即[l-(4-溴苯基氨基曱酰基)-2-曱基-丙基]-氨基曱酸叔丁酯。具體地，在室溫?cái)嚢桎宕?N-酰苯胺(5mmol)的MeOH溶液，然后加入苯基硼酸(610mg,5mmol)、Na2C03(1.1g,10mmol)和Pd(AcO)2(5moli%,60mg)。由此將反應(yīng)混合物加熱至回流，直到出現(xiàn)黑色沉淀物。將此懸浮液在室溫冷卻，用MeOH稀釋，過濾除去黑色沉淀物。在減壓下濃縮濾液，殘留物在水和CH2Cl2中分離。將有機(jī)相用Na2C03干燥，在減壓下濃縮得到化合物，所述化合物與通過4-聯(lián)苯基苯胺進(jìn)行boc保護(hù)的氨基酸的縮合得到的那些化合物具有相同的光譜特征；接著通過脫保護(hù)基來得到化合物3a，所述脫保護(hù)基先用HC1、MeOH,然后用隨后的NaOH處理。合成化合物4a,即式m的化合物，其中0=1，A=-CH2-，CR二聯(lián)苯基(a)吡咯烷-2-羧酸『(U，-聯(lián)苯基)-4-基曱基l-酰胺從53.3g的2-[(l,l，-聯(lián)苯基-4-基曱基)-氨基甲?；鵠-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯開始，得到白色結(jié)晶固體38.0g(收率96.9%)。m.p.145°C?！紿-NMR(CHC13)1.51-1.88(疊加峰m,3H),1.91-2.05(m,1H),2.75-2.90(m,2H),3.53-3.60(m,1H),4.31(m,2H),7.29-7.57(m,5H),7.61-7.65(m,4H),8.44(1H,d,J=6.1Hz)。13C-NMR(CHC13)25.9,30.6,41.5,46.8,60.3,126.6,127.3,127.7,128.9,138,6,139.0,140.0,174.6。-對(duì)于CR=1、m、n、t、v向在O'C冷卻的100mlMeOH分批加入乙酰氯(10mL，136.7mmol)而得到的溶液中加入適當(dāng)?shù)腷oc-N-酰苯胺41a,41(3,41y,將所得懸浮液加熱至回流以便獲得均相溶液。所得溶液接著在室溫放置過夜，隨后在減壓下除去MeOH以得到式II和式III的N-酰苯胺鹽酸鹽。用1.5當(dāng)量的30%NaOH處理所得的式II和式III的N-酰苯胺鹽酸鹽的懸浮液；當(dāng)固體完全溶解后，將有機(jī)相用鹽水清洗、用無水Na2C03干燥、蒸發(fā)得到這樣的殘留物。目標(biāo)化合物通過在己烷中研磨得到。合成化合物331，即式II的化合物，其中R^是-CH^p-O以及CR-聯(lián)苯基(D2-氨基-N-「(Xr-聯(lián)苯基V3-基l-丙酰胺遵循上面的程序，從[l-(l,l，-聯(lián)苯基-3-基M曱?；?-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(13.7g,42.2mmol)開始，得到化合物331。得到的化合物331為結(jié)晶固體(8.9g,收率87.7%)。m.p.89-90°C。iH曙NMR(CHC13)1.41(3H,d,J=6.9Hz),3.58(1H,q,</=6.9Hz),7.29-7.47(5H,m),7.56-7.62(3H,m),7.86(1H,m)。13C-NMR(CHC13)22.2,51.8,120.27,127.37,118.9,123.4,127.8,128.1，129.3,130.0,138.9,141.3,142.6,174.6。合成化合物33m，即式II的化合物，其中Rl是-CHj，p=0以及CR二4-碘苯基(m)2-氨基-N-『4-碘苯基l-丙酰胺遵循上面的程序，從[l-(4-碘苯基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(15.8g)開始，得到化合物33m。得到的化合物33m為結(jié)晶固體(11.0g,收率82.7%)。m.p.116-121°C。iH-NMR(CHC13)1.38(3H,d,J=7.0Hz),3.56(1H,q，《/=7Hz),7.36(2H,d,7=8.8Hz),7.58(2H,d,J:8.8Hz)。13C-NMR(CHC13)22.1,51.7,87.6,121.8,138.4,174.5。合成化合物33n，即式II的化合物，其中Rl是-CH^，p二O以及CR-3-碘苯基(n)2-氨基-N-f3-碘笨基l-丙酰胺遵循上面的程序，從[l-(3-碘苯基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(12.0g)開始，得到化合物33n。得到的化合物33n為棕色油狀物(8.0g,收率89.9%)。ifi-NMR(CHC13):1.28(3H,d,J=7.0Hz),3.47(1H,四重峰，J=7.0Hz),6.91(1H,t,J=7.8Hz),7.30(IH,d,J=7.8Hz),7.41(IH,d,J=7.8Hz),7.94(IH,s)，13C-NMR(CHC13):22.1，51.6,94.8，119.2,128.6,131.1,133.4,139.5,174.9。合成化合物33t，即式II的化合物，其中R，是-CH2,。=0以及0^=4-溴苯基(D2-M-N-『4-溴苯基l-丙酰胺遵循上面的程序，從[l-(4-溴苯基氨基曱?；?-乙基]-氨基甲酸叔丁酯U5.0g)開始，得到化合物33t。得到的化合物33t為白色結(jié)晶固體(10.2g，收率96.4%)。m.p.78-79°CiH-NMR(CHC13)1.27(3H,d,</=6她)，3.45(1H,q,J=6.9Hz),7.28(2H,d,J=8.8Hz),7.39(2H,d,風(fēng)8Hz)。13C-NMR(CHC13)22.8，51.4,116.7,121.4,132.1,137.3,174.5。合成化合物33v，即式II的化合物，其中R^是-CH2，。=0以及01=3-溴苯基(V)2-氨基-N-[3-溴苯基l-丙酰胺遵循上面的程序，以[l-(3-溴苯基氨基甲?；?-乙基]-氨基曱酸叔丁酯(14.6g)開始，得到化合物33t。得到的化合物33t為棕色油狀物(10.0g,收率96.7%)。'H-NMR(CHC13)1.33(3H,d,^7.0Hz),3.51(1H，q,^7.0Hz),7.04-7.16(2H,m),7.37-7.42(1H,m),8.81(1H,m)。13C-NMR(CHC13)21.9,51.5,118.3,122.7,122.9,127.3,139.6,174.7。合成化合物11,即式II的化合物，其中R，是-CH(CH^，卩=0以及01=聯(lián)苯基(1)2-氨基-3-曱基-N-f(U，-聯(lián)苯基)-3-基l-丁酰胺遵循上面詳細(xì)說明的程序，從[l-(U，-聯(lián)苯基-4-基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(16.3g)開始，得到化合物11。得到的化合物11為椋色油狀物(10.9g，收率92.0%)。ifi-NMR(CHC13)0.88(3H，d,J:7.0Hz),1.02(3H,d,J=7.0Hz),2.13-2.47(1H,m),3.35(1H,d,J:3.7Hz),7.14-7.47(5H,m),7.51-7.64(3H,m),7.91(1H,m)。13C-NMR(CHC13)16.4,20.2,31.3,60,9,118.7,122.8,127.3,127.6,127.9,128.8,129.2,129.8,138.7,141.2,142.4,173.5。合成化合物lm，即式II的化合物，其中R，是-CH(CH^，p=0以及CR二4-碘苯基(phenvle)(m)2-氨基-3-曱基-N-「4-碘苯基l-丁酰胺遵循上面的程序，從[l-(4-碘苯基)氨基曱?；?-2-曱基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(17.5g)開始，得到化合物lm。得到的化合物lm為白色結(jié)晶固體(11.0g，收率83.1%)。m.p.101-105°C。iH-NMR(CHC13)0.82(3H,d,J=6.9Hz),1.00(3H,d,^6.9Hz),2.6-2.44(1H,m),3.32(1H,d,</=3.5Hz)，7.37(2H,d,風(fēng)8Hz),7.58(2H,d，J=8.8Hz)。13C-NMR(CHC13)16.5,20.4,31.3，61,0,87.6,121.9,138.4,173.4。合成化合物ln，即式II的化合物，其中R，是-CH(Cft^，P=0以及01=3-碘苯基fa)2-氨基-3-曱基-N-『3-碘苯基l-丁酰胺遵循上面的程序，從[l-(3-碘苯基)氨基甲?；?-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(11.2g)開始，得到化合物ln。得到的化合物ln為白色結(jié)晶固體(6.2g，收率72.5%)。m.p.85-86。C。^-NMR(CHC13):0.78(3H,d,J=6.9Hz),0.94(3H,d,J=6,9Hz),2.31(1H,settuple加，J=6.9Hz)，3.26(1H,d,J=3.7Hz),6.95(IH,t,J=8.0Hz),7.33(IH，d,J=8.0Hz),7.48(IH,d,J=8.0Hz),7.97(IH,s)。13C-NMR(CHC13):16.6,20.3,31.3,60.9,94.7,119.1,128.6,130.9,133.4,139.5,173.5。合成化合物lt，即式II的化合物，其中R,是-CH(CH^，p-O以及CR二4-溴苯基ffi2-氨基-3-曱基-N-『4-溴苯基l-丁酰胺遵循上面的程序，從[l-(4-溴苯基)氨基曱?；?-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(14.0g)開始，得到化合物lt。得到的化合物It為白色結(jié)晶固體(9.4g,收率69.1%)。m.p.102-104°C。tH-NMR(CHC13)0.79(3H,d,A6.9Hz),0.96(3H,d,J=6.9Hz),2.31-2.39(1H,m),3.28(1H,d,J=3.6Hz),7.35(2H,d,J=8.9Hz),7,45(2H,d,A8.9Hz)。13C-NMR(CHC13)16.3,20.1,31.1,60,7,116.7,121.4,132.2,137.2,173,2。合成化合物lv，即式II的化合物，其中Rl是-CH(CH^，p二0以及CR二3-溴苯基(V)2-氨基-3-曱基-N-「3-溴苯基l-丁酰胺遵循上面的程序，從[l-(3-溴苯基)氨基甲?；?-2-曱基-丙基]-氨基曱酸叔丁酯(10.5g)開始，得到化合物lv。得到的化合物lv為深黃色油狀物(7.7g，收率100%)。m.p.62-65。C。^-NMR(CHC13)0.79(3H,d,J=6.9Hz),0.96(3H,d,J=6.9Hz),2.29-2.37(1H,m),3.28(1H,d,J=3.8Hz),7.09-7.17(2H,m),7.38-7.44(1H,m),7.84(1H,m)。"C-NMR(CHC13)16.4,20.2,31.2,60.8,118.4,122.7,123.0,127.3,128.8,130.7,139.5,〗73.5。合成化合物31，即式III的化合物，其中0=0，CR二聯(lián)苯基(1)吡咯烷-2-羧酸『(U，-聯(lián)苯基V3-基l-酰胺遵循上面的禾呈序，從12.8g的2-(l,l，-聯(lián)苯基-4-基氨基曱?；?-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯開始，得到化合物31。得到的化合物31為黃色油狀物(9.3g，收率95.6%)。iH-NMR(CHC13)1.43-1.81(2H,m),1.83-2.26(3H,m),2.89-3.03(2H,m),3.69-3.83(2H,m),7.28-7.45(5H,m),7.56-7.64(3H,m),7.85-7.88(1H,m)，13C-NMR(CHC13)26.7,31.2,47.7,61.5,118.4,118.6,127.9,128.8,129.1,129.8,138.8,142.3,174.2。合成化合物3m，即式m的化合物，其中0=0，CR二4-碘苯基(m)吡咯烷-2-羧酸「4-碘苯基l-酰胺遵循上面的程序，從12.8g的2-(4-碘苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯開始，得到化合物3m。得到的化合物3m為白色結(jié)晶固體(9.4g，收率69.1%)。m.p.84-87。C。iH隱NMR(CHC13)1.42-1.50(2H,m),1.52-1.74(1H,m),1.86-2.00(1H,m),2.70-2.84(2H,m),3.61-3.68(2H,m),7.15(2H,d,J:8.8Hz),7.31(2H,d,/=8.8Hz)。13C-NMR(CHC13)26.1,30.7,47.2,60.9,86.9,121.3,137.6,137.8,173.1。合成化合物3n，即式m的化合物，其中p二0，CR二3-碘苯基(n)吡咯烷-2-羧酸『3-碘苯基l-酰胺遵循上面的程序，從12.5g的2-(3-碘苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯開始，得到化合物3n。得到的化合物3n為棕色油狀物(8.9g，收率93.7%)。m.p.68-71°C。'H-NMR(CHC13):1.62-1.76(2H,m),1.87-2.25(3H,m),2.85-3.08(2H,m),3.78(1H,dd,Jl=5.2Hz,J2=9.2Hz),6.98(1H,t,J=8.0Hz),7.36(IH,d,J=8.0Hz),7.53(1H,d,J=8.0Hz),7.96(1H，s)。13C-NMR(CHC13)26.8,31.3,47.9,61.4,94.7,118.9,128.4,130.9,133.3,139.5,174.2。合成化合物3t，即式III的化合物，其中|3=0，CR二4-溴苯基(t)吡咯烷-2-羧酸f4-溴苯基l-酰胺遵循上面的程序，從15.5g的2-(4-碘苯基氨基曱酰基)-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯開始，得到化合物3t。得到的化合物3t為白色結(jié)晶固體(11.1g,收率98,5%)。m.p.83-84。C。^誦NMR(CHC13)1.60-1.74(2H,m),1.86-2.22(3H,m),2.83-3.06(2H,m),3.72-3.79(1H,m),7.34(2H,d,J=8.9Hz),7.45(2H,d,J:8.9Hz)。13C-NMR(CHC13)26.1,30.7,47.2,60.9,86.9,121.3,137.6,137.8,173.1。合成(sintesidel)化合物3v,即式III的化合物，其中(incui)p=0，CR:3-溴苯基(V)吡咯烷-2-羧酸『3-溴苯基l-酰胺遵循上面的程序，從14.0g的2-(3-溴苯基氨基曱?；?-吡咯烷-l-羧酸^U"酯開始，得到化合物3v。得到的化合物3v為棕色油狀物(9.7g，收率95%)。m.p.71-74°C。iH-NMR(CHC13)1.37-2.22(5H,m),2.83-3.06(2H,m),3.72-3.79(1H,m),7.05-7.16(2H,m),7.40-7.45(1H,m),7.82(1H,m)。13C-NMR(CHC13)26.7,31.2,47.8,61.4,118.1,122.5,123.0,127.2,130.7,139.6，174.2。實(shí)施例2用于合成拆分劑5a-10a(式IV和式V)的一般程序在氬氣氣氛中，攪拌適當(dāng)?shù)陌?33a,33c,la-4a)(0.095mol)的THF(100mL)溶液，向該溶液滴加硼烷-二甲基石克醚(0.28mol,27.1mL)(生成氫)，將反應(yīng)混合物加熱至回流過夜；小心地加入MeOH直到?jīng)]有氫生成；常壓蒸餾溶劑使之減少到原來的三分之一；向蒸餾殘留物加入由乙酰氯(20.4mL)溶于MeOH(150mL)得到的曱醇鹽酸鹽，常壓下蒸餾溶劑。蒸餾殘留物在醚中研磨得到白色固體，該白色固體在NaOH水溶液(200niL，1M的溶液)和二氯甲烷(200mL)中分離。將有機(jī)相用Na2C03干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到二胺5a-10a。合成化合物5a，即式IV的化合物，其中R^是-Ct^，p二O以及CR-聯(lián)苯基(a)N-「(U，-聯(lián)苯基V4-基l-2-甲基-l、2-乙二胺從2-氨基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-丙酰胺33a(22.8g)開始，得到21.4g油狀物5a(收率100%)。iH-NMR(CDC13)1.09(3H,d,J=6.4Hz,),2.81-2.90(1H,m),3,29(1H,dd,/=6.9和10.6Hz),3.61(1H,dd,J=3.9、10.6Hz,)3.72,3.78,3.87,3.93(2H,ABq)7.23-7.44(3H,m),7.45-7.59(6H,m)。"C畫NMR(CDC13)17.8,51.4,54.1,66.2,127.7,127.8,129.1,129.4,140,0,140.7,141.5。合成化合物6a，即式IV的化合物，其中Rl是(fe)-CHd=1，A=-CH2-以及CR《關(guān)苯基(a)N-r〖U，-聯(lián)苯基V4-基甲基l-2-曱基-U-乙二胺從化合物33c，2-氨基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基甲基]-丙酰胺(24.1g)開始，得到22.8g(收率100%)油狀物。H-NMR(CDCl3)1.10(3H,d,7=6.4Hz,),2.64(1H,m),2.84(1H,m),3.03(1H,m),3.81(2H,s寬峰)，7.12(2H,d,J=8.4Hz),7.22-7.32(5H，m),7.48(2H,d,J=8.3)。13C-NMR(CDC13)17.8,51.454.1,66.2,127.7,127,8,129.1,129.4,140.0,140.7,141.5。合成化合物7a，即式IV的化合物，其中R^是-CH(CH^，p=0以及CR:聯(lián)苯基(a)N-(l，r-聯(lián)苯基)-4-基l-3-曱基-l,2-丁二胺從化合物la,2-氨基-3-曱基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-丁酰胺(25.4g)開始，得到24.1g(收率100%)黃色油狀物，不久，該黃色油狀物固化為黃色固體。^-NMR(CDC13)0.90-1.00(6H,m),1.45-1.92(3H,疊加多重峰),2.72-2.95(2H，m),3.25-3.32(1H,m)3.52-3.67(1H,m)6.74(2H,d,J=8.4Hz)7.21-7.32(1H,m),7.24-7.53(4H,m),7.55-7.60(2H,m)。"C畫NMR(CDC13)18.5,20.0,33.0,48.5,56.7,113.8,126.6,126.9,127.7,128.5,129.3,130.7,141.9,148.7。合成化合物8a，即式IV的化合物，其中R^是-CH(CH^，p=l，A=-CH2-以及CR二聯(lián)苯基(a)N-『(U，-聯(lián)苯基)-4-基曱基l-3-曱基-U-丁二胺從化合物2a，2-氨基-3-曱基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基甲基]-丁酰胺(26.8g)開始，得到25.4g(收率100%)黃色油狀物。^-NMR(CDC13)0.87-0.92(6H,m),1.51-1.67(1H,m)2.36-2.47(1H,m),2.58-2.64(1H,m),2.67-2.78(1H,m):3.75-3.90(2H,m),7.27-7.33(5H,m),7.34-7.61(4H,m)。13C-NMR(CDC13)18,2,18.4,32.9,54.2,54.3,127.7,129.0,129.3,140.3,140.4,141.6。合成化合物9a,即式V的化合物，其中p=0以及CR一關(guān)苯基(a)N-「(U，-聯(lián)苯基V4-基l-2-氨基曱基-吡咯烷從化合物3a，吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-酰胺(25.3g)開始，得到23.9g(收率100%)黃色油狀物，不久，該黃色油狀物固化為橙黃色固體。^-NMR(CDC13)1.40-1.54(1H,m),1.64-2.00(3H,m),2.69(1H,s寬峰)2.85-3.04(2H,m),3.17-3.25(1H,m),3.32-3.45(1H,m)3.53-3.66(1H,m)4.32(1H,s寬峰)，6.70(2H,d,J=8.4Hz),7.21-7.57(6H,m)。13C-NMR(CDC13)26,3,30.0,47.0,49.0,58,3,113.8,126.6,126.8,127.6,128.4,129.2,130.6,141.8,148.5。合成化合物10a,即式V的化合物，其中p=l,A二CH^以及CI^聯(lián)苯基(a)N-『(U，-聯(lián)苯基V4-基l-2-氨基曱基-吡咯烷從化合物4a，吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基甲基]-酰胺(26.6g)開始，得到25.3g(收率100%)。'H-NMR(CDC13)1.22-1.40(1H,m),1.62-1.93(3H,m)2.07(2H，s寬峰)，2.48-2.69(2H,m),2,84-2.91(2H,m),3.17-3.27(1H,m),7.27-7.45(5H,m),7.47-7.59(4H,m)。13C-NMR(CDC13)26.3,30.3,54.4,55.2，58.9,127.7,129.1,129.3,140.2，140.4,141.6。用于合成氨基醇的一般程序(方案2)2-fl,l，-聯(lián)苯基-4-基曱基)-氨基l-丙-l-醇化合物34a，即式VI的化合物，其中Ri是-CH3，R2是-CH20H,p=l，A--CH:r以及CR-聯(lián)苯基(a)2-l(l,l，-聯(lián)苯基-4-基曱基)-tJ^-3-曱基-丁-l-醇化合物70a，即式VI的化合物，其中Ri是-CH(CH3)2,R2是-CH20H,p=l,A二CH;r以及CR碌苯基(a)1-fl,l，-聯(lián)苯基)-4-基甲基、-吡咯烷-2-基l-甲醇化合物35a,即式VII的化合物，其中R2是苯基，p=l,入=-(:112-以及01=聯(lián)笨基1)制備(U'-聯(lián)苯基V4-碳酰氯，即化合物60a，其中CR是聯(lián)苯基(1,1，-聯(lián)苯基)-4-羧酸(20g,100.9mmol)在100ml的存在幾滴DMF的SOCl2中回流過夜。常壓下除去亞硫酰氯，殘留物在EfeO中研磨并且過濾。得到收率100°/。的白色結(jié)晶固體(l,l，-聯(lián)苯基)-4-碳酰氯(21.9g)。m.p.116-119°C。^誦NMR(CHC13)7.41-7.73(7H,m),8.18(2H,d,J=8.3Hz)。13C-NMR(CHC13)128.0,128.1,129.5,129.7,132.4,132.6,139.6,148.7,168.6。2)用于合成以下物質(zhì)的酰胺的一般程序2-『(U，-聯(lián)苯基-4-羰基(carboniD)-氨基l-丙酸，化合物57a(式VIII)其中CIK關(guān)苯基(a)，A=-C=0,R丄二-CH丄以及R,—=-COOH;2-ra,r-聯(lián)苯基-4-羰基v氨基i-3-甲基-丁酸，化合物64a，(式vm)其中CR二聯(lián)苯基(a),p=l，A=-C=0,R^-C琉CH^^以及R『-COOH:l-(U，-聯(lián)苯基-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸，化合物58a(式IX)其中CR=聯(lián)苯基(a),d=1，A=C=0，R2=-COOH在預(yù)先冰浴冷卻的、二氯甲烷(300ml)中的適當(dāng)?shù)?丄)-氨基酸甲酯鹽酸鹽(0.14mol)和(U'-聯(lián)苯基)-4-碳酰氯(30g,0.14mol)的混合物中，滴加三乙胺(51g,70mL,0.505mo1)，攪拌反應(yīng)過夜。該混合物在二氯甲烷和水之間被分離，有機(jī)相用飽和NaHC03溶液來洗滌、用MgS04來千燥、在減壓下蒸發(fā)。所得殘留物懸浮于將NaOH(14g,0.35mol)溶解于水(200mL)和曱醇(10mL)所得到的溶液中；此混合物保持回流直到得到均相溶液，然后將其》文置冷卻過夜。將其用36。/。的HCl酸化得到白色沉淀物，該白色沉淀物從乙醇中結(jié)晶。合成化合物57a2-『(l,r-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基l-丙酸以(丄)-丙氨酸甲酯鹽酸鹽54(19.5g)開始，得到34.6g(收率920/。)的白色結(jié)晶固體。m.p.160°C。丄H誦NMR(DMSO-d6)1.41(3H,d,J=7.2Hz),4.47(1H,m，J=7.2Hz),7.32-7.48(3H,m),7.67-7.77(4H，m),8.00(2H，d),8.73(2H,d)。13C-NMR(DMSO-d6)17.0,48,3,126,5,126.9,128.0,128.2,129.0,132.8,139.2,142.9,166.0,174.3。合成化合物64a2-『a.1，-聯(lián)苯基-4-羰基V氨基l-3-曱基-丁酸從(丄)-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(23.4g)開始，得到34.6g(收率92%)的白色結(jié)晶固體。m.p.168°C。丄H-NMR(DMSO-d6)1.01(3H,d,</=6.5Hz),1.06(3H,d,J=6.8Hz),2.31(IH,八重峰，/=6.7Hz),4.33(IH,t,J=6.7Hz),7.34-7.51(3H,m),7.69-7.77(4H,m),8.00(2H,d,J=8.1Hz),8.49(2H,d,7=8.1Hz)。13C-NMR(DMSO-d6)18.9,19,4,29.6,58.6,126,5,126.9,128.1,128.4,129.1,133.0,139.3,142.9,166.6,173.3。合成化合物58al-(U，-聯(lián)苯基-4-羰基V吡咯烷-2-羧酸從(丄)-脯氨酸曱酯鹽酸鹽(23.1g)開始，得到34.6g(收率92%)的白色結(jié)晶固體。m.p.160°C。^隱NMR(DMSO-d6)1.84(2H,m),2.19(IH,m),3.44-3.74(3H,m),4.46(IH,m),7.34-7.50(3H,m),7.59-7.75(6H,m)。13C-NMR(DMSO-de)25.1,28,9,49.6,59.0,126.5,126.8,127.2,128.0,129.1,134.9,141.9,145.2,168.0,172.4。3)用于合成氨基醇的一般程序2-fl,l，-聯(lián)苯基-4-基曱基)-絲l-丙-l-醇化合物34a,式VI，其中CR=聯(lián)苯基(a)，A=-CH-，RfCHi以及R^-CHOH2-(U，-聯(lián)笨基-4-基曱基V絲l-3-甲基-丁-l-醇(olo)化合物70a，式VI,其中CR二聯(lián)苯基(la)，A=-CH-，R丄--CH(CHjk以及R2=-CH2OH1-(l,l，-聯(lián)笨基V4-基曱基V吡咯烷-2-基l-甲醇化合物35a，式VIl,其中CR二聯(lián)苯基(a)，A=-CH2-，R2=-CH2OH在氬氣氣氛中，攪拌適當(dāng)?shù)孽０?7a、64a、58a(0.095mol)的THF(100mL)溶液，滴加硼烷-二甲基石克醚(0.28mol,27.1mL)(生成氬)，將反應(yīng)混合物加熱至回流過夜；小心地加入MeOH直到?jīng)]有氫生成；常壓蒸餾溶劑使之減少到原來的三分之一；向蒸餾殘留物加入由乙酰氯(20.4mL)溶于MeOH(150mL)得到的甲醇鹽酸鹽，常壓下蒸餾溶劑。蒸餾殘留物在醚中研磨得到白色固體，該白色固體在NaOH水溶液(200mL，1M的溶液)和二氯曱烷(200mL)中被分離。將有機(jī)相用Na2C03干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到所期望的氨基醇。合成化合物34a2-rn,r-聯(lián)苯基-4-基曱基v氨基i-丙-1-醇從27g的2-[(U，-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基l-丙酸開始，得到22.9g(收率100%)的結(jié)晶固體。m.p.107°C。1H-NMR(CDC13)1.09(3H,d,J=6.4Hz,),2.81-2.90(1H,m),3,29(1H,dd,J=6.9和10.6Hz),3.61(1H,dd,7=3.9、10.6Hz,)3.72,3.78,3.87,3.93(2H,ABq)7.23-7.44(3H,m),7.45-7.59(6H,m)。13C-NMR(CDC13)17.8,51.4,54.1,66.2,127.7,127.8,129.1,129.4,140,0,140.7,141.5。合成化合物70a24(1,r-聯(lián)苯基-4-基曱基V氨基l-3-曱基-丁-l-醇從28.2g的2-[(l,l，-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基l-3-甲基-丁酸開始，得到23.5g油狀物的胺(收率92.0%)。！H-NMR(CDC13)0.92(3H,d,J=6.8),0.98(3H,d,J=6.8),1.90(IH,opt,>/=6.8Hz,),2.45,2.48,2.49,2,51,2.52,2.54(IH,ABX的X部分(parteXofaABX)),3.34,3.37,3.40,3.43(IH,ABX的B部分),3.62,3.65,3.68,3.70(IH,ABX的A部分)3.75-3.91(2H,m),7.33-7.45(5H,m),7.53-7.61(4H,m)。13C-NMR(CDC13)19.0,20.3,29.4,51.6,54.1,61.0,64.5,127.7,127.9,129.2,129.4,140.1,140.7,141.5。合成化合物35ai-rn,r-聯(lián)苯基v4-基曱基)-吡咯烷-2-基1-曱醇從28.0g的l-(l,l，-聯(lián)苯基-4-羰基)-p比咯烷-2-羧酸開始，得到23.5g(收率92.8%)的黃色油狀物。'H國(guó)NMR(CDC13)1.60-1.72(2H,m),1.77-1.99(2H,m),2.20,2.24,2.29,2.33(1H,ABq),2.69(1H,m),2.97(1H,m),3.35(1H,d,7=13.0Hz),3.41(1H,d,J=10.0Hz),3.64(1H,dd,J=3.3和10.7Hz),7.19-7.56(9H,m)。13C-NMR(CDC13)24.2,28,5,55.2,58.9,62.5,65.0,66.5,127.7,129.0,129.4,129.8,139.0,140.7,141.6。實(shí)施例4合成拆分劑36a(方案2)式VI的化合物，其中Ri是-CH;j，R2是苯基，p=l，A=-CH2-，CR=聯(lián)苯基N國(guó)(l-苯乙基)-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基甲基-胺1)制備U，-聯(lián)苯基-4-碳酰氯601,1，-聯(lián)苯基-4-碳酰氯如實(shí)施例2中那樣制備。2)合成酰胺，式VI的化合物59a,其中Rl是-CHpR^是苯基，p=l，A二CO誦，CR:聯(lián)苯基在攪拌下，將適當(dāng)量的(i)-苯乙胺56(9.25g,0.07mol)和(l,l，-聯(lián)苯基)_4-碳酰氯(15g,0,07mol)加入到二氯曱烷(100ml)和NaOH水溶液(3gNaOH溶于25mL水)的兩相系統(tǒng)中。過夜后，有機(jī)相用MgS04來千燥，在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在醚/己烷中研磨，得到純的化合物59a(20.7g，收率99%)。m.p.160°C。！H-NMR(DMSO-de)1.51(3H,d,^7.2Hz),4.81(1H,q,J=7.2Hz),6.90(1H,d寬峰)，7.34-7.47(8H,m),7.55-7.63(4H,m)7.86(2H,d)。13C-NMR(DMSO-d6)23.3,49.1,54.1,126.9，127.8,128.2,128.6,129.5,133.1,140.6,145.1,167.2。3)合成化合物36aN-a-苯乙基)-N-『(U，-聯(lián)苯基)-4-基曱基l-胺在氬氣氣氛中，攪拌化合物59a(20.7g,0,095mol)的THF(100mL)溶液，滴加硼烷-二曱基硫醚(0.21mol,19.9mL)(生成氬)，將反應(yīng)混合物加熱至回流過夜；小心地加入MeOH(20mL),4妻著常壓蒸餾該混合物使之蒸發(fā)為原體積的三分之一；向蒸餾殘留物加入由乙酰氯(15mL)溶于MeOHUOOmL)得到的甲醇鹽酸鹽，常壓下蒸餾溶劑。蒸餾殘留物在醚中研磨得到白色固體，該白色固體在NaOH水溶液(9gNaOH溶于100mL水)和二氯曱烷(100mL)中被分離。將有機(jī)相用Na2C03千燥并在減壓下蒸發(fā)，得到無色油狀物N-(l-苯乙基)-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基甲基]-胺36a(17.9g;收率91%)。H-NMR(CDC13)1.48(3H,d,風(fēng)6Hz),3.70,3.75,3.77,3.82(2H,ABq),3.93(1H,q,7=6.6Hz),7.24-7.55(10H,m),7.61-7.70(4H,m)。13C-NMR(CDC13)25.1,51.9,58.1，125.9，127.3,127.7,128.8,129.1,129.3,129.6,140.3,141.6146.1。實(shí)施例5依據(jù)方案3，用于合成以下物質(zhì)的磺酰胺的一般程序2-[(l，l，-聯(lián)苯基)-4-磺?；被鵌-丙酸，化合物lla，式VIII的化合物，其中Ri是-CH3，R4是氫，CI^聯(lián)苯基(a)2-[(l，l，-聯(lián)苯基)-4-磺?；被鵯-3-甲基-丁酸，化合物12a，式VIII的化合物，其中Ri是-CH(CH3)2，R4是氫，01=聯(lián)苯基(a)l-[(l，l，-聯(lián)苯基)-4-磺?；?吡咯烷-2-羧酸，化合物13a，式IX的化合物，其中R4是氫，01=聯(lián)苯基(a)在室溫下，在依據(jù)文獻(xiàn)程序(Bassin,J.P.;Cremlyn,R丄；Lynch,丄M.;Swinbourne,F.J.Phosphorus,Sulfur,SiliconRelat.Elem.1993,7&55)得到的(1,1，-聯(lián)苯基)-4-磺酰氯(20g,79.2mmol)和適當(dāng)?shù)陌被峒柞}酸鹽(79.2mmol)在CH2C12(200mL)的懸浮液中，滴加三乙胺(158.4mmol)，在室溫?cái)嚢杷玫降娜芤?2小時(shí)。接著用飽和NaHC03和10%的HCl洗滌該溶液。有機(jī)相用Na2C03來干燥，在減壓下除去溶劑得到合適的酯，將酯在回流條件下用20%的NaOH(70mL)皂化12小時(shí)，用濃HClS交化，得到相應(yīng)的酸的白色結(jié)晶固體。合成化合物11a2-『(U'-聯(lián)苯基)-4-磺?；被鵯-丙酸從L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(11.5g,79.2mmol)開始，得到20g(收率82.6%)。iH-NMR(CDC13)1.29(3H,d,/=7.1Hz),3.85(IH,五重峰，A7.1Hz),6.97(1H,d,J=8.0Hz),7.33-7.88(9H，m)13C-NMR(CDC13)19.4,51.5,127.2,127.4,127.6,128.5,129.1,139.5,140.0,145.5,173.2。合成化合物12a2-『n.r-聯(lián)苯基)-4-磺?；被鵯-3-曱基-丁酸從L-纈氨酸曱酯鹽酸鹽(13.3g,79.2mmol)開始，得到17.3g(收率65.7%)。m.p.164-166°C。！H-NMR(CDC13)0.79(3H,d,J=6.3Hz),0.82(3H,d,J=6.3Hz),1.92(IH,多重峰)，3.56(IH,dd,扣9.3Hz,J=2.9Hz),7.40-7.84(9H:m),8.11(IH,d,/=9.3Hz)。13C-NMR(CDC13)17.9,19.1,30.5,61.4,127.1,127.3,128.5,129,2,138.5,140.0,143.7,172.3,174.0。合成化合物13al-『(U，-聯(lián)苯基)-4-磺?；鵯-吡咯烷-2-羧酸從L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(13.3g,79.2mmol)開始，得到18.2g(收率69.3%)。m.p.133-135°C。^-N皿(CDC13)1.56(1H,m),1.79(3H,m),3.16(IH,m),3.36(IH,m),4.17(IH,m),7.38-7.92(9H,m)，13C-NMR(CDC13)24.5,30.7,48.7,60.7,127.2,127.7,128.0,128.8,129.3,136.4,138.4,144.6173.4。實(shí)施例6依據(jù)上面說明的方法，制備了以下依據(jù)本發(fā)明的拆分劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>33a)2-氨基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-丙酰胺33b)2-氨基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-2-基]-丙酰胺33c)2-tt-N-[(l,1，-聯(lián)苯基)-4-基甲基]-丙酰胺34a)2-[(l,l，-聯(lián)苯基-4-基甲基)-氨基]-丙-l-醇35a)l-[(U，-聯(lián)苯基-4-基曱基)-吡咯烷-2-基]-曱醇36a)(N-(l-苯乙基)-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基甲基]-胺因此，選定以下結(jié)構(gòu)相關(guān)的、但不對(duì)稱(assymetry)水平不同的羧酸:HILA)1,4-二甲基-環(huán)己-3-烯-1-羧酸B)反式-4-曱基-環(huán)己-4-烯-l,2-二羧酸C)反式-雙環(huán)[2.2.2]庚(ept)-5-烯-2，3-二羧酸D)夕卜(exo)-5隱溴-內(nèi)(endo)-6-羥基-降冰片稀-內(nèi)-2-夕卜3-二羧酸誦2-內(nèi)西旨(lactone)E)夕卜5-碘-內(nèi)-6-羥基-降水片稀-內(nèi)-2-夕卜3-二羧酸-2-內(nèi)酯F)夕卜5-溴-內(nèi)-6-羥基-降水片稀-內(nèi)-2-內(nèi)-3-二羧酸-2-內(nèi)酯G)夕卜5畫碘-內(nèi)陽(yáng)6畫羥基畫降水片稀隱內(nèi)陽(yáng)2畫內(nèi)-3-二羧酸畫2-內(nèi)酯H)夕卜3誦羧基-外-5-溴-雙環(huán)[2.2.2]辛烷(ottan)-2,6-羧內(nèi)酯(carbolactone)I)夕卜3-羧基-夕卜5-碘-雙環(huán)[2.2.2]辛-2,6陽(yáng)羧內(nèi)酯L)內(nèi)-3-羧基-夕卜5-溴-雙環(huán)[2.2.2]辛-2,6-羧內(nèi)酯對(duì)于酸A、B、C,使用上面指出的所有拆分劑，而對(duì)于酸D-L，使用拆分劑33a和36a。在所有的拆分中，每摩爾外消旋酸使用半摩爾的拆分劑，并且采用后續(xù)的方案向在適當(dāng)溶劑(IOmL)中的外消旋的溶液(lg)加入拆分劑(1/2當(dāng)量)，加熱混合物直到得到均相溶液，將均相溶液在室溫放置冷卻。由此過濾固體沉淀物，用少量重結(jié)晶溶劑洗滌，通過NMR進(jìn)行分析以便測(cè)定其成分。在所有情況下，所得到的沉淀物為所期望的組成比為1:1的鹽。用過量的CH2N2處理(tratment)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的曱酯后，通過氣相色譜法(cromatografy)在手性柱(AstecChiraldexGTA柱；三氟乙酰y-環(huán)糊精(cyclodextrine))上評(píng)估酸A、B、C的對(duì)映體的過量；對(duì)于酸D、F-I，對(duì)映體的過量是通過HPLC在手性固定相(ChromtecChiralAGP柱；以二氧化硅為載體的糖蛋白)上進(jìn)行評(píng)估；對(duì)于內(nèi)酯E和L，對(duì)映體的過量是通過將其與(S)-苯乙胺縮合，隨后用NMR分析相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)體的酰胺來測(cè)定，所述酰胺顯示獨(dú)特的甲基信號(hào)。由此得到非對(duì)映異構(gòu)體鹽，通過NMR數(shù)據(jù)來對(duì)其進(jìn)行表征，并計(jì)算其收率，最后計(jì)算對(duì)映體的過量。下面示出了每個(gè)拆分劑的數(shù)據(jù)拆分劑33a。得到以下非對(duì)映異構(gòu)體鹽，用NMR譜進(jìn)行表征。鹽33a-B:^-NMR(DMSO-dg)1.38(3H，d,</=6.9Hz),1.58(3H,s),1.82-2.44(4H,m),2.49-2.57(2H,m),3.90(1H,d,/=6.9Hz),5.31(1H,bs),7.25-7.77(9H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)18.7,23.0,28,3,32.8,42.5,42.8,49,8,119.5,119.8,126.3,126.6,127.0,129.0,132.3,135.3,138.3,139.7,170.9,177.2。鹽33a畫C化NMR(DMSO-d6)1.34(3H,d,J=6.9Hz),1.30-1.42(2H，m),2.15(1H,d,</=5.0Hz),2.93(3H,m),3.26(1H,m),6.03(1H,m),6.20(1H,m),7.25-7.85(9H,m)。13C-NMR(DMSO-de)19.6,43.7,44,6,47.5,49.4,50.2,119.6,126.2,126.9,128.9,134.7,135.1,137.5,138.2,139.6,172.2,175.1,176.2。鹽33a畫D。6'9U'9卞"'SO/J6￡1t'8H'0.6乙l'07ZI'￡'9乙1'8.6U'"8'9.乙S'96t'"1z'6.9e'ri乙s卞I(9P-OSWa)^1a[m-0￡i。(ra'h9)08厶誦09'a'(m'h￡)O;ZrOr厶'(zh;￡=廣'P'HI)10;'(ZH0W'P'HI)"卞'O'HI)￡6X'(瓜'HI)".乙'(冚'HI)09.乙(貝'HI)81.乙'H1/)OI乙-OS.I'(ZHS.9=/"'P'HS)6￡.I(9P-OS!A[a)^N"^TB￡￡界。Z/9"'￡.891'S'6H'6'8乙I'「9H'8611V9厶'0.9S'0.61/'Z/8t'，'8.ZZ(9p隱0S而)^HK-0",'H9)"7rl9'乙'O'H乙)"卞'(ZH'P'HS)SO卞'(m'H乙)乙￡￡'H3)乙0.￡'H乙)9//I'(ZH69=/'P'H￡)外'I(9P-OSWa)WStM-Ht3-B￡￡艱'O."I'6691'9.6H'0.8HVWI'0,6乙I'07ZI'￡.9乙1'86II'898'S.9厶卞乙S'，'，'8'"'"1'S.乙1/'8卞￡'181(9p-OSWa)7ilA[M-0￡I'H9)9Z/Zrl9'厶'H。外厶誦0￡厶'O'HI)06卞'(冚'hi)"卞'(冚'm)oo卞'hi)ore'(瓜'hi)so.s,'股)'(bav'H乙)90'乙'103'W'乙91'(ZH;9=r'P'H￡)II/'I(^-OSWa)^DAlM國(guó)HtJ-B￡￡眾》.8"'9."I'，.891'9.6ei'0'8Sl'e;"'6.8n'O"I'Z/6II'088'6卞S'60S'，'6St7'IK'OI'9'"(9p-0S願(yuàn))"VM醫(yī)0￡1。(ra'H9)08'wa'HS)W厶-or厶'O'HI)厶O.S,'HI)60卞'HI)WX'(b9V'H?！?7'861'8/;i'en'(ZH8'9=/'P'HS)￡￡10iK)swa)"aj^ost-Ht、8"VO"'9.6SI'08H'"￡1'6.8乙I'O"I'乙'9H'厶'611'898'6卞SYlS'Z/6t7'"，Vl1z卞81(，OS而)HPVM-0￡I°(瓜'H6)08'厶-0r乙'O'HI)乙OS'O'HI)88卞'O'HI)SI卞'HI)t/6.￡,'H)81￡'(瓜'HI)66,乙'(冚'HI)￡8'乙'(瓜'Hl)"'乙'(b'H乙)A6I'I6'I'0/;i>91'(ZH￡'9=/'P'HS)8￡1(，-OSJAKI)W\[N-HT雖I6〃9憲法能改，'09S，0008A00<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>表l:使用拆分劑33a進(jìn)行拆分對(duì)于化合物B，對(duì)映體過量(l)和收率是在從適當(dāng)?shù)娜軇┲袉未谓Y(jié)晶后得到的。對(duì)映體過量(2)是在有另一摩爾外消旋體存在下第二次重結(jié)晶后得到的。如上面詳細(xì)說明的表l所看到的，拆分劑33a以高收率形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽并且允許化合物D、E、F、G和L的最佳的分離。拆分劑33c得到以下非對(duì)映異構(gòu)體鹽，用NMR譜進(jìn)行表征。鹽33c-A:^國(guó)NMR(DMSO-d6)1.06(3H,s),1.19(3H,d,</=6.8Hz),1.57(3H,s),1.70-1.92(4H,m),2.07-2.42(1H,m),3.41(1H,d,J=6.8Hz),4.32(2H,d,7=5.9Hz),5.27(1H，bs)，7.30-7.65(9H,m),8.50(1H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)21.0,23.2,24.1,27.3,31.2,34.3,41.6,50.0,54.9,119.5,126.5,127.3,127.7,128,8,132.0,138.6,138.8,140.0,175.0,179.0。鹽33c國(guó)B工H-NMR(DMSO-d6)1.28(3H,d,J=6.8Hz),1.59(3H,s),1.82-2.58(6H,m),3.66(1H,d,J=6.9Hz),4.34(2H,d,/=5.4Hz),5.31(1H,bs),7.29-7.73(9H,m),8.74(1H,m)。13C-NMR(DMSO-ds)19.2,22.9,28.3,32.8,41.7,42.2,49.2,119.5,126.6,127.4,127.8,128.9,132.3,138.5,138.8,139.9,172.4,176.9。鹽33c-Cifi-NMR(DMSO-dfi)1:34(3H,d,J=6.5Hz),1.26,1.30,1.37,1.41(2H,ABq),2.17(1H,m),2.85-3.05(3H,m)，3.78(1H,q,Hz),4.36(2H,d7=6.5Hz),6.01(1H,m),6.20(IH,m),7.30-7.50(6H,m),7.55-7.70(3H,m):8.89(IH,m)。13C-NMR(DMSO-d6)18.5,41.9,43.9,45.0,47.4，48.8,49.0126.6,127.4,129.0,134.7,137.5,138.3,138.9,140.0,171.3,175.5,176.6。得到的收率和對(duì)映體過量在下面的表2中示出<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>表2:使用拆分劑33c進(jìn)行拆分對(duì)于化合物C,對(duì)映體過量(l)和收率是在從適當(dāng)?shù)娜軇┲袉未沃亟Y(jié)晶后得到的。對(duì)映體過量(2)是在有另一摩爾外消旋體存在下第二次重結(jié)晶后得到的。如上面詳細(xì)說明的表2所看到的，拆分劑33c以高收率形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽并且允許化合物A和B的良好的分離。拆分劑34a得到以下非對(duì)映異構(gòu)體鹽，用NMR譜進(jìn)行表征。鹽34a-A:工H-NMR(DMSO-de)0.98(3H,d,</=6.4Hz),1.06(3H,s),1.38-1.47(IH,m),1.57(3H，s),1.71-1.87(4H,m),2.32-2.41(IH,m),2.69(IH,d,/=6.4Hz),3.33(2H,m),3.71,3.78,3.82,3.89(2H,ABq),5.27(IH,bs),7.29-7.65(9H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)16.6,23.2,24.1,27.2,31.2,34.3,39.7,49.5,53.8,64.8,119.5,126.4,126.5,127.3,128.8,132.0,139.3,140.0,179.0。鹽34a-B^醒NMR(DMSO-d6)1.59(3H,s),1.91-2.40(4H,m),2.42-2.63(2H,m),2.90(IH,q,J=6.4Hz),3.47(2H,m),3.90,3.97,4.00,4.06(2H,ABq),5.32(1H,bs),7.30-7.65(9H,m)。"C-NMR(DMSO-de)15.9,23.0,28.1,32.6,41.7,42.2,48.253.9,63.1,119.4,126.7,127.5,128.9,129.8,132.3,135.4,139.6,139.9,177.0。鹽34a畫H^-NMR(DMSO-de)1.11(3H,d,聲6.4Hz),1.25-1.75(4H,m),2.12(1H,m)2.28(1H,m),2.92(1H,m),3.08(1H,m),3.46,(1H,m),3.98(2H,m),4.10(2H,m),7.30-7.70(9H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)9,2,15.0,17.8,22.0,35.9,44.8,48.4,51.3,54.0,54.9,63.2,78.8,126.6,127.5,128.9,129.6,135.7,139.5:139.8,174.5,174.9。鹽34a-I^-NMR(DMSO-de)1.23(3H,d,./=6.5Hz),1.27-1.85(4H,m),2.18(1H,m)2.34(1H,m),2.98(1H,m),3.15(1H,m),3.55(1H,m),3.97(2H,m),4.23(2H,m),7.25-7.78(9H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)9.8,18.1,19.8,21.2,35.9,46.6,47.8，52.3,54.8,55.9,66.4,79.8,127.7,128.6,129.7,129.9,135.9,139.8140.8,177.6,175.9。得到的收率和對(duì)映體過量在下面的表3中示出<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>表3:使用拆分劑34進(jìn)行拆分對(duì)于化合物B,對(duì)映體過量(l)和收率是在從適當(dāng)?shù)娜軇┲袉未沃亟Y(jié)晶后得到的。對(duì)映體過量(2)是在有另一摩爾外消旋體存在下第二次重結(jié)晶后得到的。如上面詳細(xì)說明的表3所看到的，拆分劑34a以良好的收率形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽并且允許化合物H和I的最佳的分離。拆分劑33b得到(wwa)以下的非對(duì)映異構(gòu)體鹽，用NMR語(yǔ)進(jìn)行表征。鹽33b-A:iH-NMR(DMSO-d6)1.07(3H,s),1.14(3H,d,J=6.9Hz),1.34-1.53(1H:m),1.57(3H,s),1.69-1.99(4H，m),2.31-2.42(IH,m),3.41(IH,d乂6.8Hz):3.38(IH,q,J=6.9Hz),5.27(IH,bs),7.18-7.46(9H,m),8.13(IH,m)。13C-NMR(DMSO-d6)20.5,23.2,24.1,27.2,31.2,34.3,119.5,121.8,124.3127.6,128.0,128.8,129.1,130.2,132.1,133.0,134.9,173.8,178.9。得到的收率和對(duì)映體過量在下面的表4中示出A收率85%6.e.50%表4:使用拆分劑33b進(jìn)行拆分拆分劑36a得到以下的非對(duì)映異構(gòu)體鹽，用NMR譜進(jìn)行表征。鹽(sale)36a國(guó)B:丄H-NMR(DMSO-d6)1.32(3H,d,J=6.3Hz)，1.61(3H，s),1.93-2.33(4H,m),2.44-2.67(2H,m),3.59(2H,s),3.82(IH,q,J=6.3Hz),5.34(IH,bs),7.21-7.65(14H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)22.9,23.9,27.9,32.3,41.0,41.6,49.9,56.8,119.2,126.0,126.5,126.6,126.8,127.0,127.3,128.4,128.9,129.1,132.1,138.7，138.8,140.0,144.5,176.2,176.3。鹽36a-C^-NMR(DMSO-de)^-NMR(DMSO)_1.36(3H,d,J=6.9Hz),1.29,1.33,1.47,1.51(2H,ABq),2.39(IH,m),3.01(IH,bs),3.15(2H,m),3.65(2H,m),3.90(IH,q,/=6.9Hz),6.04(IH,m),6.25(IH,m),7.26-7.65(14H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)23.2,40.4,40.7,44.8，46.6,47.2,47.5，48.0,49.7，126.1,126.5，127.0,127.3，127.4,128.5,129.0,129.1,134.9,135.6,137.5，137.7,139.1,140.0,143.6,169.3,174.6,175.8。得到的收率和對(duì)映體過量在下面的表5中示出:<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>表5:使用拆分劑36a進(jìn)行拆分對(duì)于化合物C，對(duì)映體過量(l)和收率是在從適當(dāng)?shù)娜軇┲袉未沃亟Y(jié)晶后得到的。對(duì)映體過量(2)是在有另一摩爾外消旋體存在下第二次重結(jié)晶后得到的。如上面詳細(xì)說明的表5所看到的，拆分劑36a以良好的收率形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽并且在化合物C的第二次結(jié)晶后允許其最佳的分離。實(shí)施例7四氫呋喃-2-羧酸(THFC)的拆分使用依據(jù)本發(fā)明的兩種堿性拆分劑33a和33c來進(jìn)行拆分。1)使用拆分劑33a進(jìn)行拆分向外消旋的酸(lg,9.6mmol)的Et2O(10ml)溶液中加入胺33a(1.15g,4.8mmo1),加熱混合物直到得到溶液，將溶液緩慢放置平衡。過濾形成的沉淀物并用少量的醚進(jìn)行洗滌(1.4g,收率85%)。iH-NMR(DMSO-de)1.36(3H,d,J=6.8Hz),1.69-1.86(3H,m),2.04(1H,m),3.66-3.87(3H,m),4.11-4.18(1H,m),7.25-7.75(9H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)19.0,25.0,30.0,49.9,55.0,67.9,77.4,126.3,127.0,129.0,135.2,138.4,139.7,171.3,175.9。2)使用拆分劑33c進(jìn)行拆分向外消旋的酸(lg,9.6mmol)的Et2O(10ml)溶液中加入胺33c(1.20g,4.8mmol)，加熱混合物直到沉淀物完全溶解。在室溫緩慢冷卻所得溶液，過濾形成的沉淀物并用少量醚進(jìn)行洗滌。(1.4g,收率70%)iH-NMR(DMSO-d6)1.31(3H,d,/=6.9Hz),1.66-1,83(3H,m),1.96-2.05(1KLm),3.60-3.80(3H,m),4.07-4.13(1H,m),4.34(2H,d,J=5.5Hz),7.30-7.70(9H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)18.9,24.9,29.9,41.8,49.0,54.9,126.6,127.3,127.8,128.9,138.5,138.7,140.0,172.0,175.9。將由所述兩種光學(xué)拆分得到的鹽的樣品在甲醇鹽酸(methanolhydrochloric)中溶解，蒸發(fā)混合物。殘留物用醚萃取；向包含游離酸的醚相中加入過量的在醚中的重氮曱烷，如此得到的曱酯通過GC(氣相色譜法(cromatography》在手性固定相(AstecChiraldexGTA柱；三氟乙酰y環(huán)糊精)上進(jìn)行分析。結(jié)果在下面的表6中示出拆分劑非對(duì)映異構(gòu)體收率游離酸e.e.溶劑33a85%95%Et2033c70%80%Et20表6四氫吹喃-2-羧酸的拆分(Risoluzionedell，acidotetraidrofuran-2-carboxylic)高的對(duì)映體過量值和高收率證明所試驗(yàn)的拆分劑是有效的，因此用于拆分THFC酸的半摩爾技術(shù)能夠與目前的酶分離技術(shù)相竟?fàn)?。?shí)施例8l-(l，l，-聯(lián)苯基-4-基)-乙胺的拆分向乙酸1-(1,1，-聯(lián)苯基-4-基)-乙胺(l-(l,l，-biphenyl-4-yl)-ethylamineacetate)(lg,3.9mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入拆分劑64a的銨鹽(611mg,1.95mmol)，在50。C攪拌混合物24h。離心非對(duì)映異構(gòu)體鹽，用甲醇洗滌一次，風(fēng)干(731mg,收率76%)。^-NMR(DMSO-d6)0.90(3H,d,J=2.5Hz),0.93(3H,d,J=2.5Hz),1.46(3H,d,J=6.7Hz),2.20(IH,eptet,J=5.3H),4.13(IH,dd,J=5.3和7.7Hz),4.31(IH,q,J=6.7Hz),7.34-7.77(16H,m),7.92(2H，d,J=8.2Hz)。"C畫NMR(DMSO-A)18.6,19.7,22.2,30.7,49.7,59.4,126.6,126.7,126.8,127.2,127.5,127.8,128.0,128.9,129.0,133.8,133.2,141.4,165.4,173.7。從上述的鹽游離出來的胺的對(duì)映體過量(e.e.100。/0)以及其絕對(duì)構(gòu)型(R)是通過用NMR分析與二苯甲酰酒石酸酐的縮合產(chǎn)物來確定的(Kolasa,T.;Miller,M丄J.Oiem.1986,5/,3055)。實(shí)施例9順式的二元羧酸B的拆分順式_4-甲基_環(huán)己_4_烯_1,2-二羧酸(化合物Bcis)通過Diels-Alder反應(yīng)得到。使用拆分劑5a進(jìn)行拆分向Bcis(500mg)在10mLEt20和i-PrOH(5:1)混合物中的溶液加入半當(dāng)量的拆分劑5a，加熱混合物直到得到均相溶液，通過緩慢冷卻，從溶液中沉淀1:1的鹽。使酸從所述鹽中游離出來，然后轉(zhuǎn)化為曱酯，按針對(duì)THFC酸所描述的進(jìn)行分析。鹽的NMR數(shù)據(jù)在后面示出，與兩次結(jié)晶相關(guān)的收率和對(duì)映體過量在表7中示出。非對(duì)映異構(gòu)體的NMR值iH-NMR(CDC13)1.23(3H,d,J=6.0Hz),1.56(3H,s),1.96-2.17(2H,m),2.21-2.42(2H,m),2.61-2.80(2H,m),3.16-3.39(3H,m),5.27(1H,bs),6.09(1H,bs),6.70(2H,d,J=8.6Hz),7.16-7.58(7H,m)。13C-NMR(CDC13)16.6,23.4,27.6，32.4,42.3,42.6,45.9,46.5,112.7,120.1,125.5,125.9,127.3,128.1,128.8,132.8,140.5,147.8,176.8，177.0。<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>表7.順式二元羧酸B的拆分如表中所顯而易見的，第一次結(jié)晶后就已經(jīng)非常高的對(duì)映體過量證實(shí)了初始外消旋化合物的良好分離。實(shí)施例10外消旋的胺2-曱基哌啶和a-苯乙胺的分離在拆分2-甲基哌啶M和a-苯乙胺N中使用磺酰胺lla、12a。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>在所有情況下使用半當(dāng)量的拆分劑進(jìn)行拆分，且在所有情況下得到具有良好結(jié)晶性質(zhì)的非對(duì)映異構(gòu)體鹽。所有拆分都使用lg消旋體，通過使用Et2O作為溶劑(10ml)來進(jìn)行。使胺M和N從它們相應(yīng)的鹽酸鹽形式的鹽中游離出來，并將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的A黃酰胺O和P以便通過NMR譜測(cè)定對(duì)映體過量?；酋０稯在CDC13中的^-NMR譜中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>與S02基團(tuán)相關(guān)的a位的非對(duì)映異構(gòu)的質(zhì)子分裂為兩個(gè)雙峰；而磺酰胺P在CDC13中的^-NMR譜中，相應(yīng)于樟腦磺酸(canphorsulphonic)部分的兩個(gè)甲基分裂為兩個(gè)單峰。最終的非對(duì)映異構(gòu)體鹽的NMR數(shù)據(jù)在后面示出，且非對(duì)映異構(gòu)體鹽的收率(根據(jù)初始消旋體的一半來計(jì)算(calcolated))和得到的對(duì)映體過量在表8中給出。丄H國(guó)NMR(CDC13)1.07(3H,d,J=6.1Hz),1.19(3H,d,J=6.8Hz),1.26-1.57(6H,m),2.55-2.72(1H,m),2.70-2.90(1H,m),2.98-3.15(1H,m),3.29(1H,四重峰，6.8Hz),7.39-7.84(9H,m)。13C-NMR(CDC13)18.9,20.4,21.7,22.0,30.1,43.3,51.3,53,0,127.0,127.2,127.0,127,2,127.4,128.5,129.1,138.5,139.4,143.7,173.9。'H-NMR(CDC13)1.18(3H,d,J=6.9Hz),1.37(3H,d,J=6,7Hz),3.26(1H,四重峰，J=6.9Hz),4.25(1H,四重峰，J=6.7Hz),7.26-7.44(8H,m),7.48-7.51(2H,m),7.68-7.88(4H,m)。13C-NMR(CDC13)20.3,21.4,49.8,52.7,126.6,127.1,127.3,128.0,128.6,129.1,138.6,139.4,140.6,143.7,174.0。W-NMR(CDC13)0.76(3H,d,J=6.8Hz),0.87(3H,d,J=6.8Hz),1.33(3H,d,J=6.7Hz),2.01(1H,m),3.17(1H,d,J=3.6Hz),7.25-7.86(9H,m)。13C-NMR(CDC13)17.8,19.5，21.6,31,0,49.8,62.6,126.6,127.0,127.5，127.9,128,5,鹽M-lla鹽N畫lla鹽N-12a138.6,139.5,141,1,143.5,172.4。<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>表8:2-曱基哌啶M和a-苯乙胺N的拆分。如上表所看到的，磺酰胺lla是喊啶M的最佳拆分劑，磺酰胺12是a-苯乙胺N的最佳拆分劑。實(shí)施例112畫乙烯基-l，l-環(huán)丙烷二羧酸(cyclopropandicarboxylicacid)的拆分通過半摩爾法使用拆分劑3a、3m、3n、3t、3v、4a、7a、8a、9a和10a光學(xué)拆分2-乙烯基-環(huán)丙烷-l,l-二羧酸Q。COOHQ鹽Q-3m、Q-3n、Q-3t和Q-3v的制備和表征向溶于10mL適當(dāng)溶劑(如表8所說明的)中的待拆分的外消旋的酸(lg,6.4mmol)的溶液中加入適當(dāng)?shù)牟鸱謩?0.5當(dāng)量，3.2mmol)。加熱混合物以便獲得均相溶液，接著在室溫冷卻或如果需要的話在-18。C冷卻。固體沉淀物通過離心移出，并用少量用于結(jié)晶的溶劑來洗滌，通過NMR進(jìn)行分析。少量的非對(duì)映異構(gòu)體鹽用稀HC1處理以使二酸游離出來，將其在醚中萃取，并用過量的重氮曱烷處理將其轉(zhuǎn)化為二酯，在AstecChiraldexGTA柱(三氟乙酰Y-環(huán)糊精)上進(jìn)行分析以便測(cè)定對(duì)映體過量。鹽0-3m溶劑Et20/iPrOH=95:5收率96%，e.e.78.0%工H-NMR(DMSO-^)1.45(IH,dd,Jl=3.0Hz,J2=7.4Hz),1.56(IH,dd,Jl=3.0Hz,J2=8.9Hz),1.92(3H,m),2.5-2.35(2H,多重峰重疊)，3.26(2H,m),4.36(IH,m),4.96(IH,dd,Jl=2.0Hz,J2-10.3Hz),5.20(IH,dd,Jl=2.0Hz,J2=17.3Hz),5.82(IH,m),7.43(2H,d,J=8.7Hz),7.76(2H,d,J=8.7Hz)。13C-NMR(DMSO-A)21.4,23.6,29.6,32.5,34.6,45.8,59.8,88.0,116.5,121.7，167.1,172.7,174.7。鹽0-3n溶劑Et20/iPrOH=95:5收率100%,e.e.66.4%隨后(susequent)將該鹽從丙酮重結(jié)晶2次(lg鹽加入到10ml溶劑中)，可得到具有非對(duì)映異構(gòu)純度95%的物質(zhì)，收率82.8%。^-NMR(DMSO-A)1.44(IH,dd,Jl=3.0Hz，J2=7.4Hz)，1.54(IH,dd，Jl=3.0Hz,J2=8.9Hz),1.93(3H,m),2.13-2.37(2H,多重峰重疊)，3.26(2H,m),4.33(IH,m),4.96(IH,dd,Jl=2.0Hz,J2=10.3Hz),5.20(IH,dd,Jl=2.0Hz,J2=17.3Hz),5.83(IH,m),7.15(IH,t,J=8.1Hz),7.44-7.55(2H,多重峰重疊)，8.06(IH,t,J=1.8Hz)。13C-NMR(DMSO-A)21.3,25.6,29.6,32.5,34.4,45.9,59.8,94.7,116.4,118.8,127.8,131.1,132.8,136.1,139.5,167.2,172.6,174.6。鹽Q-3t溶劑Et20/iPrOH=95:5收率82.0%;e.e.50%將該鹽從丙酮重結(jié)晶(lg鹽加入到10mL溶劑中)，可回收具有對(duì)映體純度80.4%的鹽，收率80%。iH畫NMR(DMSO《)1.45(1H,dd,Jl=3.0Hz,J2=7.4Hz),1.56(IH,dd,Jl=3.0Hz,J2=8.9Hz),1.92(3H,m),2.15-2.35(2H,多重峰重疊)，3.26(2H,m),4.36(IH,m),4.96(IH,dd,Jl=2.0Hz,J2=10.3Hz),5.20(IH,dd,Jl=2.0Hz,J2=14.3Hz),5.82(IH,m),7.54(4H,m)。13C-NMR(DMSO-A)21.5,23.6,29.6,32.3,34.8,45.9,59.8,115.9,116.3,121.5,131.5,136.2,137.5,167.1,172.9,174.8。鹽Q-3v溶劑(Solvente):Et20/iPrOH=95:5收率80.5%,e.e.58%^-NMR(DMSO《)1.446(IH,dd,Jl=3.0Hz,J2-7.4Hz),1.57(IH,dd,Jl=3.0Hz,J2=8.9Hz),1.96(3H,m),2.15-2.39(2H,多重峰重疊)，3.24(2H,m),4.38(IH,m)，4,98(IH,dd,Jl=2.0Hz,J2=10.3Hz),5.23(IH,dd,Jl=2.0Hz,J2=17.3Hz),5.87(IH,m),7.16(IH,t,J=8.1Hz),7.45-7.56(2H,多重峰重疊)，8.10(1H，t,J=1.8Hz)。13C-NMR(DMSO-4)21.5,25.7,29.7,32.8,34.6,46.1,60.0,94.8,116.5,119.0,127.9，131.3,132.9,136.2,139.7,167.4,172.7,174.8。鹽0-3a、0-4a、0-7a和0-8a的制備和表征在室溫下向待拆分的外消旋的酸(0.5g,3.2mmol)在10mL的適當(dāng)溶劑中的溶液中加入半當(dāng)量的拆分劑(0.5當(dāng)量，3.2mmol)。反應(yīng)混合物加熱后放置緩慢冷卻至室溫。過濾所得的固體，并將其用少量的結(jié)晶溶劑來洗滌。用稀HC1處理后，酸游離出來，將其在乙醚中萃取。濃縮的乙醚相用過量的溶于醚的重氮甲烷處理以便將二酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二酯，該衍生物在手性固定相上進(jìn)行氣相色譜分析以便測(cè)定對(duì)映體過量(AstecChiraldexGTA,10m,95°C,保留時(shí)間16min,18min)。關(guān)于使用拆分劑3a、4a、7a和8a進(jìn)行的不同的拆分得到的復(fù)合物的實(shí)施例在下面示出。鹽0-3a溶劑異丙醇得到0.30g白色固體的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物。收率45%,對(duì)映體過量46%iH-NMR(DMSO-d6)1.43(1H,ddJl=7.3Hz,J2=2.8Hz),1.55(IH,ddJl=7.3Hz,J2=2.8Hz),1.90-2.11(3H,m),2.16(IH,q,J=9.3Hz),2.24-2.42(IH,m),3.22-3.38(IH,m),4.35-4.50(IH,m),4.96(1H，d,J=10.2Hz),5.19(IH,d,J=17.4Hz),5.88(IH,ddd,Jl=10.2Hz,J2=9.3Hz,J3=17.4Hz),7.29-7.47(3H,m),7.63-7.69(6H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)21.5,23.6,29.7,32.1,34.9,45.8，59.8,116.1,119.9:126.3,127.1,128.9,135.8,136.3,137.5,139.4,167.0,173.0,174.9。鹽0-4a溶劑乙醚:異丙醇(6:4)得到0.52g為白色閃光的棱晶體的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物。收率74%,對(duì)映體過量12.5%iH國(guó)NMR(DMSO-de)1,40(IH,ddJl=7.3Hz,J2=2.6Hz),1.52(IH,ddJl=7.3Hz,J2=2.6Hz),1.91(3H,m),2.09(IH,q,J=9.3Hz),2.21-2.48(IH,m),3.18-3.39(IH,m),4.21(IH,m),4.39(IH,d,J=5.6Hz),4.94(IH,d,J=10.3Hz),5.17(IH,d,J=17.5Hz),5,89(IH,ddd,Jl=10.3Hz,J2=9.3Hz,J2=17.5Hz),7.31-7.49(5H,m),7.61-7.66(4H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)21.3,23.6,29.4,34.6,42.2,45.6,59.2,116.0,126.6126.7,127.4,127.9,128.9,136.4,137.7,139.0,139.8,168.0,172.8,174.8。鹽Q-7a溶劑乙醚:異丙醇(7:3)得到0.33g為棕色結(jié)晶體的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物。收率51%，對(duì)映體過量43%^-NMR(DMSO-d6)0.98-1.08(6H,m),1.43(IH,ddJl=7.3Hz,J2=2.9Hz),1.55(1H,ddJl=8.9Hz,J2=2.9Hz),1.83-2.09(IH,m),2.16(IH,q,J=9.4Hz),3.14-3.35(3H,m)4.95(IH,d,J=10.3Hz),5.18(IH,d,J=17.3Hz),5.74-5.98(IH,m),6.71(IH,d,J=8.5Hz),7.28-7.25(IH,m),7.33-7.56(6H,m),7'84(2H,s寬峰)。13C-NMR(DMSO-d6)17.7,18.1,21.3,28.3,32.1,34.6,42.9,55,1,112.9,116.0,125.5,125.9,127.3,128.4,128.8,136.4,140.3,147.7,174.7。鹽0-8a溶劑乙醚:異丙醇(7:3)得到0.57g為白色粉末狀的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物。收率83.5%,對(duì)映體過量10%iH-NMR(DMSO-d6)0.93(6H,dJ=6.8Hz),1.46(IH,ddJl=7.4Hz,J2=2.9Hz),1.57(IH,ddJl=8.9Hz,J2=2.9Hz),1.90-1.97(IH,m),2.20(IH,q,J=8.9Hz),2.79-2.95(IH,m)3.05-3.30(IH,m),4.06(IH,q,J=]3.2Hz),4.96(IH,d,J=10.2Hz),5.19(IH,d,J=17.3Hz),5.74-5.99(IH,m),7.32-7.49(6H,m),7.50-7.72(3H,m)。13C-NMR(DMSO-d6)17.7,17.8,21.5,28.7,32.2,34,9,47.1,51.3,54.2,116.4,126.7,126.8,127.6,129.0,129.8，136.1,139.6,140.0,173.0,174.9。使用拆分劑3m、3n和3t得到最佳結(jié)果。特別地，使用拆分劑3n可獲得具有非對(duì)映異構(gòu)體純度63%的鹽，收率83.4%。在外消旋的酸的存在下浸、提該鹽可得到具有非對(duì)映異構(gòu)體純度90.0%的鹽，收率100%。此物質(zhì)從水中簡(jiǎn)單的重結(jié)晶使得非對(duì)映異構(gòu)體純度為大于99%的值，收率為80%。實(shí)施例12遵循方案4制備式Q4的絲酸(絲保護(hù)的D-2-乙烯基-l-絲-環(huán)丙烷-l-羧酸)i)Q的羧基的酯化步驟，Q即(D)-2-乙烯基-環(huán)丙烷-l,l-二羧酸。在室溫下，在有催化量(0.5mL)的曱磺酸存在下，將從鹽Q-3n(0.84g,5.4mmol)中游離出來的二酸的溶液在MeOH(25mL)中保持?jǐn)嚢柽^夜。接著用過量的無水Na2C03(lg)處理溶液，在室溫保持2h。將懸浮液過濾及蒸發(fā)、用醚回收、再次過濾以便除去各種無機(jī)殘留物，然后在壓力下濃縮以便得到收率100。/()(lg)的無色油狀的二甲酯。丄H-NMR(CDC13)1.44-150(1H,m),1.57-1.64(1H,m),2.45-2.50(1H,m),3.63(6H,s),5.00-5.06(1H,m),5.14-5.33(2H,m)。13C-NMR(CDC13)21.0,31.9,36.2,53.0,53.2,119.1,133.5,168.2,170.4。將D-2-乙烯基-環(huán)丙烷-l,l-二羧酸的二甲酯(lg,5.4mmol)在KOH(0.31g,5.5mmol)的曱醇(IOmL)溶液中的懸浮液在室溫保持?jǐn)嚢柽^夜。所得到的溶液用1M硫酸(6mL)酸化、用NaCl飽和、用醚萃取。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)，得到油狀的單酯Q2(0.87g，收率95%)。iH隱NMR(CDC13)1.84-2.00(2H,m),2.57-2.71(1H,m),3.70(3H,s),5.12-5.34(2H,m),5.41-5.73(1H，m)。13C-NMR(CDC13)24.0,34.5,39.8,53.9,121.1,132,8,172.0,173.1。ii)形成Q的M的氨基保護(hù)的氨基酸酯，Q即(D)-2-乙烯基-環(huán)丙烷-U-二羧酸。在0°C，向Q2(1g,5.9mmol)和三乙胺(0.82mL,5.9mmol)在無水丙酮(10mL)的溶液中滴加氯甲酸異丁酯(0.76mL,5.9mmol);在室溫?cái)嚢璐嘶旌衔镞^夜。在0。C冷卻反應(yīng)混合物，向其加入NaN3溶液(0.57gNaN3加入到1mL水中，1.5當(dāng)量)。30分鐘后，該混合物在氯化鈉飽和冰水和醚之間^皮分離。醚相用MgS04干燥并減壓蒸發(fā)(浴溫35。C)。殘留物用t-BuOH(10mL)回收，將溶液加熱至回流過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到油狀物，通過快速色譜法、用己烷:乙@臾乙酯=8:2洗脫，從所述油狀物得到Q4(1.08g，收率63%)。iH-NMR(CDC13)1.45(10H,s),1.60-1.70(1H,m),1.97-2.10(1H,q,J=8.9Hz),3.67(3H,s),4.97(1H,d,J=10.3Hz),5.18(1H,d,J=17.4Hz),5.62-5.81(1H,m)。"C-NMR(CDC13)23.7,28.8,34.7,41.3,52.7,80.5,118.1,134.3,156.4,171.4。實(shí)施例13:左旋化合物(L)-2-乙埽基-環(huán)丙烷-1,1-二羧酸的外消旋化(方案5)在二曱酯(l.Og,5.4mmol)的無水乙酸(9.5mL)的溶液中加入在乙酸(1.22mL,5.7M)中的33%HBr,所述二甲酯是依據(jù)實(shí)施例12的程序從Q-3n拆分的母液中游離出來的酸開始得到的。5天后，反應(yīng)混合物在水和二氯曱烷之間被分離；將有機(jī)相用NaHC03飽和溶液洗滌、用MgS04干燥、蒸發(fā)得到溴衍生物T(1.28g，收率89.5%)。工H-NMR(CDC13)2.45-2.62(1H,m),3.30-3.50(2H,m),3.81(2H,d,J=8.0Hz),5.56-5.82(2H,m)。13C-NMR(CDC13)31.7,32.8,51.5,53.1,130.1,131.4,169.4。向T(1.28g,4.8mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入NaOMe(0.259g,4.8mmol)，在室溫?cái)嚢柙撊芤哼^夜。將所得到的懸浮液在減壓下濃縮，用Et20回收并過濾。濾液用稀HC1洗滌，隨后用NaHC03飽和溶液洗滌，用鹽水洗滌。將有機(jī)相用無水MgS04干燥并在減壓下濃縮得到外消旋的二甲酯Qi，其與實(shí)施例12的外消旋的酸Q酯化所得到的二曱酯在光譜上相同。實(shí)施例143-苯基-2-氰基-2-曱基-丙酸(化合物V，其中w對(duì)是氫)的拆分。通過半摩爾法，將拆分劑33a、33c、34a用于光學(xué)拆分3-苯基-2-氰基-2-曱基-丙酸?；衔颲(^qy^H)與拆分劑33a的鹽在室溫向消旋體(5.3mmol)的醚(10mL)溶液中加入半當(dāng)量拆分劑33a。在4(TC加熱所得到的混合物直到從油狀初始?xì)埩粑镄纬晒腆w。將固-液混合物在45。C恒溫槽中放置兩天。由此，將固體過濾并用少量的重結(jié)晶溶劑洗滌。用稀鹽酸(chloridricacid)處理，隨后將產(chǎn)物用乙醚萃取。通過HPLC在ChromtechChiralAGP柱(以二氧化硅為載體的糖蛋白)的手性固定相上用適當(dāng)?shù)牧姿猁}緩沖液(磷酸鹽緩沖液0.08M,pH二5.9)洗脫來對(duì)濃縮的醚相進(jìn)行分析。得到0.96g為白色固體的非對(duì)映異構(gòu)體鹽(收率84.4%),對(duì)映體過量43.4%。500mg所得的鹽在異丙醇:醚=4:9的溶液中重結(jié)晶后，得到0.40g(收率100%)的非對(duì)映異構(gòu)體鹽，其游離后HPLC顯示對(duì)映體過量為98%。力-NMR(CD3OD)1.52(6H,m),2.86(1H,d,J=13.6Hz),3.18(1H,d,J=13.6Hz),4.36-4.51(1H,m),7,07-7.49(12H，m),7.50-7.62(4H,m)。13C-NMR(CD3OD)18.4,24.0,44.1,48.8,51.0,121.2,124.1,127.4,127.9,128.2,129.0,129.4,130.8,136.5,137.3,138.2,140.8,169.5,175.1?；衔颲(^y^H)與拆分劑33c的鹽遵循使用化合物33a得到鹽的相同程序、使用相同的量，將5.3mmo1的3-苯基-2-氰基-2-甲基-丙酸與拆分劑33c反應(yīng)，得到1.00g的白色固體的非對(duì)映異構(gòu)體鹽(收率85.2%),對(duì)映體過量5.8%。^-NMR(CD3OD)1.21-1.30(6H,m),2.73*(1H,d,J=13.6Hz),3.02(1H，d,J=13.6Hz),4.00-4.17(1H,m),4.18-4.40*(2H,m),7.07-7.49(12H,m),7.50-7.62(4H,m)。13C-NMR(CD3OD)18.2,23.9,43.8,44.1,48.6,50.1,124.0,127.6,127.9,128.6,128.9,129.4,130.7,136.7,137.2,140.9,141.0,171.0,174.6?；衔颲faxy—H)與拆分劑34a的鹽遵循用化合物33a得到鹽的相同程序、使用相同的量，將5.3mmol的3-苯基-2-氰基-2-曱基-丙酸與拆分劑34a反應(yīng)，得到1.00g的白色固體的非對(duì)映異構(gòu)體鹽(收率87.7%),對(duì)映體過量4.4%。工H-NMR(CD3OD)1.33(3H,d,J=6,8Hz),1.47(3H,s),2.88(IH,d,J=13.5Hz),3.22(IH,d，J=13.4Hz),3.29-3.37(IH,m被溶劑峰遮蓋)，3.61(IH,dd,Jl=12.0Hz，J2=5.7Hz),3.83(IH,dd,Jl=12.0Hz,J2=3.8Hz),4.24(2H,s),7.15-7.74(13H,m)。13C-NMR(CD3OD)13.9,24.3,44.7,56.2,62.4,119.8,124.1,128.0,128.6128.8,129.1,130,0,131.2,131.5,131.7,137.9,141.3,143.5,174.9。實(shí)施例153-(4-溴苯基)-2-M-2-甲基-丙酸(化合物V,其中仰W是溴)的拆分。通過半摩爾法，將拆分劑33a、33c、34a用于光學(xué)拆分3-苯基-2-氰基-2-甲基-丙酸。化合物V(^gy^Br)與拆分劑33a的鹽在室溫向消旋體(5.3mmol)的醚(10mL)溶液中加入半當(dāng)量拆分劑33a。在40。C加熱所得到的混合物直到從油狀初始?xì)埩粑镄纬晒腆w。將固-液混合物在45。C恒溫槽中放置。由此，將沉淀物過濾并用少量的重結(jié)晶溶劑洗滌，提供1.22g白色固體的非對(duì)映異構(gòu)體鹽(收率90.7%)，對(duì)映體過量68%。對(duì)映體過量的測(cè)定按如下步驟進(jìn)行將所述鹽的樣品用稀鹽酸處理，隨后將產(chǎn)物用乙醚萃取。通過HPLC在ChromtechChiralAGP柱(以二氧化硅為載體的糖蛋白)的手性固定相上用適當(dāng)?shù)牧姿猁}緩沖液(磷酸鹽緩沖液0.02M,pH二6.18)洗脫來分析濃縮的醚相。500mg在異丙醇:醚=4:9的溶液中重結(jié)晶得到0.42g非對(duì)映異構(gòu)體鹽，將所得的鹽分解并按上述通過HPLC進(jìn)行分析，提供了對(duì)映體過量e.e.為100%的化合物V。iH-NMR(CD3OD)1.50(3H,s),丄60(3H,d,J=6.3Hz),2.79(1H,d,J=13.6Hz),3.20(1H,q,J=13.6Hz),4.11(1H,q,J=6.3Hz),7.24-7.46(7H,m),7.55-7.70(6H,m)。13C-NMR(CD3OD)17.7,24.4,44.1,50.9,121.4,122.0,127.7,128.3,128.4,129.9,132.2,133.1,137.2,138.6,141.6,169,3,174.8?；衔颲Cmy—Br)與拆分劑33c的鹽遵循用化合物33a得到鹽的相同程序、使用相同的量，將5.3mmol的3-(4-溴苯基)-2-氰基-2-曱基-丙酸與拆分劑33c反應(yīng)，得到1.24g的為白色固體的非對(duì)映異構(gòu)體鹽(收率89.3%),對(duì)映體過量16%。iH-NMR(CD3OD)1.50(3H,s),1.52(3H，d,J=6.9Hz),2.87(1H,d,J=13.4Hz),3.19(IH,d,J=13.4Hz),3.95(IH,q,J=7.0Hz),4.46(2H,s),7.25(2H,d,J=8.4Hz),7.32-7.46(8H,m),7.59(3H,d,J=8.3Hz)。13C-NMR(CD3OD)17.7,24.4,44.1,50.3,54.8,122.1,123.8,127.9,128.2,128.4,129.2,129.9,132.2,133.1,137.2,138.5,140.4,141.8,142.0,170.9,174.2。化合物VGaytBr)與拆分劑34a的鹽遵循用化合物33a得到鹽的相同程序、4吏用相同的量，將5.3mmol的3-(4-溴-苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸與拆分劑34a反應(yīng)，得到1.20g的為白色固體的非對(duì)映異構(gòu)體鹽(收率89.5%),對(duì)映體過量8%。iH-NMR(CD3OD)1.36(3H,d,J=6.8Hz),1.49(3H,s),2,85(IH,d,J=13.5Hz),3.18(IH,d,J=13.5Hz),3.28-3.40(IH,m被溶劑峰遮蓋(sommersodalsolvente)),3.62(IH,dd,Jl=12.1Hz,J2=5.7Hz),3.84(IH,dd,Jl=12.1Hz,J2=3.9Hz),4.25(2H,s),7,24(2H,dJ=6.5Hz),7.26-7.54(4H,m):7.59-7.71(7H,m)。13C-NMR(CD3OD)13.9,24.5,44.0,56.2,62.4,122.0,124.0,128.0,128.6,128.8,130.0,131.5,131.7,133.1,137.3,141.3,141.8,143.5,174.2。實(shí)施例16將左旋對(duì)映體(L)-3-苯基-2-f^-2-曱基-丙酸(化合物V,其中w對(duì)是氫)轉(zhuǎn)變?yōu)榧窘z酸2-絲-2-甲基-3-苯基丙酸(方案6)向化合物V(m^H，即(L)畫3畫苯基誦2-tJ^2-曱基國(guó)丙酸)(5.3mmol;9.45g)在INNaOH(63mL)中的溶液加入35%過氧化氫(116mL)和10%的NaOH水溶液(90mL)。持續(xù)攪拌此反應(yīng)混合物過夜后，混合物用36%的HC1(35mL)酸化，用二氯曱烷萃取(50mL，四次)。將收集的有機(jī)萃取物用MgS04干燥并蒸發(fā)，分離出化合物V，((1>3-苯基-2-酰氨基-2-曱基-丙酸)，所得化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于后續(xù)步驟(stop)。得到9.17g(收率89%)為淡黃色結(jié)晶固體的V，(m.p.l]rC)，其波譜數(shù)據(jù)為工H-NMR(CDC13)1.43(3H,s),3.13,3.19,3.21,3.28(2H,AB四重峰)，7.02(2H,d,J=8.3Hz),7.12-7.24(5H,m)。13C-NMR(CDC13)21.6,44.1,55.3,127.8,129.0,130.6,136.6,177.3,177.7。向化合物V，(4.8mmol;1.00g)在甲醇(16mL)的溶液中加入二乙酸碘苯，將反應(yīng)混合物在室溫放置反應(yīng)。減壓下除去溶劑，殘留物在二氯曱烷和水之間被分離；將有機(jī)相用MgS04干燥，在減壓下蒸發(fā)得到油狀的化合物Z(0.93g(收率95。/。))，該化合物緩慢固化。這一化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于后續(xù)步驟。Z的;皮i昝數(shù)才居(Spettroscopicdata)為iH誦NMR(CDC13)1.54(3H,s),2.89(1H,d,J=13.8Hz),3.13(1H,d,J=13.8Hz),7.04-7.24(3H,m),7,25-7.29(2H,m)。13C-NMR(CDC13)24.4,44.4,65.2,128.6,129.4,130.6,133.8,138.0,152.5,172.9。接著將化合物Z在20%的HC1水溶液中回流五小時(shí)。萃取反應(yīng)混合物，將其在二氯甲烷的有機(jī)相和水相之間分離。減壓下蒸發(fā)后者得到鹽酸鹽形式的化合物2-氨基-2-曱基-3-苯基丙酸。鹽酸鹽的波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中說明的那些數(shù)據(jù)相符(Cativiela,C.;Diaz誦de國(guó)Villegas,M.D.;Galvez,J.A.J^raf/e<in^Isymm.1994,5,261.b)Napolitano,E.;Farina,V.7kra/ze<iraw2001,化3231)。CH3Lnth^.HCl實(shí)施例17將左旋對(duì)映體(L)-3-(4-溴苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸(化合物V，其中^對(duì)是溴)轉(zhuǎn)變?yōu)榧景被?-氨基-2-曱基-3-(4-溴-苯基)-丙酸(方案6)向化合物V(m—Br，即(L)國(guó)3國(guó)苯基-2-氰基-2-甲基丙酸)(5.3mmol;13.4g)在1NNaOH(63mL)中的溶液加入35%過氧化氫(116mL)和10%的NaOH水溶液(90mL)。在室溫持續(xù)攪拌此反應(yīng)混合物過夜后，此混合物用36%的HC1(35mL)酸化，用二氯甲烷萃取(50mL,四次)。將收集的有機(jī)萃取物用MgS04干燥并蒸發(fā)，分離出化合物V，((1>3-苯基-2-酰氨基-2-甲基-丙酸)，所得化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于后續(xù)步驟。得到12.8g(收率90%)淡黃色結(jié)晶固體的V'(m.p.ll9'C),其波譜數(shù)據(jù)為iH-NMR(CDC13)1.47(3H,s),3.12,3.18,3.20,3.26(2H,AB四重峰)，7.01(2H,d,J=8.3Hz),7.07(2H,d,J=8.3Hz),7.38(2H,d,J=8.3Hz)。13C-NMR(CDC13)21.9,43.8,55.1,122.7,129.0,132.0,135.8,177.2,179.7。向化合物V，(其中MW=Br;4.8mmol;1.00g)在曱醇(16mL)的溶液中加入二乙酸碘苯，將反應(yīng)混合物在室溫放置反應(yīng)。減壓下除去溶劑，殘留物在二氯曱烷和水之間被分離；將有機(jī)相用MgS04干燥，在減壓下蒸發(fā)得到油狀的化合物Z(1.28g(收率94。/。))，該化合物緩慢固化。這一化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于后續(xù)步驟。Z的波譜數(shù)據(jù)為iH-NMR(CDC13)1.58(3H,s),2.88(1H,d,J=13.8Hz),3.12(1H,d,J=13.8Hz),7.06(2H,d,J=8.4Hz),7.35(2H,d,J=8.4Hz)。13C-NMR(CDC13)23.9,43.0,64.9,122.8，128.9,130.6,133.5,138.1,152.8,174.8。接著將化合物Z在20%的HC1水溶液中回流五小時(shí)。萃取反應(yīng)混合物，將其在二氯甲烷的有機(jī)相和水相之間分離。減壓下蒸發(fā)后者得到鹽酸鹽形式的化合物2-氨基-2-曱基-3-苯基丙酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>鹽酸鹽的波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中說明的那些數(shù)據(jù)相符(Badorrey,R.;Cativiela,C.;Diaz-de-Villega,M.D.;Galvez,J.A.rera/^d尸(9w/1sywweZry2003,74,2201)。實(shí)施例18非目標(biāo)對(duì)映體，即(D)-3-苯基-2-絲-2-曱基-丙酸的回收(方案7)化合物(D)-3-苯基-2-氰基-2-曱基-丙酸(10.6mmol;2.00g)在常規(guī)的微波爐中用700瓦的功率輻照(3分鐘，三次)，這樣得到粗3-苯基-2-氰基畫丙烷化合物(1.54g)，其為油狀的3-苯基-2-氰基-丙烷(收率100%)。所得產(chǎn)物通過蒸餾來純化(P-20托，T=110°C)。其波語(yǔ)數(shù)據(jù)為^-NMR(CDC13)1.34(3H,d,J=8.0Hz),2.73-3.20(3H,重疊峰m),7.19-7.37(5H,m)。13C-NMR(CDC13)18.2,28.1,40.6,55.3,119.8,123.0,127.8,129.0,130.6,137.4。在氬氣下向在-78。C冷卻的3-苯基-2-氰基-丙烷化合物(5mmol;0.725g)在無水四氫呋喃(THF)(10mL)的溶液中加入1MLiHMDS的THF溶液(5.5mL)，反應(yīng)混合物在-20。C攪拌2小時(shí)。向在-78。C的冷卻的混合物中加入氯甲酸乙酯(0.60mL);隨后停止外部冷卻，讓反應(yīng)混合物的溫度升至室溫。在減壓下除去溶劑，殘留物在醚(20mL)和水(20mL)之間被分離；用醚多次洗滌水相，所收集的有機(jī)萃取物用MgS04干燥，在減壓下蒸發(fā)得到1.09g的3-苯基-2-氰基-2-曱基-丙酸的乙酯(收率100%)。丄H-NMR(CDC13)1.22(3H,d,J=7.1Hz)，3.10-3.30(2H,m),3.60-3.75(1H,m),4.18(2H,q,J=7.1Hz),7.23-7,32(5H,m)。13C-NMR(CDC13)14.4,36.1,40.1,63.4,116.7,128.2,129.3,135.8,166.0。向NaOH(4g，0.1mol)在甲醇(20mL)和水(70mL)的溶液中加入3-苯基-2-氰基-2-甲基-丙酸的乙酯(0.091mol;21.30g),將反應(yīng)混合物加熱至回流一小時(shí)。一旦所述反應(yīng)混合物冷卻下來，將其用水(100mL)稀釋、用醚(100mL)洗滌、用36。/。的鹽酸(10mL)酸化、最后用醚萃取(200mL,兩次)。收集的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌、用MgS04干燥、在減壓下蒸發(fā)得到16.6g為淡黃色結(jié)晶固體的3-苯基-2-氰基-2-甲基-丙酸(收率90%),其無需進(jìn)一步純化即可在本發(fā)明的方法中使用。^-NMR(CDC13)1.64(3H,s),3.05(1H,d,J=13.6Hz),3.27(1H,d,J=13.6Hz),7.32(5H,m)。13C-NMR(CDC13)23.4,43.8,46.2,119.6,128.7,129.3，130.7,134.3,174.7。實(shí)施例19非目標(biāo)對(duì)映體(D)-3-(4-溴)-苯基-2-氛基-2-甲基-丙酸的回收(方案7)化合物(D)-3-(4-溴-苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸(10.6mmol;2.84g)在常規(guī)的微波爐中用700瓦的功率輻照(3分鐘，三次)，這樣得到油狀的粗3-(4-溴-苯基)-2-氰基-丙烷化合物(2.37g)(收率100%)。所得產(chǎn)物通過蒸餾來純化(P二20托，T=110°C)。波譜數(shù)據(jù)為!H陽(yáng)NMR(CDC13)1.30(3H,d,J=8.0Hz),2.74-2.86(3H，重疊峰m),7.07(2H,d,J=8.3Hz),7.43(2H,d,J=8.3Hz)。13C-NMR(CDC13)18.2,28.0,39.9,55.3,121.8,122.8,131.4,132.4,136.3。在氬氣下向在-7S。C冷卻的3-(4-溴-苯基)-2-氰基-丙烷(propano)(5mmol;1.45g)在無水四氬呋喃(THF)(10mL)的溶液中加入1MLiHMDS在THF(5.5mL)的溶液，反應(yīng)混合物在-20。C攪拌2小時(shí)。向在-78。C的冷卻的混合物中加入氯曱酸乙酯(0.60mL);隨后停止外部冷卻，讓反應(yīng)混合物的溫度升至室溫。在減壓下除去溶劑，殘留物在醚(20mL)和水(20mL)之間被分離；用醚多次洗滌水相，所收集的有機(jī)萃取物用MgS04干燥，在減壓下蒸發(fā)得到1.12g的3-苯基-2-tt-3-(4-溴-苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸的乙酯(收率100%)。!H-NMR(CDC13)1.23(3H,t,J=7.1Hz),3.05-3.26(2H,m),3.65-3.74(1H,m):4.19(2H,q,J=7.1Hz),7.23-7.32(5H,m)。13C-NMR(CDC13)14.5,39.9,54.2,63.7,116.5,122.4,131.4,132.6,134.8,165.8。向NaOH(4g,0.1mol)在甲醇(20mL)和水(70mL)的溶液中加入3-(4-溴-苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸的乙酯(0.091mol;26.90g)，將反應(yīng)混合物加熱至回流一小時(shí)。一旦所述反應(yīng)混合物冷卻下來，將其用水(100mL)稀釋、用醚(100mL)洗滌、用36%的鹽酸(10mL)酸化、最后用醚萃取(200mL，兩次)。收集的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌、用MgS04干燥、在減壓下蒸發(fā)得到22.5g為黃色結(jié)晶固體的3-(4-溴-苯基)-2-氰基-2-曱基-丙酸(收率92.4%)，其無需進(jìn)一步純化即可在本發(fā)明的方法中使用。iH畫NMR(CDC13)1.52(3H，s),2,87(1H,d,J=13.6Hz),3.10(1H,d，J=13.6Hz),7.06(2H,d,J=8.4Hz),7.35(2H,d,J=8.4Hz)。13C-NMR(CDC13)23.7，43.0,46.0,119.6,122.8,128.9,132.3,133.5,173.0。權(quán)利要求1.一種用于拆分外消旋形式的化合物的方法，其包括以下步驟:a)將外消旋形式的化合物與拆分劑反應(yīng)，b)獲得所述拆分劑與目標(biāo)對(duì)映體所形成的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，c)從所得到的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物分離所述目標(biāo)對(duì)映體，其特征在于所述拆分劑為下式I化合物:式I其中C*是手性中心；n是0或1；p是0或1；R1是C1-C3烷基；R2選自由-COOH、-NH-、-NH2、苯基、CH2OH組成的組；或R1、C*和R2形成含氮的五元環(huán)；R3選自-C＝O和-CH2-；R4是氫或-CH2-；CR是C6-C12芳香基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；A是選自由-CH2-、-SO2和-C＝O組成的組的取代基；條件是當(dāng)n是0時(shí)，p＝1，R1是C1-C3烷基，R2是選自由CH2OH、苯基、COOH組成的組的取代基；或R1、C*、N和R4形成五元環(huán)。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述拆分劑和所述外消旋形式的化合物之間的摩爾比小于或等于1:2。3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中CR是選自由聯(lián)苯基和苯基組成的組的取代基，所述苯基被一個(gè)或多個(gè)卣素取代。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中如果CR是被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基，則CR為被氯雙取代的苯基。5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中CR基是選自由以下組成的組的取代基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中CR是選自由a、m、n、t和v組成的組的取代基。7.如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的方法，其中p是l且A是-CHr。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中CR是選自由a、m、n、t和v組成的組的取代基。9.如權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)所述的方法，其中Ri是曱基或異丙基。10.如權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述拆分劑是下式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或下式ni化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式ni其中R4是C廣C3烷基；A、p和CR具有如式I中的含義。11.如權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述拆分劑是下式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式IV或下式v化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R^是C廣C3烷基；A、p和CR具有如式I中的含義。12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述拆分劑是下式XIV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或下式xv化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Ri是C廣C3烷基，以及CR具有如式I中的含義。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述拆分劑是選自由以下組成的組的化合物N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-2-甲基-l,2-乙二胺(化合物5a);N-[(U，-聯(lián)苯基M-基]-3-曱基-l,2-丁二胺(化合物7a);以及N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-2-氨甲基-吡咯烷(化合物9a)。14.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述拆分劑是下式XVI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式XVI或下式xvn化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式XVII其中R!是Q-C3烷基，以及CR具有如式I中的含義。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述拆分劑是選自由以下組成的組的化合物N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基曱基]-3-曱基-l,2-丁二胺(化合物8a);N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基曱基]-2-曱基-l,2-乙二胺(化合物6a);以及N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-2-氨曱基-吡咯烷(化合物10a)。16.如權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述拆分劑是下式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式VI或下式VII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式VII其中p是l，A是亞甲基部分-CH2-或-C二0，!^是d-C3烷基，R2是-CH20H、-COOH或苯基，以及CR具有如式I中相同的含義。17.—種下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述拆分劑是下式vm化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式VIII或下式IX化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R4是C廣C3烷基，以及CR具有如式I中的含義。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述拆分劑是選自由以下組成的組的化合物2-[(l,l，-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-丙酸(化合物57a);2-(l,l，-聯(lián)苯基-4-羰基)-吡咯烷-羧酸(化合物58a);以及3-甲基-2-[(l,l'-聯(lián)苯基-4-羰基)-絲]-丁酸(化合物64a)。20.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述拆分劑是下式XII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Ri是d-C3烷基，以及CR具有如式I中的含義。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述拆分劑是選自由以下組成的組的化合物2-[(U'-聯(lián)苯基-4-基甲基)-氨基]-丙-l-醇(化合物34a);2-[(U，-聯(lián)苯基-4-基曱基)-氨基]-3-曱基-丁-l-醇(化合物70a);以及l(fā)-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基曱基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(化合物35a)。22.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述拆分劑是下式X化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或下式XI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式XI其中Ri是C廣C3烷基，以及CR具有如式I中的含義。23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述拆分劑是選自由以下組成的組的化合物2-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-磺?；被鵠-丙酸(化合物lla);3-甲基-2-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-磺?；被鵠-丁酸(化合物12a);以及l(fā)-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-磺酰基]-吡咯烷-2-羧酸(化合物13a)。24.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述拆分劑是化合物33:化合物33其中p是0或1，A如果存在，其是-CH2-部分，以及CR具有如式I中的含義。25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述拆分劑是選自由以下組成的組的化合物2-氨基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-丙酰胺(化合物33a);2-氨基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-2-基]-丙酰胺(化合物33b);2-氨基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基甲基]-丙酰胺(化合物33c);2-氨基-N-[(2,3-二氯苯基)-l-基]-丙酰胺(化合物33h);2-氨基-N-[(3,5-二氯苯基)-l-基]-丙酰胺(化合物33i);2-氨基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-3-基]-丙酰胺(化合物331);2-氨基-N-(4-碘-苯基)-丙酰胺(化合物33m);2-氨基-N-(3-碘-苯基)-丙酰胺(化合物33n);2-氨基-N-(4-溴-苯基)-丙酰胺(化合物33t);2-氨基-N-(3-溴-苯基)-丙酰胺(化合物33v)。26.如權(quán)利要求IO所述的方法，其中所述拆分劑是下式化合物1H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>化合物1其中p是0或l，A如果存在，其是-CH2-部分，以及CR具有如式I中的含義。27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述拆分劑是選自由以下組成的組的化合物2-氨基-3-甲基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-丁酰胺(化合物la);2-氨基-3-甲基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-3-基]-丁酰胺(化合物11);2-氨基-3-甲基-N-[(U，-聯(lián)苯基M-基曱基]-丁酰胺(化合物la，)；2-氨基-3-甲基-N-(4-碘苯基)-丁酰胺(化合物lm);2-氨基-3-甲基-N-(3-石典苯基)-丁酰胺(化合物In);2-氨基-3-甲基-N-(4-溴苯基)-丁酰胺(化合物It);2-氨基-3-甲基-N-(3-碘苯基)-丁酰胺(化合物lv)。28.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述拆分劑是下式化合物3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化合物3或下式化合物4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化合物4其中CR具有如式I中的含義。29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述拆分劑是選自由以下組成的組的化合物吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-酰胺(化合物3a);吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基曱基]-酰胺(化合物4a);吡咯烷-2-羧酸[(l，l，-聯(lián)苯基)-3-基]-酰胺(化合物31);吡咯烷-2-羧酸(4-坱苯基)-酰胺(化合物3m);吡咯烷-2-羧酸(3-坱苯基)-酰胺(化合物3n);吡咯烷-2-羧酸(4-溴笨基)-酰胺(化合物3t);吡咯烷-2-羧酸(3-溴苯基)-酰胺(化合物3v)。30.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述外消旋形式的化合物是酸性或石威性的外消旋混合物。31.如權(quán)利要求1至30中任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法提供回收非目標(biāo)對(duì)映體的步驟d)。32.如權(quán)利要求l、2或30所述的方法，其中待拆分的外消旋化合物是4-四氫呋喃羧酸。33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述拆分劑是化合物2-氨基-1^-[(1,1，-聯(lián)苯基)-4-基]-丙酰胺(化合物33a)。34.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述拆分劑是化合物2-氨基-^[(1,1，-聯(lián)苯基)-4-基曱基]-丙酰胺(化合物33c)。35.如權(quán)利要求l、2或30所述的方法，其中待拆分的外消旋化合物是l-(l,l，-聯(lián)苯基-4-基)-乙胺。36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述拆分劑是2-[(1,1'-聯(lián)苯基-4-羰基)-氬基]-3-甲基-丁酸(化合物64a)。37.如權(quán)利要求l、2或30所述的方法，其中待拆分的外消旋化合物是2-乙烯基-環(huán)丙烷-l,l-二羧酸。38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述目標(biāo)對(duì)映體是(D)-2-乙烯基-環(huán)丙烷-l,l-二羧酸，以及非目標(biāo)對(duì)映體是(L)-2-乙烯基-環(huán)丙烷-l,l-二羧酸。39.如權(quán)利要求37或38所述的方法，其中所述拆分劑是吡咯烷-2-羧酸的(3-碘苯基)-酰胺(化合物3n)。40.如權(quán)利要求l、2或30所述的方法，其中待拆分的外消旋化合物是3-(4-m^-苯基)-2-tt-2-曱基-丙酸，其中選自H和Br。41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述目標(biāo)對(duì)映體是(L)-3-(4-m^苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸，以及非目標(biāo)對(duì)映體是(D)-3-(4-myf-苯基)-2-tt-2-曱基-丙酸，其中soW選自H和Br。42.如權(quán)利要求40或41所述的方法，其中所述拆分劑是化合物2-氨基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-丙酰胺(化合物33a)。43.—種對(duì)映體與拆分劑的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，所述拆分劑為下式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>、(R>式I其中C^是手性中心；n是0或1;p是0或l;Rj是d-C3烷基；R2選自由-COOH、-NH-、-NH2、苯基、-012011組成的組；或Ri、C承和R2形成含氮的五元環(huán)；R3選自-C:0和-CHr;R4是氳或-CH2-;CR是CVd2芳香環(huán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)卣素取代；A是選自由-CHr、-S02和-C二O組成的組的取代基；條件是當(dāng)n是0時(shí)，p=l，Ri是C廣C3烷基，R2是選自由-CH20H、苯基、-COOH組成的組的取代基；或R!、C*、N和R4形成五元環(huán)。44.如權(quán)利要求43所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中CR是選自由聯(lián)苯基和苯基組成的組的分子，所述苯基被一個(gè)或多個(gè)囟素取代。45.如權(quán)利要求44所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中當(dāng)CR是被一個(gè)或多個(gè)卣素取代的苯基時(shí)，該CR是被氯或溴取代的苯基。46.如權(quán)利要求44所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中CR基是選自由以下組成的組的取代基47.如權(quán)利要求46所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中CR是取代基a。48.如權(quán)利要求43至47中任何一項(xiàng)所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中p是l且A是-CHr。49.如權(quán)利要求43至48中任何一項(xiàng)所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中R!是甲基或異丙基。50.如權(quán)利要求43至49中任何一項(xiàng)所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是下式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式II或下式ni化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式m其中R!是d-C3烷基，A、p和CR具有如式I中相同的含義。51.如權(quán)利要求43至49中任何一項(xiàng)所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是下式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R!是d-C3烷基，A、p和CR具有如式I中相同的含義。52.如權(quán)利要求51所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是下式XIV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式XIV或下式xv化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式XV其中R4是d-C3烷基，以及CR具有如式I中相同的含義。53.如權(quán)利要求52所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是選自由以下組成的組的化合物N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-2-曱基-l，2-乙二胺(化合物5a);N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-3-甲基-l,2-丁二胺(化合物7a);以及N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-2-氨曱基-吡咯烷(化合物9a)。54.如權(quán)利要求51所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是下式XVI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式XVI或下式XVII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式XVII其中R4是d-C3烷基，以及CR具有如式I中相同的含義。55.如權(quán)利要求54所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是選自由以下組成的組的化合物N-[(U，-聯(lián)苯基)-4-基甲基]-3-曱基-l,2-丁二胺(化合物8a);N-[(U，-聯(lián)苯基)-4-基甲基]-2-甲基-l,2-乙二胺(化合物6a);N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-2-氨曱基-吡咯烷(化合物10a)。56.如權(quán)利要求43至49中任何一項(xiàng)所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是下式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式VI或下式vn化合物式vn其中p是i，57.如權(quán)利要求56所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是下式vm化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式VIII或下式IX化合物N、COOH式IXA是亞曱基部分-CH2-或-C二0，Ri是d-C3烷基，R2是-CH20H、-COOH或苯基，以及CR具有如式I中相同的含義。58.如權(quán)利要求56所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是下式化合物其中Ri是d-C3烷基，以及CR具有如式I中的含義。59.如權(quán)利要求58所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是選自由以下組成的組的化合物2-[(l,l'-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-丙酸(化合物57a);2-(l,l，-聯(lián)苯基-4-羰基)-吡咯烷-羧酸(化合物58a);以及3-甲基-2-[(l,l，-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-丁酸(化合物64a)。60.如權(quán)利要求56所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是下式XII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式XII或下式xm化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式XIII其中R!是C廣C3烷基，以及CR具有如式I中的舍義。61.如權(quán)利要求60所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是化合物選自選自由以下組成的組的化合物2-[(l,l，-聯(lián)苯基-4-基甲基)-氨基]-丙-l-醇(化合物34a);2-[(l,l，-聯(lián)苯基-4-基甲基)-氨基]-3-甲基-丁-l-醇(化合物70a);l-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基曱基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(化合物35a)。62.如權(quán)利要求56所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是下式x化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>或下式XI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式XI其中R4是C廣C3烷基，以及CR具有如式I中相同的含義。63.如權(quán)利要求62所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是選自由以下組成的組的化合物2-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-磺酰基氨基]-丙酸(化合物lla);3-甲基-2-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-磺?；被鵠-丁酸(化合物12a);l-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-磺?；鵠-吡咯烷-2-羧酸(化合物13a)。64.如權(quán)利要求50所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是化合物33:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>化合物33其中p是O或1，A如果存在，其是-CH2-部分，以及CR具有如式I中的含義。65.如權(quán)利要求64所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是選自由以下《且成的纟且2-氨基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-丙酰胺(化合物33a);2-氨基-N-[(l,l'-聯(lián)苯基)-2-基]-丙酰胺(化合物33b);2-M-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基甲基]-丙酰胺(化合物33c);2-氨基-N-[(2,3-二氯苯基)-l-基]-丙酰胺(化合物33h);2-氨基-N-[(3,5-二氯苯基)-l-基]-丙酰胺(化合物33i);2-氨基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-3-基]-丙酰胺(化合物331);2-氨基-N-(4-碘-苯基)-丙酰胺(化合物33m);2-氨基-N-(3-碘-苯基)-丙酰胺(化合物33n);2-氨基-N-(4-溴-苯基)-丙酰胺(化合物33t);以及2-氨基-N-(3-溴-苯基)-丙酰胺(化合物33v)。66.如權(quán)利要求50所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是下式化合物1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>CR具有如式I中的含義。67.如權(quán)利要求66所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是選自由以下組成的組的化合物2-氨基-3-曱基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-丁酰胺(化合物la);2-氨基-3-甲基-N-[(l，l，-聯(lián)苯基)-3-基]-丁酰胺(化合物11);2-氨基-3-曱基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基甲基]-丁酰胺(化合物la，)；2-氨基-3-甲基-N-(4-碘苯基)-丁酰胺(化合物lm);2-氨基-3-甲基-N-(3-碘苯基)-丁酰胺(化合物In);2-氨基-3-曱基-N-(4-溴苯基)-丁酰胺(化合物It);2-氨基-3-甲基-N-(3-碘苯基)-丁酰胺(化合物lv)。68.如權(quán)利要求50所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是下式化合物3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>化合物或下式化合物4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>化合物4其中CR具有如式I中的含義?！?9.如權(quán)利要求68所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是選自由以下《且成的纟且的4匕合物吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-酰胺(化合物3a);吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基曱基]-酰胺(化合物4a);吡咯烷-2-羧酸[(l,l，-聯(lián)苯基)-3-基]-酰胺(化合物31);吡咯烷-2-羧酸(4-碘苯基)-酰胺(化合物3m);吡咯烷-2-羧酸(3-碘苯基)-酰胺(化合物3n);吡咯烷-2-羧酸(4-溴苯基)-酰胺(化合物3t);吡咯烷-2-羧酸(3-溴苯基)-酰胺(化合物3v)。70.如權(quán)利要求43所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述對(duì)映體是(D)-四氫呔喃-2-羧酸。71.如權(quán)利要求70所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是化合物2-氨基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-丙酰胺(化合物33a)。72.如權(quán)利要求70所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是化合物2-氨基-N-[(U，-聯(lián)苯基)-4-基曱基]-丙酰胺(化合物33c)。73.如權(quán)利要求43所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中待拆分的對(duì)映體是(R)-1-(1,1，-聯(lián)苯基-4-基)-乙胺。74.如權(quán)利要求73所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是2-[(l,l'-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸(化合物64a)。75.如權(quán)利要求43所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述對(duì)映體是(D)-2-乙烯基-環(huán)丙烷-1,1-二羧酸。76.如權(quán)利要求75所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是吡咯烷-2-羧酸的(3-碘苯基)-酰胺(化合物3n)。77.如權(quán)利要求43所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述對(duì)映體是(1>3-(4"0^-苯基)-2-氰基-2-甲基丙酸，其中my/選自H和Br。78.如權(quán)利要求77所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，其中所述拆分劑是化合物2-氨基-N-[(l,l，-聯(lián)苯基)-4-基]-丙酰胺(化合物33a)。79.—種用于將從如權(quán)利要求75所述的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物得到的(D)-2-乙烯基-環(huán)丙烷-l,l-二羧酸轉(zhuǎn)變?yōu)榘被Ｗo(hù)的(D)-2-乙烯基-l-氨基-環(huán)丙烷羧酸的方法，所述方法包括以下步驟i)酯化(D)-2-乙烯基-環(huán)丙烷-l,l-二羧酸的一個(gè)羧基；ii)轉(zhuǎn)變?yōu)榘被Ｗo(hù)的氨基酸曱酯；iii)使酸基游離，得到氨基保護(hù)的(D)-2-乙烯基-l-氨基-環(huán)丙烷羧酸。80.如權(quán)利要求79所述的方法，其中轉(zhuǎn)變?yōu)榘被Ｗo(hù)的氨基酸甲酯的所述步驟通過將所述步驟i)得到的酯與三乙胺、氯曱酸異丁酯和堿性疊氮化物反應(yīng)來進(jìn)行，由此得到BOC-氨基保護(hù)的曱酯。81.—種用于重復(fù)利用如權(quán)利要求38所述的(1^)-2-乙烯基-環(huán)丙烷-1,1-二羧酸的方法，其包括以下步驟-酯化左旋對(duì)映體(L)-2-乙烯基-l-環(huán)丙烷-l,l-二羧酸；-打開環(huán)丙烷的環(huán)；-重新閉合所述環(huán)丙烷的環(huán)并去甲基化，由此得到外消旋的2-乙烯基-環(huán)丙烷-l,l-二羧酸。82.如權(quán)利要求81所迷的方法，其中打開環(huán)是通過用溴酸和乙酸處理來實(shí)現(xiàn)的。83.—種用于重復(fù)利用如權(quán)利要求41所述的(D)-3-(4-^wf-苯基)-2-氰基-2-曱基-丙酸的方法，其包括以下步驟國(guó)將右旋對(duì)映體(D)-3-(4-m^-苯基)-2畫氰基陽(yáng)2畫曱基-丙酸脫羧基；-羧基化手性碳；-皂化所述羧基化基團(tuán)，以便得到外消旋的3-(4-^^-苯基)-2-氰基-2-甲基-丙酸，其中^對(duì)是氫或溴原子。全文摘要一種用于拆分外消旋形式的化合物的方法，其包括下述諸步驟a)將外消旋形式的化合物與拆分劑反應(yīng)，b)形成拆分劑與目標(biāo)對(duì)映體的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，c)從所獲得的非對(duì)映異構(gòu)體中分離出所述目標(biāo)對(duì)映體，其中，這種方法的特征在于所述的拆分劑是式(I)的化合物。式(I)的拆分劑和目標(biāo)對(duì)映體之間的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物也被描述。依據(jù)本發(fā)明的方法允許分離酸性和堿性的外消旋混合物。文檔編號(hào)C07C211/27GK101379029SQ200780004260公開日2009年3月4日申請(qǐng)日期2007年2月1日優(yōu)先權(quán)日2006年2月2日發(fā)明者麗塔·費(fèi)埃奇,加博瑞拉·布魯內(nèi)托,埃里奧·納波利塔諾,恰拉·班基尼申請(qǐng)人:埃比奧吉恩藥物股份公司