一種合成維生素k1的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)物的合成方法，更具體地，是一種合成維生素 Kl的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 維生素 Kl，化學(xué)名2-甲基-3-(3, 7, 11，15-四甲基十六-2-烯基）_1，4-萘醌，維 生素 kl屬維生素類藥物，是肝臟合成因子II、VE、IX、X所必須的物質(zhì)。維生素 Kl注射液是 2009版國家基本藥物目錄品種，主要用于各種維生素 K缺乏引起的出血性疾病的治療。維 生素 Kl作為醫(yī)藥制劑，在臨床上應(yīng)用于凝血酶過低癥、維生素 Kl缺乏癥、新生兒自然出血 癥的防治以及梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉等所致出血，香豆素類、水楊酸鈉等所致的低凝 血酶原血癥。維生素還具有鎮(zhèn)痛、緩解支氣管痙攣的作用，對內(nèi)臟平滑肌絞痛、膽管痙攣、腸 痙攣引起的絞痛有明顯的效果。
[0003] 維生素 Kl的合成日益受到人們的關(guān)注，根據(jù)目前的文獻(xiàn)得知，最經(jīng)濟(jì)的維生素 Kl 的合成要求為：（1)進(jìn)行縮合反應(yīng)是的產(chǎn)率要高，不能浪費(fèi)太多的植物醇；（2)原料易得；
[3] 工藝相對簡單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品純度高，副反應(yīng)較少，利于提純；（4)適宜工業(yè)化大 生產(chǎn)。綜合文獻(xiàn)可以得出，各種合成維生素 Kl的方法各有優(yōu)劣，甲萘醌-環(huán)戊二烯法步驟 相對簡單，產(chǎn)物收率較高，但是后續(xù)產(chǎn)物的分離純化難度大，不太適宜工業(yè)化大生產(chǎn)；一鍋 法具有良好的立體選擇性，但是反應(yīng)條件苛刻，試劑難求，且收率不高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)； 直接F-C反應(yīng)發(fā)的最大缺點(diǎn)是收率低，副產(chǎn)物多，但是實(shí)驗(yàn)條件簡單，后續(xù)產(chǎn)物分離純化難 度小，工業(yè)化生產(chǎn)的價(jià)值大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種具有工藝簡單、收率高且生產(chǎn)成本低的 合成維生素 Kl的方法。
[0005] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)的：根據(jù)F-C烷基化反應(yīng)特性，選用合適的催化 劑，將2甲基-1，4萘二酚與植物醇高產(chǎn)率的縮合成2-甲基3-植基1，4-萘二酚，再選擇適 當(dāng)?shù)难趸瘎┭趸删S生素 Kl。
[0006] 一種合成維生素 Kl的方法，其特征在于：包括如下步驟：
[0007] (1)2-甲基-1，4萘二酚的合成：在醚類溶劑中先加入2-甲基-1，4萘醌，攪拌升 溫回流，再緩慢加入還原劑，加人完畢后，攪拌反應(yīng)1-5小時，其中，還原試劑與2-甲基-1，4 萘醌的摩爾量之比大于2 :1 ;反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻后，再經(jīng)過水洗，飽和鹽水洗滌后， 得到2-甲基-1，4萘二酚溶液；
[0008] 化學(xué)反應(yīng)式如下：
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成維生素 Kl的方法，其特征在于：包括如下步驟： (1) 2-甲基-1，4萘二酚的合成：在醚類溶劑中先加入2-甲基-1，4萘醌，攪拌升溫回 流，再緩慢加入還原劑，加人完畢后，攪拌反應(yīng)1-5小時，其中，還原試劑與2-甲基-1，4萘 醌的摩爾量之比大于2 :1 ;反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻后，再經(jīng)過水洗，飽和鹽水洗滌后，得 到2-甲基-1，4萘二酚溶液； 化學(xué)反應(yīng)式如下：
(2) F-C烷基化反應(yīng)：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入催化劑和醋酸到上述2-甲基-1，4萘二酚溶 液中，攪拌均勻，升溫至45°C _50°C，開始滴加用溶劑稀釋過的植物醇，滴加完畢后，保溫反 應(yīng)2-6小時，降溫至25°C以下，得到2-甲基3-植基1，4-萘二酚溶液； 化學(xué)反應(yīng)式如下：
(3) 氧化反應(yīng)：在上述步驟2的溶液中，加入2-甲基3-植基1，4-萘二酚溶液1. 5-2倍 摩爾比的氧化劑，在常溫下進(jìn)行攪拌反應(yīng)2-5小時，點(diǎn)板確定氧化終點(diǎn)，氧化結(jié)束后，使用 飽和鹽水進(jìn)行洗滌，然后再加入脫水劑、絮凝劑和脫色劑進(jìn)行脫色過濾后，減壓回收溶劑得 到維生素 Kl。 化學(xué)反應(yīng)式如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成維生素 Kl的方法，其特征在于：所述的醚類溶劑為 無水乙醚、異丙醚、無水乙醚和石油醚的混合液中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成維生素 Kl的方法，其特征在于：所述的還原劑為連 二亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、鋅粉加醋酸、氫氣中的一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成維生素 Kl的方法，其特征在于：所述的催化劑為氯 化鋁、氯化鋅、氯化亞錫、三氟化硼、三氟甲磺酸釤中的一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成維生素 Kl的方法，其特征在于：所述的氧化劑為氯 化鐵、氧氣、雙氧水、空氣中的一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成維生素 Kl的方法，其特征在于：所述的脫水劑為無 水硫酸鈉，絮凝劑為氧化鋁，脫色劑為活性炭。
【專利摘要】一種合成維生素K1的方法，涉及有機(jī)物的合成技術(shù)領(lǐng)域，先采用2-甲基1,4-萘醌在一定的溶劑下用還原劑在一定條件下還原成2-甲基-1,4-萘二酚，再加入植物醇，在一定條件下，使用適當(dāng)?shù)拇呋瘎磻?yīng)合成2-甲基3-植基1,4-萘二酚，再使用適當(dāng)?shù)难趸瘎┻M(jìn)行氧化成維生素K1，經(jīng)過減壓濃縮得到維生素K1。利用本發(fā)明合成維生素K1，利用2-甲基1,4-萘醌為原料，不需要進(jìn)行羥基基團(tuán)的保護(hù)，具有工藝簡單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高、產(chǎn)品純度高以及收率高的特點(diǎn)，且生產(chǎn)成本低，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C50-14, C07C46-06
【公開號】CN104744230
【申請?zhí)枴緾N201510079473
【發(fā)明人】劉海
【申請人】安徽萬和制藥有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2015年2月13日