專利名稱：外消旋的聯(lián)二酚的光學(xué)拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及手性技術(shù)中的光學(xué)異構(gòu)體拆分新方法。
目前獲得光學(xué)純的1，1’-聯(lián)二萘酚及其衍生物(1-4)手段包括a)利用BINOL的官能團(tuán)的特性，與光活性試劑反應(yīng)得到非對(duì)映異構(gòu)體，再通過結(jié)晶的手段得以分離，如利用的1，1’-聯(lián)二萘酚及其衍生物(1-4)兩個(gè)羥基有很好的反應(yīng)性，可以通過成酯或成醚，或者與手性胺作用，直接或間接地與手性基團(tuán)作用，形成非對(duì)映異構(gòu)體，利用它們性質(zhì)上的差異，達(dá)到拆分的目的。(Jacques，J.；Fouquey，C.；Viterbo，R.Tetrahedron Lett.1971，7，4617-4620；Jacques，J.；Fouquey，C.Org.Synth.1988，67，1-12；Gong，B.；Chen，W.；Hu，B.J.Org.Chem.1991，56，423-425；Brunel，J.M.；Buono，G.J.Org.Chem.1993，58，7313-7314；Wang，M.；Liu，S.；Hu，B.J.Org.Chem.1995，60，7364-7265；Fabbri，D.；Deloga，G.；De Lucchi，O.J.Org.Chem.1995，60，6599-6601；Pakulski，Z.；Zamojski，A.TetrahedronAsymmetry 1995，6，111-115；Chow，H.F.；Wan，C.W.；Ng，M.K.J.Org.Chem.1996，61，8712-8714；Kim，H.C.；Choi，S.；Kim，H.；Ahn，K.H.；Koh，J.H.；Park，J.Tetrahedron Lett.1997，38，3959-3962；Shan，Z.；Xiong，Y.；Zhao，D.Tetrahedron 1999，55，3893-3896；Shan，Z.；Wang，G.；Duan，B.；Zhao，D.TetrahedronAsymme try 1996，7，2847-2850；Shan，Z.；Cheng，F(xiàn).；Huang，S.；Zhao，D.；Jing，Z.TetrahedronAsymmetry 1997，8，1175-1177；Periasamy，M.；Venkatraman，L.；Sivakumar，S.；Sampathkumar，N.；Ramanathan，C.R.；J.Org.Chem.1999，64，7643-7645.)；b)利用光學(xué)純的主體化合物與其對(duì)映選擇性地生成包結(jié)晶體，此種方法是根據(jù)超分子化學(xué)原理，利用主體(HOST)分子與客體(GUEST)分子之間在三維空間上的相互補(bǔ)充及基團(tuán)之間的弱相互作用，二者通過分子識(shí)別選擇性地形成穩(wěn)定的分子晶體，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)外消旋體的光學(xué)拆分，如利用酒石酸衍生物對(duì)外消旋1，1’-聯(lián)二萘酚及其衍生物(1-4)的拆分等。(Tanaka，K.；Okada，T.；Toda，F(xiàn).Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1993，32，1147-1148；Toda，F(xiàn).；Tanaka，K.；Stein，Z.；Goldberg，I.J.Org.Chem.1994，59，5748-5751；Toda，F(xiàn).；Tanaka，K.Chem.Commun.1997，1087-1088；Cai，D.W.；Hughes，D.L.；Verhoeven，T.R.；Reider，P.J.Tetrahedron Lett.1995，36，7991-7994.Hu，Q.S.；Vitharana，D.；Pu，L.TetrahedronAsymmetry 1995，6，2123-2126.Wang，Y.；Sun，J.；Ding，K.Tetrahedron 2000，56，4447-4451；Kawashima，M.；Hirayama，A.；Chem.Lett.1990，2299-2300；Kawashima，M.；Hirata，R.Bull.Chem.Soc.Jpn.1993，66，2002-2005；Periasamy，M.；Prasad，A.S.B.；Kanth，J.V.B.；Reddy，Ch.K.TetrahedronAsymmetry 1995，6，341-344；Periasamy，M.；Venkatraman，L.；Thomas，K.R.J.J.Org.Chem.1997，62，4302-4306.)；c)利用酶催化水解其酯類衍生物，如利用豬肝酶對(duì)外消旋BINOL的二脂水解，得到光學(xué)活性BINOL。(Kazkausjas，R.J.J.Am.Chem.Soc.，1989，111，4953)；直接的不對(duì)稱偶聯(lián)2-萘酚衍生物，如利用光活性化合物的金屬絡(luò)合物，進(jìn)行立體選擇性氧化偶聯(lián)，可以得到光活性BINOL(Nakajima，M.；Miyoshi，I.；Kanayama，K.；Hashimoto，S.J.Org.Chem.1999，64，2264-2271 and thereferences 3 and 4 cited therein；Smrcina，M.；Palakova，J.；Vyskocil，S.；Kocovsky，P.J.Org.Chem.1993，58，4534-4537；Feringa，B.；Wynberg，H.Bioorg.Chem.1979，7，397-408；Brussee，J.；Groenendijk，J.L.G.；te Koppele，J.M.；Jansen，A.C.A.Tetrahedron 1985，41，3313-3319；Li，X.L.；Yang，J.；Kozlowski，M.C.Org.Lett.2001，3，1137-1140.)。其中利用光學(xué)活性主體化合物分子與1，1’-聯(lián)二萘酚及其衍生物(1-4)對(duì)映選擇性地生成包結(jié)晶體是最為實(shí)用的手段，因?yàn)檫@種方法具有高效的特點(diǎn)，并且外消旋的BINOL非常容易制備。然而現(xiàn)在存在的拆分手段存在著以下一種或幾種缺陷(1)手性源價(jià)格昂貴；(2)拆分試劑使用量大，難于制備；(3)拆分過程復(fù)雜；(4)拆分試劑難于回收；(5)拆分效率低等等。
本發(fā)明根據(jù)超分子化學(xué)原理，利用主體(HOST)分子與客體(GUEST)分子之間在三維空間上的相互補(bǔ)充及基團(tuán)之間的弱相互作用，二者通過分子識(shí)別選擇性地形成穩(wěn)定的分子晶體，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)外消旋體的高效率光學(xué)拆分。
本發(fā)明拆分所涉及的外消旋的聯(lián)二酚的結(jié)構(gòu)式如下，式中R1、R2、R3、R4分別是H、C1-C6的直鏈或帶有支鏈的烷基、芳基、鹵原子(F、Cl、Br、I)、羥基、甲酰基、C1-C6的直鏈或帶有支鏈的烷氧基或SPh等，R1、R2、R3、R4相同或不同(1)1，1’-聯(lián)萘酚衍生物 (2)5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氫-1，1’-聯(lián)萘酚衍生物 (3)5，6，7，8-四氫-1，1’-聯(lián)萘酚衍生物 (4)聯(lián)苯酚衍生物 在有機(jī)溶劑里，光學(xué)純的拆分試劑5與外消旋的聯(lián)二酚中的(R)或(S)異構(gòu)體結(jié)合成分子晶體，其中加入光學(xué)純的拆分試劑5與外消旋的聯(lián)二酚的摩爾比例為0.5-3∶1，拆分試劑加入摩爾比為0.5∶1就足夠了，但多加拆分試劑一般對(duì)反應(yīng)無礙，反應(yīng)溫度為0-150℃，反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí)。
所述的光學(xué)純拆分試劑5是5(R)或5(S)，其結(jié)構(gòu)式如下 式中n＝0、1或2；A為N或O，并且當(dāng)A為氧時(shí)，無R”；R、R’或R”是H、C1-C7的直鏈或支鏈烷基、C1-C7的直鏈或支鏈烷?；?-7員環(huán)烷基、 含氮，氧，硫的5-7員雜環(huán)取代基，所述的R5＝H、C1-C7的直鏈或支鏈烷基、鹵素、C1-C5的烷氧基、硝基、?；?、氰基、羥基；并且當(dāng)A為氮時(shí)，R’、R”、A三者可以是5-7員環(huán)。
以下是推薦的拆分試劑5的結(jié)構(gòu)式(構(gòu)型為R，相應(yīng)的S構(gòu)型的拆分試劑也應(yīng)用于拆分) 上述反應(yīng)得到的分子晶體的收率一般在70-90％，對(duì)映體過量(ee)一般在70-80％。母液濃縮后，加到有機(jī)溶劑中，加熱回流，冷卻過濾，不溶物為拆分試劑，母液濃縮，在有機(jī)溶劑中重結(jié)晶，可得到光學(xué)純的聯(lián)二酚異構(gòu)體(R或S構(gòu)型)，收率一般在40-60％。將所得分子晶體加到有機(jī)溶劑中，加熱回流，冷卻過濾，不溶物為拆分試劑，母液濃縮，重結(jié)晶可得另外一種構(gòu)型的光學(xué)純的聯(lián)二酚異構(gòu)體，收率一般在40-50％。拆分試劑5可回收85-95％。所得光學(xué)純異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)例如下 上述有機(jī)溶劑包括二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，乙醚，四氫呋喃，甲醇，乙醇，異丙醇，正己烷，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，丙酮或上述溶劑中兩種溶劑的混合。
本發(fā)明使用易得的拆分試劑對(duì)外消旋BINOL進(jìn)行了拆分，較已報(bào)道的拆分方法或者制備方法有以下優(yōu)點(diǎn)1.本方法根據(jù)超分子化學(xué)原理，利用主體分子與客體分子之間在三維空間上的相互補(bǔ)充以及基團(tuán)之間的弱相互作用，二者通過分子識(shí)別選擇性地形成穩(wěn)定的分子晶體，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)外消旋體的高效率光學(xué)拆分。
2.所用手性源為天然手性化合物，如L-谷氨酸等，便宜易得。
3.拆分試劑，易于制備，價(jià)格便宜，并且以前從未被用于作為拆分試劑。
4.方法經(jīng)濟(jì)，只須0.5-3摩爾的手性拆分試劑5即可對(duì)1摩爾外消旋體進(jìn)行光學(xué)拆分，而且手性拆分試劑容易回收(回收率＞90％)，可重復(fù)使用且不影響拆分效率，所以拆分試劑的消耗量很低。
5.拆分效率較高，由于有高的分子識(shí)別能力，導(dǎo)致分離的異構(gòu)體具有較高的光學(xué)純度(70-80％ee)，經(jīng)過重結(jié)晶，手性1的對(duì)映體過量可達(dá)＞99％，總收率達(dá)40-60％。并且，母液經(jīng)處理后，可以得到另一種構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體。
6.操作簡(jiǎn)便，本發(fā)明方法所涉及到的操作如過濾，重結(jié)晶等均屬有機(jī)合成中的簡(jiǎn)單操作。
7.重復(fù)性好，可大量制備。放大試驗(yàn)結(jié)果表明，產(chǎn)物的收率和光學(xué)純度不受試驗(yàn)規(guī)模大小的影響，因此適用于大量制備。
實(shí)施例一拆分試劑的制備拆分試劑5a的制備 在500ml的圓底燒瓶?jī)?nèi)加入L-谷氨酸60g(0.4mol)，苯胺350Ml。裝上分水器。加熱至195-200度攪拌30分鐘后，混合液變澄清。繼續(xù)攪拌4小時(shí)，所生成的水通過共沸蒸餾帶出體系。過量的苯胺在減壓條件下除去。所得油狀物中加入250mL丙酮，析出棕色固體，過濾，固體用甲醇重結(jié)晶，得白色針狀晶體69g，收率85％。Mp 189.0℃[α]20D+18.0(c＝1.0甲醇)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.00(tdd，J＝9.7，12.3，4.7Hz，1H)，2.18(td，J＝9.7，14.4Hz，2H)，2.31(tdd，J＝9.7，12.3 8.5Hz，1H)，4.19(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.06(t，J＝7.5Hz，1H)7.32(t，J＝7.5Hz，2H)，7.63(d，J＝7.5Hz，2H)，7.92(s，1H)，10.06(s，1H)13C NMR(25.18MHz，DMSO-d6)δ25.3，29.2，56.4，119.3，123.5，128.8，138.8，171.3，177.5 Anal.Calcd for C11H12N2O2C，64.70，H，5.88，N，13.72.foundC，64.85，H，5.74，N，13.46.
拆分試劑5b的制備 在500ml的圓底燒瓶?jī)?nèi)加入L-谷氨酸60g(0.4mol)，鄰甲基苯胺350Ml。裝上分水器。加熱至195-200度攪拌30分鐘后，混合液變澄清。繼續(xù)攪拌4小時(shí)，所生成的水通過共沸蒸餾帶出體系。過量的鄰甲苯胺在減壓條件下除去。所得油狀物中加入250mL丙酮，析出棕色固體，過濾，固體用水重結(jié)晶，得白色針狀晶體69.2g，收率81％。Mp 148℃[α]20D+16.9(c＝1.0乙醇)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.00(dd，J＝9.6，4.6Hz，1H)，2.18(td，J＝9.7，14.4Hz，2H)，2.20-2.30(m，4H)，4.19(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.00-7.90(m，4H)，10.06(s，1H)Calcd for C12H14N2O2C，66.04，H，6.47，N，12.84.foundC，65.85，H，6.32，N，12.90.
拆分試劑5c的制備 在500ml的圓底燒瓶?jī)?nèi)加入L-谷氨酸60g(0.4mol)，間氯苯胺350Ml。裝上分水器。加熱至195-200度攪拌30分鐘后，混合液變澄清。繼續(xù)攪拌4小時(shí)，所生成的水通過共沸蒸餾帶出體系。過量的苯胺在減壓條件下除去。所得油狀物中加入250mL丙酮，析出棕色固體，過濾，固體用甲醇重結(jié)晶，得晶體78g，收率82％。Mp 120℃[α]20D+12.8(c＝1.0乙醇)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.08(dd，J＝9.0，4.8Hz，1H)，2.18(td，J＝9.4，14.2Hz，2H)，2.20-2.30(m，4H)，4.19(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.2-8.2(m，4H)，9.62(s，1H)Calcd for C11H11ClN2O2C，55.36，H，4.65，N，14.85.foundC，55.44，H，4.66，N，14.74.
拆分試劑5d的制備 在500ml的圓底燒瓶?jī)?nèi)加入L-谷氨酸60g(0.4mol)，異丙胺20ml甲苯100mL。裝上分水器。加熱至120度攪拌攪拌4小時(shí)，所生成的水通過共沸蒸餾帶出體系。過量的異丙胺和甲苯在減壓條件下除去。所得油狀物中加入200mL丙酮，析出固體，過濾，固體用甲醇重結(jié)晶，得白色晶體65g，收率82％。Mp140℃1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.2(d，J＝12.6Hz，6H)2.4-2.5(m，1H)，2.7(m，1H)，4.4(t，J＝16.0Hz，1H)；Calcd for C8H14N2O2C，54.65，H，8.29，N，16.46.foundC，54.36，H，8.32，N，16.51.
拆分試劑5e的制備 在250ml的圓底燒瓶?jī)?nèi)加入L-谷氨酸30g(0.2mol)，吡咯烷40ml甲苯100mL。裝上分水器。加熱至120度攪拌攪拌4小時(shí)，所生成的水通過共沸蒸餾帶出體系。過量的吡咯烷和甲苯在減壓條件下除去。所得油狀物中加入200mL丙酮，析出固體，過濾，固體用甲醇重結(jié)晶，得白色晶體29g，收率80％。Mp 111℃[α]20D-40.5(c＝1.0，水)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.8-2.5(m，11H)，2.8(m，1H)，4.5(t，J＝14.6Hz，1H)；Calcd for C9H14N2O2C，59.32，H，7.74，N，15.37.foundC，59.36，H，7.52，N，15.51.
拆分試劑5f的制備 在500ml的圓底燒瓶?jī)?nèi)加入L-谷氨酸60g(0.4mol)，β-萘胺42g(04mol)，200mL甲苯。裝上分水器。加熱至120度攪拌10小時(shí)，所生成的水通過共沸蒸餾帶出體系。在減壓條件下除去甲苯。所得油狀物中加入200mL丙酮，析出1色固體，過濾，固體用乙醇重結(jié)晶，得白色晶體80g，收率71％。Mp 207℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.00(dd，J＝9.6，4.6Hz，1H)，2.18(td，J＝9.7，14.4Hz，2H)，2.20-2.30(m，4H)，4.19(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.00-8.1(m，7H)，9.89(s，1H)；Calcd for C15H14N2O2C，70.85，H，5.55，N，11.02.FoundC，79.01，H，5.52，N，10.92。
拆分試劑5g的制備 在500ml的圓底燒瓶?jī)?nèi)加入L-谷氨酸60g(0.4mol)，2，3-二氯苯胺350Ml。裝上分水器。加熱至195-200度攪拌30分鐘后，混合液變澄清。繼續(xù)攪拌4小時(shí)，所生成的水通過共沸蒸餾帶出體系。過量的2，3-二氯苯胺在減壓條件下除去。所得油狀物中加入250mL丙酮，析出固體，過濾，固體用甲醇重結(jié)晶，得晶體78g，收率82％。Mp 210℃[α]20D+-30.6(c＝1.0乙醇)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.08(dd，J＝9.0，4.8Hz，1H)，2.18(td，J＝9.4，14.2Hz，2H)，2.20-2.30(m，4H)，4.19(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.2-8.2(m，3H)，9.68(s，1H)；Calcd for C11H10Cl2N2O2C，48.37，H，3.69，N，10.26.foundC，48.54，H，3.52，N，10.22。
拆分試劑5h的制備 在500ml的圓底燒瓶?jī)?nèi)加入L-谷氨酸60g(0.4mol)，甲醇192ml，，苯120Ml，濃硫酸4Ml，加熱回流流攪拌15小時(shí)，冷卻至室溫，加入20％氫氧化納水溶液，調(diào)PH＝6，濃縮后加入200毫升氯仿，過濾，母液濃縮，減壓蒸出產(chǎn)物34g，收率75％Mp 21℃1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35-2.48(m，1H)，3.2(s，3H)，4.4(t，J＝18.6Hz，1H)；Calcd for C6H9NO3C，50.35，H，6.34，N，9.79.foundC，50.12，H，6.48，N，9.66。
拆分試劑5i的制備 在500ml的圓底燒瓶?jī)?nèi)加入L-谷氨酸60g(0.4mol)，α-氨基呋喃34g(0.4mol)，200mL甲苯。裝上分水器。加熱至120度攪拌12小時(shí)，所生成的水通過共沸蒸餾帶出體系。在減壓條件下除去甲苯。所得油狀物中加入200mL丙酮，析出1色固體，過濾，固體用乙醇重結(jié)晶，得白色晶體80g，收率82％。Mp 129℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.00(dd，J＝9.6，4.6Hz，1H)，2.18(td，J＝9.7，14.4Hz，2H)，2.20-2.30(m，4H)，4.19(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.2-7.6(m，3H)，8.62(s，1H)；Calcd for C9H10N2O3C，55.67，H，6.19，N，14.43.foundC，55.60，H，6.28，N，14.49。
(S)構(gòu)型的拆分試劑5的制備原料L-谷氨酸改用D-谷氨酸，其它制備方法與上述制備(R)構(gòu)型的5完全相同。實(shí)施例二 外消旋1，1’-聯(lián)二苯酚、1，1’-聯(lián)二萘酚及其衍生物的光學(xué)拆分及拆分試劑的回收1. 外消旋1，1’-聯(lián)萘酚衍生物1的拆分 1a的拆分利用5a進(jìn)行拆分 在一裝有回流冷凝管的25毫升燒瓶?jī)?nèi)加入(±)1a 1.544克(4mmol)，拆分試劑5a 0.418克(2mmol)，加入四氫呋喃，乙醇混合溶劑5-10ml，加熱回流使固體完全溶解，冷卻到室溫，析出晶體，過濾，得包結(jié)晶體0.85克收率78％，70％ee。將母液濃縮，溶于丙酮，加熱回流，過濾，不溶物為拆分試劑，母液濃縮用有機(jī)溶劑苯重結(jié)晶，得(S)-1a，收率41％，100％ee。將包結(jié)晶體加入到丙酮中，加熱回流，冷卻過濾。母液濃縮，用苯重結(jié)晶結(jié)晶得(R)-1a收率45％，100％ee。不溶物為拆分試劑，回收0.4g，回收率為92％。所得分子晶體的數(shù)據(jù)如下MP.157-158℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.82-7.90(m，4H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29-7.34(m，4H)，7.12-7.24(m，4H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，2H)，4.17-4.20(m，1H)，3.4(s，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，1H)，1.99-2.34(m，4H)；Calcd for C31H26N2O4C，75.90，H，5.34，N，5.71.foundC，75.76，H，5.44，N，5.46.
利用5b’進(jìn)行拆分 在一裝有回流冷凝管的25毫升燒瓶?jī)?nèi)加入(±)1a 1.544克(4mmol)，拆分試劑5b’0.436克(2mmol)，加入乙醚，乙醇混合溶劑5-10ml，加熱回流使固體完全溶解，冷卻到室溫，析出晶體，過濾，得包結(jié)晶體0.92克收率80％，68％ee。將母液濃縮，溶于二氯甲烷，加熱回流，過濾，不溶物為拆分試劑，母液濃縮用甲苯重結(jié)晶，得(R)-1a，收率40％，100％ee。將包結(jié)晶體加入到二氯甲烷中，加熱回流，冷卻過濾。母液濃縮，用甲苯重結(jié)晶結(jié)晶得(S)-1a收率51％，100％ee。不溶物為拆分試劑5b，回收0.4g，回收率為91％。所得分子晶體的數(shù)據(jù)如下MP.122℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.82-7.90(m，4H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29-7.34(m，3H)，7.12-7.24(m，4H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，2H)，4.17-4.20(m，1H)，3.4(s，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，1H)，1.99-2.34(m，7H)；Calcd for C32H28N2O4C，76.17，H，5.59，N，5.55.foundC，75.96，H，5.48，N，5.56.
利用5c進(jìn)行拆分 在一裝有回流冷凝管的25毫升燒瓶?jī)?nèi)加入(±)1a 1.544克(4mmol)，拆分試劑5c 0.476克(2mmol)，加入四氫呋喃，甲醇混合溶劑5-10ml，加熱回流使固體完全溶解，冷卻到室溫，析出晶體，過濾，得包結(jié)晶體0.82克收率67％。將母液濃縮，溶于丙酮，加熱回流，過濾，不溶物為拆分試劑，母液濃縮用苯重結(jié)晶，得(S)-1a，收率46％，100％ee。將包結(jié)晶體加入到丙酮中，加熱回流，冷卻過濾。母液濃縮，用苯重結(jié)晶結(jié)晶得(R)-1a收率42％，100％ee。不溶物為拆分試劑5c，回收0.42g，回收率為86％。。所得分子晶體的數(shù)據(jù)如下MP.108℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.76-7.80(m，4H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27-7.34(m，3H)，7.12-7.24(m，4H)，7.08(t，J＝6.5Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，4.17-4.20(m，1H)，3.35(s，2H)，3.62(t，J＝6.4Hz，1H)，1.99-2.38(m，4H)；Calcd for C31H25ClN2O4C，70.92，H，4.80，N，5.34.foundC，70.89，H，4.77，N，5.24.
利用5j進(jìn)行拆分 在一裝有回流冷凝管的25毫升燒瓶?jī)?nèi)加入(±)-1a 1.544克(4mmol)，拆分試劑5j 0.284克(2mmol)，加入乙醚5-10Ml，加熱回流使固體完全溶解，冷卻到室溫，析出晶體，過濾，得包結(jié)晶體0.66克收率70％。將母液濃縮，溶于甲苯，加熱回流，過濾，不溶物為拆分試劑，母液濃縮用苯重結(jié)晶，得(S)-1a，收率42％，100％ee。將包結(jié)晶體加入到甲苯中，加熱回流，冷卻過濾。母液濃縮，用苯重結(jié)晶結(jié)晶得(R)-1a收率46％，100％ee。不溶物為拆分試劑5j，回收0.26g，回收率為91％。所得分子晶體的數(shù)據(jù)如下MP.132℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.82-7.90(m，4H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12-7.24(m，4H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，2H)，δ4.4(t，J＝16.7Hz，1H)，2.8(s，3H)，2.4-2.5(m，1H)；Calcd for C26H24N2O4C，72.88，H，5.65，N，6.54.foundC，72.96，H，5.62，N，6.57.
利用5d進(jìn)行拆分 在一裝有回流冷凝管的25毫升燒瓶?jī)?nèi)加入(±)1a 1.544克(4mmol)，拆分試劑5d 0.340克(2mmol)，加入氯仿5-10ml，加熱回流使固體完全溶解，冷卻到室溫，析出晶體，過濾，得包結(jié)晶體0.64克收率70％。將母液濃縮，溶于乙醚，加熱回流，過濾，不溶物為拆分試劑，母液濃縮用苯重結(jié)晶，得(S)-1a，收率40％，100％ee。將包結(jié)晶體加入到苯中，加熱回流，冷卻過濾。母液濃縮，用苯重結(jié)晶結(jié)晶得(R)-1a收率51％，100％ee。不溶物為拆分試劑5d，回收32g，回收率為94％。所得分子晶體的數(shù)據(jù)如下MP.120℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.82-7.90(m，4H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12-7.24(m，4H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，2H)，δ4.4(t，J＝16.2Hz，1H)，2.7(m，1H)，2.4-2.5(m，1H)，2.2(d，J＝12.0Hz，6H)；Calcdfor C28H28N2O4C，73.66，H，6.18，N，6.14.foundC，73.84，H，5.32，N，6.17.
利用5e進(jìn)行拆分 在一裝有回流冷凝管的25毫升燒瓶?jī)?nèi)加入(±)-1a 1.544克(4mmol)，拆分試劑5e 0.364克(2mmol)，加入二氯甲烷5-10ml，加熱回流使固體完全溶解，冷卻到室溫，析出晶體，過濾，得包結(jié)晶體0.73克收率72％。將母液濃縮，溶于乙醚，加熱回流，過濾，不溶物為拆分試劑，母液濃縮用苯重結(jié)晶，得(S)-1a，收率41％，100％ee。將包結(jié)晶體加入到乙醚中，加熱回流，冷卻過濾。母液濃縮，用有苯重結(jié)晶結(jié)晶得(R)-1a收率49％，100％ee。不溶物為拆分試劑5e，回收0.31g，回收率為86％。所得分子晶體的數(shù)據(jù)如下MP.90℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.82-7.90(m，4H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29-7.34(m，4H)，7.12-7.24(m，4H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，2H)，4.5(t，J＝14.6Hz，1H)，2.8(m，1H)1.8-2.5(m，11H)；Calcdfor C29H28N2O4C，74.34，H，6.02，N，5.98.foundC，74.42，H，5.92，N，6.17.
利用5f進(jìn)行拆分 在一裝有回流冷凝管的25毫升燒瓶?jī)?nèi)加入(±)-1a 11.544克(4mmol)，拆分試劑5f 0.508克(2mmol)，加入四氫呋喃，乙醇混合溶劑5-10ml，加熱回流使固體完全溶解，冷卻到室溫，析出晶體，過濾，得包結(jié)晶體0.74克收率68％。將母液濃縮，溶于丙酮，加熱回流，過濾，不溶物為拆分試劑，母液濃縮用苯重結(jié)晶，得(S)-1a，收率40％，100％ee。將包結(jié)晶體加入到丙酮中，加熱回流，冷卻過濾。母液濃縮，用有苯重結(jié)晶結(jié)晶得(R)-1a收率52％，100％ee。不溶物為拆分試劑5f，回收0.45，回收率為90％。所得分子晶體的數(shù)據(jù)如下MP.180℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.82-7.90(m，4H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29-7.34(m，4H)，7.12-7.24(m，4H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，2H)，4.17-4.20(m，1H)，3.4(s，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，1H)，1.99-2.34(m，4H)；Calcd for C35H28N2O4C，77.76，H，5.22，N，5.18.foundC，77.48，H，5.42，N，5.17利用5g進(jìn)行拆分 在一裝有回流冷凝管的25毫升燒瓶?jī)?nèi)加入(±)-1a 1.544克(4mmol)，拆分試劑5g 0.544克(2mmol)，加入四氫呋喃，異丙醇混合溶劑5-10ml，加熱回流使固體完全溶解，冷卻到室溫，析出晶體，過濾，得包結(jié)晶體0.40克收率71％。將母液濃縮，溶于丙酮，加熱回流，過濾，不溶物為拆分試劑，母液濃縮用苯重結(jié)晶，得(S)-1a，收率39％，100％ee。將包結(jié)晶體加入到丙酮中，加熱回流，冷卻過濾。母液濃縮，用苯重結(jié)晶結(jié)晶得(R)-1a收率50％，100％ee。不溶物為拆分試劑5g，回收0.5g，回收率為92％。。所得分子晶體的數(shù)據(jù)如下MP.131℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.0-8.0(m，19H)4.17-4.20(m，1H)，4.4(T，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，1H)，1.99-2.34(m，4H)；Calcd for C31H24Cl2N2O4C，66.55，H，4.32，N，5.01.foundC，66.48，H，4.42，N，5.18利用5h進(jìn)行拆分 在一裝有回流冷凝管的25毫升燒瓶?jī)?nèi)加入(±)-1a 1.544克(4mmol)，拆分試劑5h 0.290克(2mmol)，加入丙酮，乙醚混合溶劑5-10ml，加熱回流使固體完全溶解，冷卻到室溫，析出晶體，過濾，得包結(jié)晶體0.52克收率60％。將母液濃縮，溶于二氯甲烷，加熱回流，過濾，不溶物為拆分試劑，母液濃縮用甲苯重結(jié)晶，得(S)-1a，收率41％，100％ee。將包結(jié)晶體加入到有二氯甲烷中，加熱回流，冷卻過濾。母液濃縮，用甲苯重結(jié)晶結(jié)晶得(R)-1a收率45％，100％ee。不溶物為拆分試劑5h，回收0.2g，回收率為69％。所得分子晶體的數(shù)據(jù)如下MP.89℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.82-7.90(m，4H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29-7.34(m，4H)，7.12-7.24(m，2H)，4.4(t，J＝18.6Hz，1H)，3.2(s，3H)，2.35-2.48(m，1H)；Calcd for C26H23NO5C，72.71，H，5.40，N，3.26.foundC，72.67，H，5.49，N，3.16利用5i進(jìn)行拆分 在一裝有回流冷凝管的25毫升燒瓶?jī)?nèi)加入(±)-1a 1.544克(4mmol)，拆分試劑5i 0.384克(2mmol)，加入四氫呋喃，乙醇混合溶劑5-10ml，加熱回流使固體完全溶解，冷卻到室溫，析出晶體，過濾，得包結(jié)晶體0.672克收率70％。將母液濃縮，溶于丙酮，加熱回流，過濾，不溶物為拆分試劑，母液濃縮用苯重結(jié)晶，得(S)-1a，收率41％，100％ee。將包結(jié)晶體加入到丙酮中，加熱回流，冷卻過濾。母液濃縮，用苯重結(jié)晶結(jié)晶得(R)-1a收率50％，
MP.102℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.82-7.90(m，4H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29-7.34(m，4H)，7.12-7.24(m，4H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.17-4.20(m，1H)，3.4(s，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，1H)，1.99-2.34(m，4H)；Calcd for C29H24N2O5C，72.49，H，5.03，N，5.83.foundC，72.31，H，5.27，N，5.15利用(S)構(gòu)型的拆分試劑5進(jìn)行拆分利用(S)構(gòu)型的拆分試劑5拆分操作步驟與上述(R)構(gòu)型的拆分試劑5完全相同。 的拆分利用拆分試劑5a進(jìn)行拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-1b 收率52％，100％ee(S)-1b收率42％，100％ee，拆分試劑回收率92％。 的拆分利用拆分試劑5a進(jìn)行拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-1c 收率48％，100％ee(S)-1c收率42％，100％ee，拆分試劑回收率89％。 的拆分利用拆分試劑5a進(jìn)行拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-1d 收率47％，100％ee(S)-1b收率41％，100％ee，拆分試劑回收率90％。 的拆分利用拆分試劑5a進(jìn)行拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-1e 收率51％，100％ee(S)-1e收率45％，100％ee，拆分試劑回收率91％。 的拆分利用拆分試劑5a進(jìn)行拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-1f 收率56％，100％ee(S)-1f收率60％， 100％ee，拆分試劑回收率88％。 的拆分利用拆分試劑5a進(jìn)行拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-1g 收率52％，100％ee(S)-1g收率45％，100％ee，拆分試劑回收率90％。 的拆分利用拆分試劑5a進(jìn)行拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-1h 收率51％，100％ee(S)-1h收率38％，100％ee，，拆分試劑回收率91％。 的拆分利用拆分試劑5a進(jìn)行拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-li 收率53％，100％ee(S)-li收率39％，100％ee，拆分試劑回收率86％。2. 5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氫-1，1’-聯(lián)萘酚衍生物2的拆分利用5a進(jìn)行拆分 的拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-2a 收率57％，100％ee(S)-2a收率42％，100％ee，拆分試劑回收率85％。 的拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-2b 收率55％，100％ee(S)-2b收率40％，100％ee，拆分試劑回收率88％。 的拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-2c 收率52％，100％ee(S)-2c收率40％，100％ee，拆分試劑回收率89％。 的拆分
操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-2d 收率47％，100％ee(S)-2d收率40％，100％ee，拆分試劑回收率90％。 的拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，用(S)構(gòu)型的拆分劑5a’ 拆分得到(S)-2e，收率58％，100％ee(R)-2e收率41％，100％ee，拆分試劑回收率89％。 的拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-2f 收率52％，100％ee(S)-2f收率38％，100％ee，拆分試劑回收率91％。3. 5，6，7，8-四氫-1，1’-聯(lián)萘酚衍生物3的拆分利用5a進(jìn)行拆分 的拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-3a 收率50％，100％ee(S)-3a收率40％，100％ee，拆分試劑回收率88％。 的拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-3b 收率47％，100％ee(S)-3b收率39％，100％ee，拆分試劑回收率90％。 的拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-3c 收率46％，100％ee(S)-3a收率32％，100％ee，拆分試劑回收率88％。 的拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-3a 收率43％，100％ee(S)-3a收率35％，100％ee，拆分試劑回收率88％。 的拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，用拆分劑(S)構(gòu)型的5c’ 得到(S)-3e 收率44％，100％ee(R)-3a收率30％，100％ee，拆分試劑回收率90％。 的拆分
操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-3f 收率50％，100％ee(S)-3f收率40％，100％ee，拆分試劑回收率86％。
4. 聯(lián)苯酚衍生物4的拆分利用拆分試劑5a進(jìn)行拆分 的拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，得到(R)-4a 收率48％，100％ee(S)-4a收率39％，100％ee，拆分試劑回收率85％。 的拆分操作如同利用拆分試劑5a拆分1a，用(S)構(gòu)型的拆分劑5a’ 拆分得到(S)-4b 收率45％，100％ee(R)-4a收率37％，100％ee，拆分試劑回收率87％。
權(quán)利要求
1.一種外消旋的聯(lián)二酚的光學(xué)拆分方法，其特征是在有機(jī)溶劑里，光學(xué)純的拆分試劑5選擇性地與外消旋的聯(lián)二酚中的(R)或(S)光學(xué)異構(gòu)體結(jié)合成分子晶體，其中拆分試劑與聯(lián)二酚的摩爾比為0.5-3∶1，在0-150℃反應(yīng)1-12小時(shí)，反應(yīng)得到的分子晶體用有機(jī)溶劑處理后得到光學(xué)純的聯(lián)二酚；反應(yīng)的母液用有機(jī)溶劑處理得到另一種構(gòu)型的光學(xué)純的聯(lián)二酚，所述的外消旋的聯(lián)二酚包括如下結(jié)構(gòu)式 式中R1、R2、R3或R4為H、C1-C6的直鏈或支鏈的烷基、芳基、鹵原子、甲?；?、羥基、C1-C6的直鏈或支鏈的烷氧基或SPh；所述的光學(xué)純拆分試劑5，包括如下結(jié)構(gòu)式的5(R)或5(S) 式中n＝0、1或2；A為N或O，并且當(dāng)A為氧時(shí)，無R”R、R’或R”是H、C1-C7的直鏈或支鏈烷基、C1-C7的直鏈或支鏈烷?；?、5-7員環(huán)烷基、 含氮，氧，硫的5-7員雜環(huán)取代基，所述的R5＝H、C1-C7的直鏈或支鏈烷基、鹵素、C1-C5的烷氧基、硝基、酰基、氰基、羥基；并且當(dāng)A為氮時(shí)，R’、R”、A三者可以是5-7員環(huán)。
2.如權(quán)利要求1所述的外消旋的聯(lián)二酚的光學(xué)拆分方法，其特征是所述的光學(xué)純的聯(lián)二酚的結(jié)構(gòu)式如下，式中R1、R2、R3、R4如前所述
3.如權(quán)利要求1所述的外消旋的聯(lián)二酚的光學(xué)拆分方法，其特征是所述的拆分試劑結(jié)構(gòu)式如下
4.如權(quán)利要求1所述的外消旋的聯(lián)二酚的光學(xué)拆分方法，其特征是形成分子晶體后，母液用有機(jī)溶劑處理得到光學(xué)純的S或R構(gòu)型的聯(lián)二酚。
5.如權(quán)利要求1所述的外消旋的聯(lián)二酚的光學(xué)拆分方法，其特征是形成的分子晶體用有機(jī)溶劑處理，過濾得拆分試劑5。
6.如權(quán)利要求1所述的外消旋的聯(lián)二酚的光學(xué)拆分方法，其特征是形成分子晶體后，母液用有機(jī)溶劑處理，過濾得拆分試劑5。
7.如權(quán)利要求1所述的外消旋的聯(lián)二酚的光學(xué)拆分方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、正己烷、乙腈、DMF、丙酮或上述溶劑中兩種溶劑的混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及外消旋的聯(lián)二酚包括1,1’－聯(lián)二苯酚、1,1’－聯(lián)二萘酚及其衍生物的光學(xué)拆分方法,系以光學(xué)純的拆分試劑5選擇性地與外消旋1,1’－聯(lián)二苯酚、1,1’－聯(lián)二萘酚及其衍生物中的一種對(duì)映體結(jié)合形成分子晶體析出,經(jīng)有機(jī)溶劑處理后釋放出產(chǎn)物,再經(jīng)后處理就得到光學(xué)活性的1,1’－聯(lián)二苯酚、1,1’－聯(lián)二萘酚及其衍生物。母液用有機(jī)溶劑處理得到另外一種構(gòu)型的光學(xué)活性的1,1’－聯(lián)二苯酚、1,1’－聯(lián)二萘酚及其衍生物,該方法操作簡(jiǎn)單,效率高,重復(fù)性好、方法經(jīng)濟(jì)而且手性源易得,拆分試劑容易制備,價(jià)格便宜,易回收,實(shí)現(xiàn)了對(duì)外消旋體的高效率光學(xué)拆分,適用于大量制備。
文檔編號(hào)C07C37/68GK1385409SQ02111829
公開日2002年12月18日 申請(qǐng)日期2002年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月24日
發(fā)明者丁奎嶺, 杜海峰 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所