三(雜)芳基吡唑及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新型三（雜）芳基吡唑、其制造方法、其在治療及/或預(yù)防疾病方面的 應(yīng)用以及其在制造用于治療及/或預(yù)防疾病，特別是發(fā)生在人類及/或動(dòng)物上的反轉(zhuǎn)錄病 毒疾病的藥物方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 人類免疫缺乏病毒（HIV)導(dǎo)致持久的慢性漸進(jìn)性感染。此疾病始于非癥候性感染， 經(jīng)不同階段而演變?yōu)锳IDS病癥（后天性免疫不全癥候群，AcquiredImmuno-deficiency Syndrom)。AIDS是此感染所造成的疾病的最終階段。HIV/AIDS疾病的特點(diǎn)是，臨床潛伏期 長，病毒血癥持久，并最終造成免疫防御失效。
[0003] 1990年代所引入的抗HIV綜合療法可持續(xù)地延緩了疾病惡化，從而顯著延長了 HIV感染者的壽命（參閱Palella et al.，N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853-860)。
[0004]目前市場上所銷售的抗HIV物質(zhì)，要么透過抑制HIV病毒的基本病毒性逆轉(zhuǎn)錄酶 (RT;逆轉(zhuǎn)錄梅抑制劑）、蛋白酶（蛋白酶抑制劑）或整合酶（整合酶抑制劑）來阻止HIV病 毒復(fù)制；要么阻止HIV進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞（所謂"進(jìn)入抑制劑（參閱Flexner，NatureReviews DrugDiscovery2007, 6, 959-966 -文的概述）。RT(逆轉(zhuǎn)錄酶）抑制劑共有三種藥物種 類，其中，核苷RT抑制劑（NRTI)及核苷酸RT抑制劑（NtRTI)在DNA聚合過程中實(shí)施競爭 性抑制或者鏈終止。而非核苷RT抑制劑（NNRTI)則在RT的活性中心附近的疏水腔上異位 結(jié)合，并改變酶的構(gòu)型。當(dāng)前可用的蛋白酶抑制劑（PI)阻斷病毒蛋白酶的活性中心，從而 阻止新產(chǎn)生的粒子生長為病毒粒子。目前唯一批準(zhǔn)使用的蛋白酶抑制劑Raltegravir是在 HIV蛋白酶的活性中心結(jié)合，并阻止原病毒DNA整合到宿主細(xì)胞基因組。進(jìn)入抑制劑（融合 抑制劑及共受體）阻止細(xì)胞因與HIV包膜蛋白發(fā)生共同作用或者因阻斷細(xì)胞共受體CCR5 或CXCR4而發(fā)生HIV感染。
[0005] 用當(dāng)前可用的抗HIV藥物實(shí)施單一療法時(shí)，抗性病毒的選擇會(huì)在短時(shí)間內(nèi)造成治 療失敗，因此，通常采用不同種類的多種抗HIV物質(zhì)實(shí)施綜合療法，即所謂"highly active antiretroviral therapy"（高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法，簡稱HAART)(參閱Carpenter et al.，J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381-390)。
[0006] 盡管在抗反轉(zhuǎn)錄病毒化學(xué)療法上取得一定進(jìn)步，但最新調(diào)查表明，可用藥物無法 根除HIV，故無法治愈HIV感染。潛伏的病毒殘留在淋巴細(xì)胞內(nèi)，成為再活化并再次擴(kuò)散 的溫床（參閱Finzietal.，NatureMed. 1999, 5, 512-517;Lewinetal. ,TIntAIDS Soc. 2011.Tan24 ; 14:4.)。因此，HIV感染者終生寄希望于有效的抗病毒療法。即便實(shí)施了 綜合療法，一段時(shí)間后仍可能出現(xiàn)抗性病毒進(jìn)行選擇的情形。特征性抗性突變是針對(duì)每個(gè) 治療種類而累積，故一項(xiàng)治療的失效常常意味著整個(gè)物質(zhì)種類（即藥物種類）失去作用。 此種交叉抗性問題在NNRTI類上尤為明顯，因?yàn)榘l(fā)生在RT中的單獨(dú)一次點(diǎn)突變通常便足以 造成所有NNRTI失去作用（Kavlick&Mitsuya,AntiretroviralChemotherapy(出版商：De ClercqE.) -文的概述部分，2001，ASMPress, 279-312)。抗HIV藥物的不良副作用狀況 及/或復(fù)雜的給藥方案會(huì)影響患者的順應(yīng)性，此種情形通常會(huì)促進(jìn)抗性的產(chǎn)生。
[0007] 有鑒于此，急需產(chǎn)生一種防治HIV感染的新型治療選項(xiàng)。為此，在HIV治療研究方 面的緊迫任務(wù)是：找出可將HIV繁殖過程中的新靶的尋址以及/或者有效防止臨床HIV分 離物數(shù)目增長的新型化學(xué)主結(jié)構(gòu)。
[0008] 吡唑的與多種指示作用相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)種類已被多次描述：US5, 624, 941及EP 576357所描述的吡唑用作大麻素受體拮抗劑；EP419945、EP554829及W0 04/050632 中用于治療發(fā)炎性及血栓性疾??；W0 03/037274中用作止痛用鈉離子通道抑制劑；TO 06/015860中用作治療發(fā)炎性及阻塞性氣管疾病的腺苷受體；EP1762568中用作血小板 凝集抑制劑；W0 07/002559中用作核受體活動(dòng)的調(diào)節(jié)劑；W0 07/020388及W0 05/080343 中用作治療肥胖癥以及精神障礙及神經(jīng)障礙的大麻素受體調(diào)節(jié)劑；W0 07/009701及EP 1743637中用于治療心血管危險(xiǎn)因素；及在DE10 2004 054 666中用于防治有害植物或者 對(duì)植物進(jìn)行生長調(diào)節(jié)。
[0009]W0 2001/058149所描述的三環(huán)吡唑衍生物用作治療自體免疫疾病的PI3k抑 制劑。W0 2008/074982所描述的吡唑衍生物用作治療超重時(shí)的CB1受體調(diào)節(jié)劑。TO 2004/069824及W0 2006/004027所描述的吡唑衍生物用作治療缺血性疾病用抗血小板凝 集試劑。W0 2004/050632及US2004/0116475所描述的吡唑衍生物用作C0X-1抑制劑。W0 2008/017932描述了多種芳磺酰胺，其中一實(shí)例中亦包含一用作碳脫水酶的吡唑。
[0010]DE10 2008 015 033及DE10 2008 015 032描述了苯基取代吡唑及其在治療及 預(yù)防反轉(zhuǎn)錄病毒感染方面的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于，提供新的化合物，其在治療發(fā)生在人類及動(dòng)物上的病毒性感 染疾病時(shí)的抗病毒效果相同或有所增強(qiáng)，且不具有前述的缺點(diǎn)。
[0012] 具體來說，本發(fā)明的一部分上述目的在于，提供新的化合物，其在治療發(fā)生在人類 及動(dòng)物上的反轉(zhuǎn)錄病毒感染疾病（優(yōu)選HIV-1及HIV-2所致感染）時(shí)的抗反轉(zhuǎn)錄病毒效果 相同或有所增強(qiáng)，且不具有前述的缺點(diǎn)。
[0013] 本發(fā)明意外發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所述的三（雜）芳基吡唑具有抗病毒效果。具體來說，本 發(fā)明的三（雜）芳基吡唑具有抗反轉(zhuǎn)錄病毒效果，尤其是針對(duì)HI病毒，如HIV-1及HIV-2 具有抗反轉(zhuǎn)錄病毒效果。
[0014] 本發(fā)明涉及下式的化合物
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種下式的化合物，
其中， A表示下式的基團(tuán) 其中， U表示氮或碳， 其中氮可被烷基取代基取代， 碳可被1至2個(gè)被獨(dú)立選擇的烷基取代基取代或者被側(cè)氧基取代基取代， V表示氮或碳， 其中碳可被選自以下的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基， W表示氮或碳， 其中碳可被選自以下的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基， X表示氮或碳， 其中碳可被選自以下的取代基取代：鹵素、胺基、羥基、甲氧基、甲基及三氟甲基，及 *為碳原子的鍵聯(lián)點(diǎn)， R1表示苯基或吡啶基， 其中苯基被1至3個(gè)，優(yōu)選1至2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自：鹵素、羥基、 胺基、氰基、硝基、（C1-C4)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基、（C 1-C4)烷胺基及（C1-C4)烷氧基， 其中， 烷基、環(huán)烷基、烷胺基及烷氧基可被選自以下的基團(tuán)相同或不同地單取代至三取代：鹵 素、氰基、羥基、（C1-C4)烷氧基、胺基、單（C1-C4)烷胺基、二（C 1-C4)烷胺基、（C3-C7)環(huán)烷基 及4元至7元雜環(huán)基， 其中吡啶基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、 硝基、（C1-C4)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基及（C「C 4)烷氧基，且該吡啶基的氮原子可構(gòu)成N-氧化 物， 其中， 烷基、環(huán)烷基及烷氧基可被選自以下的基團(tuán)相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰 基、羥基、（C1-C4)烷氧基、胺基、單（C「C4)烷胺基、二（C「C 4)烷胺基、（C3-C7)環(huán)烷基及4元 至7元雜環(huán)基，及 R2表示苯基或吡啶基， 其中苯基被1至3個(gè)，優(yōu)選1至2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自：鹵素、羥基、 胺基、氰基、硝基、（C1-C4)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基、（C 1-C4)烷胺基及（C1-C4)烷氧基， 其中， 烷基、環(huán)烷基、烷胺基及烷氧基可被選自以下的基團(tuán)相同或不同地單取代至三取代：鹵 素、氰基、羥基、（C1-C4)烷氧基、胺基、單（C1-C4)烷胺基、二（C 1-C4)烷胺基、（C3-C7)環(huán)烷基 及4元至7元雜環(huán)基， 其中吡啶基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、 硝基、（C1-C4)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基及（C「C 4)烷氧基，且該吡啶基的氮原子可構(gòu)成N-氧化 物， 其中， 烷基、環(huán)烷基及烷氧基可被選自以下的基團(tuán)相同或不同地單取代至三取代：鹵素、氰 基、羥基、（C1-C4)烷氧基、胺基、單（C「C4)烷胺基、二（C「C 4)烷胺基、（C3-C7)環(huán)烷基及4元 至7元雜環(huán)基； 以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其特征在于， A具有權(quán)利要求1所定義的意義，其中， U 表示 NH、012或 C = 0， V表示N或CH， W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3, X表示N或CH，及 *為碳原子的鍵聯(lián)點(diǎn)， R1表示苯基或吡啶基， 其中苯基被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自：鹵素、氰基、甲基、三氟甲基、 甲氧基及三氟甲氧基， 其中吡啶基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自：鹵素、甲基及三氟甲基， 且該吡啶基的氮原子可構(gòu)成N-氧化物，及 R2表示苯基或吡啶基， 其中苯基被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自：鹵素、氰基、（C1-C4)烷基及 (C「C4)烷氧基， 其中， 烷基及烷氧基可被1至3個(gè)氟原子取代， 其中吡啶基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自：鹵素、氰基、（C1-C4)烷 基及（C1-C4)烷氧基，且該吡啶基的氮原子可構(gòu)成N-氧化物， 其中， 烷基及烷氧基可被1至3個(gè)氟原子取代， 以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于， A具有權(quán)利要求1所定義的意義，其中， U 表示 NH、012或 C = 0， V表示N或CH， W表示CH， X表示CH，及 *為碳原子的鍵聯(lián)點(diǎn)， R1表示苯基或吡啶基， 其中苯基被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自：鹵素、氰基、甲基、三氟甲基、 甲氧基及三氟甲氧基， 其中吡啶基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自：鹵素、甲基及三氟甲基， 且該吡啶基的氮原子可構(gòu)成N-氧化物，及 R2表示苯基或吡啶基， 其中苯基被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自：鹵素、氰基、（C1-C4)烷基及 (C「C4)烷氧基， 其中， 烷基及烷氧基可被1至3個(gè)氟原子取代， 其中吡啶基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自：鹵素、氰基、（C1-C4)烷 基及（C1-C4)烷氧基，且該吡啶基的氮原子可構(gòu)成N-氧化物， 其中， 烷基及烷氧基可被1至3個(gè)氟原子取代， 以及該化合物的鹽，該化合物的溶劑合物及該化合物的鹽的溶劑合物。
4. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于， A具有權(quán)利要求1所定義的意義，其中， U表示NH或CH2, V表示N或CH， W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3, X表示N或CH，及 *為碳原子的鍵聯(lián)點(diǎn)， R1表不批陡基， 其中吡啶基可被1或2個(gè)取