烷基）-(C 6-C1(l芳基）、5-10個原子組成的雜芳基或-(C ^C4 亞烷基）-(5-10個原子組成的雜芳基），或者RiP Rb，和與他們相連的氮原子一起，形成3-8 個原子組成雜環(huán)基基團，其中，上述各取代基獨立任選地被1、2、3或4個獨立選自F、C1、CN、 N3、OH、NH2、C1-C6烷基、C「(： 6鹵代烷基、C「C6烷氧基或C「C6烷基氨基的取代基所取代； 各m獨立地為1或2 ;和 各η獨立地為0、1、2、3或4。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Z為C8-C11螺雙環(huán)烷基、C8-C ltl稠合雙環(huán)烷基、 8-11個原子組成的螺雜雙環(huán)基或8-10個原子組成的稠合雜雙環(huán)基，其中，Z任選地被1、2、 3或4個R 3基團所取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Z 1為H、C ^C6烷基、C 3-(：6環(huán)烷基或3-6個原子 組成的雜環(huán)基，條件是，當Z1為H時，Z為C 7-C12螺雙環(huán)烷基、C 7-(：12稠合雙環(huán)烷基、7-12個 原子組成的螺雜雙環(huán)基或7-12個原子組成的稠合雜雙環(huán)烷基，其中Z 1任選地被1、2或3個 R4基團所取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R 1為F、Cl、Br、I、CN、N 3、C1-C6烷基、C 3-(：6環(huán) 烷基、3-6 個原子組成的雜環(huán)基、-(CR7R8)η-0!Τ、-(CR7R 8)n-NRaRb、-C( = 0)R6、-(CR7R8)nC(= 0)NR aRb或-S( = 0) mNRaRb，其中，R1任選地被1、2、3或4個R 9基團所取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R2為H、F、Cl、Br、I、N02、N3、CN、C 1-C4烷基、 C2-C4烯基、C 2-C4炔基、C 3-C6環(huán)烷基、3-6個原子組成的雜環(huán)基、-(CR 7R8)n-〇r或-(CR 7R8) n-NRaRb，其中，R2任選地被1、2或3個R 9基團所取代。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各1?3、1?4和1?5分別獨立地為11、0!^、(：1、0隊1、 N02、-C ( = 0) CH2CN J1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C 6炔基、C 3-(：6環(huán)烷基、苯基、3-6個原子組成 的雜環(huán)基、5-6 個原子組成的雜芳基、-(CR7R8)n-〇Re、-(CR 7R8)n-NRaRb、-S( = 0)2NRaRb、-C(= 0) R6、-0 (CR7R8) n-R6、-N (Rc) C ( = 0) R6、- (CR7R8) nC ( = 0) NRaRb、-N (Rc) C ( = 0) NRaRb或-N (R c) S( = 〇)mR6,其中，各R3、R4和R5獨立任選地被1、2、3、4或5個R 9基團所取代。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R6獨立地為H、C ^C6烷基、C 2-C6烯基、C 2-C6 炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環(huán)基或5-6個原子組成的雜芳基，其中，各R 6 獨立任選地被1、2、3或4個R9基團所取代。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R 7和R8分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、 N3、N02、C1-C6烷基、C 2-C6烯基、C 2-C6炔基、C 3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環(huán)基或 5-6個原子組成的雜芳基，或者R 7和R 8,和與他們相連的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基、苯 基、3-6個原子組成的雜環(huán)基或5-6個原子組成的雜芳基基團，其中，上述各取代基獨立任 選地被1、2、3或4個R 9基團所取代。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R9獨立地為F、Cl、CN、N 3、C1-C6烷基、C 2-C6 烯基、C2-C6炔基、C 3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環(huán)基、5-6個原子組成的雜芳基、 NH2、-NH (C1-C6烷基）、-NH (CH 2) n- (C3-C6環(huán)烷基）、-NH (CH 2) n-苯基、-NH (CH2) n- (3-6 個原子 組成雜環(huán)基）、-NH (CH2) n-(5-6個原子組成的雜芳基）、-N (C1-C4烷基）2、-N [ (CH2) n-(C3-C6環(huán) 烷基）]2、-N [ (CH2) n-苯基]2、-N [ (CH2) n- (3-6 個原子組成的雜環(huán)基）]2、-N [ (CH2) n- (5-6 個原 子組成的雜芳基）]2、OH、-O (C1-C6烷基）、-O (CH 2) n- (C3-C6環(huán)烷基）、-O (CH 2) n-苯基、-O (CH2) n-(3-6個原子組成的雜環(huán)基）或-O(CH2)n-(5-6個原子組成的雜芳基）。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R a、Rb和R ε分別獨立地為H、C ^C4烷基、 C2-C4烯基、C2-C4炔基、(：3-(： 6環(huán)烷基、-(C ^C2亞烷基）-(C 3-C6環(huán)烷基）、3-6個原子組成的雜 環(huán)基、-(C1-C 2亞烷基）-(3-6個原子組成的雜環(huán)基）、苯基、-(C ^C2亞烷基）-苯基、5-6個 原子組成的雜芳基或-(C1-C2亞烷基）-(5-6個原子組成的雜芳基），或者R 3和Rb，和與他們 相連的氮原子一起，形成3-6個原子組成的雜環(huán)基基團，其中，上述各取代基獨立任選地被 1、2或3個獨立選自F、Cl、CN、N 3、OH、NH2、C1-C4烷基、C ^C4鹵代烷基、C廠仏烷氧基或C ^C4 烷基氣基的取代基所取代。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Z為以下子結(jié)構(gòu)式：
或它們的立體異構(gòu)體，其中，各X和X'分別獨立地為ch2、nh或ο;以及式（Z-I)~ (Z-54)所示的各子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體獨立任選地被1、2或3個R3基團所取代。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，A為
其中，R5是IC1-C 4烷基或 〇3_(：6環(huán)烷基。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R3獨立地為H、0H、F、C1、CN、N3、N0 2、C ( = 0) CH2CN、C1-C4烷基、C 2-C4烯基、C 2-C4炔基、C 3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環(huán)基、5-6 個原子組成的雜芳基、-(CR 7R8) n-0Rc、-(CR7R8) n-NRaRb、-S( = 0)2NRaRb、-C( = 0)R6、-0 (CR7R8) n-R6、-N(r)C( = 0)R6或 _(CR7R8)nC( = 0)NRaRb，其中，各 R3獨立任選地被 1、2、3、4 或 5 個 R9基團所取代。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R6獨立地為H、C ^C4烷基、C 2-C4烯基、C 2-C4 炔基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環(huán)基或5-6個原子組成的雜芳基，其中，各R 6 獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，W是N或CH。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Z 1為H、甲基、乙基、丙基、異丙基或環(huán)丙基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的結(jié)構(gòu)：

18. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-17任意一項所述的化合物。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中進一步包含藥學上可接受的賦形劑、載 體、佐劑、溶媒或它們的組合。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的藥物組合物，其中進一步包含治療劑，所述治療劑選 自化療劑、抗增殖劑、磷酸二酯酶4抑制劑、β 2-腎上腺素受體激動劑、皮質(zhì)類固醇、非甾體 類GR激動劑、抗膽堿能藥、抗組胺藥以及它們的組合。
21. 權(quán)利要求1-17任意一項所述化合物或權(quán)利要求18-20任意一項所述藥物組合物在 制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、處理、治療或減輕患者JAK-介導(dǎo)的疾病。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中所述JAK-介導(dǎo)的疾病為增殖性疾病、自體免疫 疾病、過敏性疾病、炎性疾病或移植排斥。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中所述JAK-介導(dǎo)的疾病為癌癥、真性紅細胞增多 癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化、慢性髓細胞性白血病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、系 統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、干燥綜合征、銀屑病、I型糖尿病、呼 吸道過敏性疾病、鼻竇炎、濕疹、麻疹、食物過敏、昆蟲毒液過敏、炎性腸病、克羅恩病、類風 濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、器官移植排斥、組織移植排斥或細胞移植排 斥。
24. 權(quán)利要求1-17任意一項所述化合物或權(quán)利要求18-20任意一項所述藥物組合物在 制備藥物中的用途，所述藥物用于調(diào)節(jié)JAK激酶的活性。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一類取代的雜芳基化合物及其組合物和用途。所述取代的雜芳基化合物為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，用于調(diào)節(jié)一種或多種Janus激酶活性介導(dǎo)的疾病或紊亂。本發(fā)明同時還提供了包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，以及通過抑制Janus激酶活性來治療或減輕患者疾病或紊亂程度的方法。
【IPC分類】C07D403-14, A61P17-04, A61P11-00, A61P19-02, A61P11-06, C07D493-04, A61P17-06, A61P13-12, A61P17-00, A61K31-506, A61P37-02, A61P3-10, A61P29-00, A61P1-00, A61P35-00, C07D401-14, A61P11-02, A61P35-02, A61P37-08, A61P37-06
【公開號】CN104672250
【申請?zhí)枴緾N201410713315
【發(fā)明人】習寧, 李敏雄, 胡海洋, 王婷瑾
【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司, 加拓科學公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2014年11月28日