家族的全部四個(gè)成員，被認(rèn)為在哮喘反應(yīng)， 慢性阻塞性肺病，支氣管炎，W及其他相關(guān)的下呼吸道炎性疾病的發(fā)病機(jī)制中起作用。 JAK/STAT通路同樣在眼部炎性疾?。╠iseases)/疾病（conditions)(包括，但不限于， 虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、結(jié)膜炎）和慢性過敏性反應(yīng)中起作用。由于細(xì)胞因子應(yīng)用 各種不同形式的 JAK 激酶（0' Sullivan et al. , Mol. Immunol, 2007, 44:2497 ;Murray J.，Immunol, 2007, 178:2623)，枯抗家族內(nèi)不同選擇性的JAK激酶，來治療特定細(xì)胞因子相 關(guān)的疾病或JAK/STAT通路中變異性或多態(tài)性相關(guān)的疾病可能是有用的。
[0015] 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)是一種W慢性關(guān)節(jié)發(fā)炎為特征的自體免疫疾病。服用JAK抑 制劑的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者顯示出對多種細(xì)胞因子引發(fā)的JAK1和JAK3模塊信號(hào)的抑制， 它對淋己細(xì)胞功能，包括白介素-2(比-扣，比-4,比-7,比-9,比-15和比-21是很重要的 [Fleischmann, R. et al. "Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid art虹itis.，U Engl. J. Med. 367, 495 - 507(2012)]。據(jù)推測，直接使特定 JAK亞 型失活的小分子抑制劑不僅可W減輕RA的臨床癥狀，也可W抑制那些促使RA疾病惡化的 許多促炎細(xì)胞因子的過分調(diào)節(jié)（"Inhibitors of JAK for the heatment of rheumatoid arthritis:rationale and clinical data.'，Clin. Invest. (2012) 2 (1), 39 - 47)。
[0016] STAT3或STAT5的持續(xù)激活已經(jīng)被證明存在于許多實(shí)體人腫瘤中，包括乳瘤，膜 腺瘤，前列腺瘤，卵巢瘤和肝癌，同時(shí)也存在于大量的血液瘤中，包括淋己瘤和白血病。在 該方面，血液腫瘤中的JAK/STAT信號(hào)的失活可抑制細(xì)胞增殖和/或誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡。盡 管腫瘤細(xì)胞中的STAT3能夠被許多激酶活化，JAK2仍被看作是最重要的上游激活者，它 可W活化源于各種實(shí)體腫瘤的人腫瘤細(xì)胞系內(nèi)的STAT3(Mohamad Bassam Sonbol,Belal Firwana, Ahmad Zarzour, Mohammad Morad, Vishal Rana and Ramon V. Tiu"Comprehensive review of JAK inhibitors in myeloproliferative neoplasms. "Therapeutic Advances in Hematology 2013, 4(1), 15-35 ;Hedvat M, Huszar D, Herrmann A, Gozgit J M, Sc虹oeder A, Sheehy A, et al. ""The JAK2inhibitor AZD1480potently blocks StatSsignaling and oncogenesis in solid tumors.'，Cancer Cell2009 ; 16 (6):487 -97.)。因此，抑制JAK激酶對該些疾病的治療發(fā)揮著有益的作用。
[0017] 清楚地知道，JAK抑制劑作為一類新的免疫抑制和抗炎雙重作用藥、和癌癥藥聚集 了眾多關(guān)注。因此，長期需要抑制激酶如Janus激酶的新試劑或改進(jìn)試劑，它可作為器官 移植的免疫抑制劑，也可用于預(yù)防和治療自體免疫疾?。ɡ?，多發(fā)性硬化癥、銀屑病、類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、I型糖尿病、炎癥性腸病、克羅恩病、自身免疫性甲狀腺病、阿爾茲海默 ?。?，涉及過度活化炎癥反應(yīng)的疾?。ɡ?，濕疹），過敏，慢性阻塞性肺病，支氣管炎，癌癥 (例如，前列腺癌、白血病、多發(fā)性骨髓瘤）和其他治療引起的免疫反應(yīng)（例如，皮疹、接觸性 皮炎或腹瀉），等等。本發(fā)明描述的化合物、組合物和方法直接對應(yīng)該些需要和其他目的。 發(fā)明搶I要
[0018] 本發(fā)明提供了一類抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控一種或多種JAK激酶活性的化合物，用于 治療增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病、移植排斥、W及它們的并發(fā)癥。本 發(fā)明也提供了制備該些化合物的方法，使用該些化合物治療哺乳動(dòng)物，尤其是人類的上述 疾病的方法，W及包含該些化合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物及其組合物具備較好的 臨床應(yīng)用前景。與已有的同類化合物相比，本發(fā)明的化合物具有更好的藥理活性、藥代性 質(zhì)、理化性質(zhì)和/或毒理特性。具體而言，本發(fā)明化合物在激酶試驗(yàn)中顯示出較好的活性， 在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中顯示出良好的吸收和較高的生物利用度，并且本發(fā)明化合 物溶解度較好，具有更優(yōu)良的成藥性。
[001引具體地說：
[0020] 一方面，本發(fā)明涉及一種如式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
[0021]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的結(jié)構(gòu)或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥， 其中，
Z為C7-C12螺雙環(huán)烷基、C 7-(：12稠合雙環(huán)烷基、7-12個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基或7-12個(gè) 原子組成的稠合雜雙環(huán)基，其中，Z任選地被1、2、3或4個(gè)R3基團(tuán)所取代； Z1為H、C「C12烷基、C 3-(：12環(huán)烷基或3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基，條件是，當(dāng)Z 1為H時(shí)， Z為C7-C12螺雙環(huán)烷基、C 7-(：12稠合雙環(huán)烷基、7-12個(gè)原子組成的螺雜雙環(huán)基或7-12個(gè)原子 組成的稠合雜雙環(huán)烷基，其中，Z1任選地被1、2、3、4或5個(gè)R4基團(tuán)所取代； A為吡唑基，其任選地被1、2或3個(gè)R5基團(tuán)所取代； W為CR2或N ; R1 為 F、Cl、Br、I、NO 2、N3、CN、C1-C12烷基、C 2-C12烯基、C 2-C12炔基、C 3-(：12環(huán)烷基、 3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基、C6-C12芳基、5-12個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR 7R8) n-〇r、- (CR7R8) n-NRaR b、-C ( = 0) R6'-(CR7R8)nC ( = 0) ORc'-(CR7R8)nC ( = 0) NRaRb、-C ( = NRc) NRaRb或-S (= 0)mNRaRb，其中，R1任選地被1、2、3、4或5個(gè)R 9基團(tuán)所取代； R2為 H、F、Cl、Br、I、NO 2、N3、CN、C1-C6烷基、C 2-C6烯基、C 2-C6炔基、C 3-(：8環(huán)烷基、3-8 個(gè) 原子組成的雜環(huán)基、-(CR7R8)n-〇RUCR7R 8)n-NRaRb，其中，R2任選地被1、2、3、4或5個(gè)R 9 基團(tuán)所取代； 各尺3、1?4和1?5分別獨(dú)立地為！1、0!1、卩、(：1、81'、1、吣 2、〇隊(duì)％、-(：( = 0)〇^隊(duì)(：1-(：12烷 基、C2-C12烯基、C 2-C12炔基、C 3-C12環(huán)烷基、C 6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5-12個(gè) 原子組成的雜芳基、-(CR 7R8)n_0R。、-(CR7R8) n-NRaRb、-S( = 0)mR6、-S( = 0)2NRaRb、-S(= 0)20R c>-C( = 0)R6,-0C( = 0) R6,-O(CR7R8)n-R6,-N(R c) C ( = 0) R6,-(CR7R8)nC( = 0) 0RC、- (CR7R8)nC( = 0)NRaRb、-C( = NRc)NRaRb、-N(Rc)C( = 0)NRaRb或-N(RC)S( = O^R6,其 中，各R3、R4和R 5獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)R9基團(tuán)所取代； 各R6獨(dú)立地為H、C fC12烷基、C 2_C12烯基、C 2_C12炔基、C 3_C12環(huán)烷基、C 6_C12芳基、3_12 個(gè)原子組成的雜環(huán)基或5-12個(gè)原子組成的雜芳基，其中，各R6獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5 個(gè)R 9基團(tuán)所取代； 各礦和1?8分別獨(dú)立地為!^、(：1、81'、1、吣2、％、0隊(duì)(：「(：12烷基、(： 2-(：12烯基、(：2-(：12炔 基、C3-C12環(huán)烷基X6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基或5-12個(gè)原子組成的雜芳基，或者 R7和R8,和與它們相連的碳原子一起，形成C3-C12環(huán)烷基、C 6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜 環(huán)基或5-12個(gè)原子組成的雜芳基基團(tuán)，其中，上述各取代基獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè) R9基團(tuán)所取代； 各 R9獨(dú)立地為 F、Cl、Br、I、CN、NO 2、N3、C1-C12烷基、C 2-C12烯基、C 2-C12炔基、C 3-(：12環(huán) 烷基、C6-C12芳基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基、5-12個(gè)原子組成的雜芳基、順^-順沁-^烷 基）、-NH (CH2) n- (C3-C12環(huán)烷基）、-NH (CH 2) n- (C6-C12芳基）、-NH (CH 2) n- (3-12 個(gè)原子組成的 雜環(huán)基）、-NH(CH2)n-(5-12個(gè)原子組成的雜芳基）、-N(C1-C 12烷基）2、-N[ (CH2)n-吣-(：12環(huán) 烷基）]2、_N[ (CH2)n-(C6-C12芳基）]2、-N[ (CH2)n-(3-12 個(gè)原子組成的雜環(huán)基）]2、-N[ (CH2) n- (5-12 個(gè)原子組成的雜芳基）]2、OH、-O (C1-C12烷基）、-O (CH 2)n- (C3-C12環(huán)烷基）、-O (CH 2) n- (C6-C12芳基）、-0 (CH 2) n- (3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基）或-0 (CH2) n- (5-12個(gè)原子組成的雜 芳基）； 各Ra、Rb和R ε分別獨(dú)立地H、C ^C6烷基、C 2-C6烯基、C 2-C6炔基、C 3-(：6環(huán)烷基、-(C fC4 亞烷基）-(C3-C6環(huán)烷基）、3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基、-(C ^C4亞烷基）-(3-6個(gè)原子組成的 雜環(huán)基）X6-Cltl芳基、-(C ^C4亞