專利名稱:替卡西林二鈉鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制品領(lǐng)域，特別涉及制備青霉素類抗生素替卡西林二鈉鹽的方法。
技術(shù)背景替卡西林為半合成的青霉素.最早在日本上市，是一種新結(jié)構(gòu)的青霉素，對(duì)于嚴(yán)重革蘭氏陰性菌感染特別有效。其常用制劑為注射用替卡西林鈉/克拉維酸鉀。它的抗菌譜與羧芐青霉素類似。但其對(duì)綠膿桿菌的抗菌活性是羧芐青霉素的2～4倍。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌相對(duì)活性較低，而對(duì)于革蘭氏陰性菌的活性要高。在臨床上多用替卡西林鈉與克拉維酸鉀的復(fù)方制劑，兩者配合既擴(kuò)大了抗菌譜，又增強(qiáng)了抗菌活性。從而起到很好的抗菌作用。
由于該產(chǎn)品具具較高的吸濕性，結(jié)構(gòu)上具有兩個(gè)羧基，兩個(gè)羧基均能成鹽，但成鹽的動(dòng)力學(xué)速率不同，成鹽過(guò)程容易產(chǎn)生單鈉鹽和二鈉鹽的混合物，為非藥用形式，通常呈膏狀，其內(nèi)包裹了較多溶劑，導(dǎo)致最終產(chǎn)品溶媒殘留過(guò)高、色級(jí)偏高、純度低，并且其穩(wěn)定性較差。目前，制備替卡西林二鈉鹽的方法主要有凍干法，噴霧干燥法以及Slurry法。
凍干法是最常見(jiàn)的一種方法，CN200410037727公開(kāi)的制備方法首先得到替卡西林的單鈉鹽，然后再用凍干法制得二鈉鹽。而《中國(guó)藥物化學(xué)雜志》(2006，16(3)178～179)同樣是采用凍干法制備替卡西林二鈉鹽的。凍干法存在明顯的缺點(diǎn)和不足凍干法生產(chǎn)的產(chǎn)品晶型差；含水量高，一般在3.0～6.0％，所以長(zhǎng)時(shí)間存放時(shí)會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的降解；由于凍干法沒(méi)有起到分離雜質(zhì)的作用，雜質(zhì)含量高；由于有其他鹽類的存在，導(dǎo)致pH偏高，產(chǎn)品的穩(wěn)定性差，并且有成本高，設(shè)備投資高的缺點(diǎn)。
US3282926制備替卡西林二鈉鹽時(shí)，通過(guò)色譜分離除去雜質(zhì)得到替卡西林酸后，蒸除溶劑得到替卡西林鈉鹽，從6-APA出發(fā)得到鈉鹽摩爾收率僅有10.3％，純度只有60％，產(chǎn)品質(zhì)量差，收率低，而且該專利沒(méi)有說(shuō)明產(chǎn)品中是否均為二鈉鹽。
US4171303將合成反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取后用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，加丙酮稀釋，然后再加異己酸鈉沉淀出產(chǎn)品，干燥，收率80％，碘量法測(cè)定的純度為100％，但該法所得到的產(chǎn)品穩(wěn)定性也不太好，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
GB131145的slurry法，其缺點(diǎn)也比較突出，就是需要在漿狀液體中，采取程序升溫結(jié)晶的方法，這會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品降解，雜質(zhì)增加，穩(wěn)定性降低。
GB1449749則采用甲基異丁基酮和二氯甲烷萃取后，直接加異辛酸鈉的甲基異丁基酮溶液，沉淀出產(chǎn)品，以替卡西林酸計(jì)HPLC純度為85％，但該法容易析出單鈉鹽和二鈉鹽的混合物，造成產(chǎn)品pH值不合格，并且對(duì)操作要求苛刻。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種直接從替卡西林酸制備替卡西林二鈉鹽的方法，該方法操作簡(jiǎn)單，得到的產(chǎn)品純度高，穩(wěn)定性好。
本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的在-5～50℃下，向青霉素合成反應(yīng)所得到的替卡西林酸溶液中加入稀釋劑稀釋后，用活性碳脫色，過(guò)濾；加入成鹽劑，在-10～50℃和攪拌條件下養(yǎng)晶，直至析晶完全，過(guò)濾，洗滌；20～80℃真空干燥，得到替卡西林二鈉鹽。
所述替卡西林酸溶液是用萃取劑萃取后的替卡西林酸萃取液。
在養(yǎng)晶時(shí)可以滴加沉淀劑以便加速析晶。
稀釋劑選自含1～3個(gè)碳原子的醇類、二氧六環(huán)、DMF、DMA、DMSO、HPMA等極性溶劑中的一種或二種以上溶劑的混合物。
萃取劑選自含1～4個(gè)碳原子的鹵代烴、1～4個(gè)碳原子的酸與1～4個(gè)碳原子的醇所成的酯、芳烴、含2～10個(gè)碳原子的醚類、含4～6個(gè)碳原子的酮中的一種或二種以上溶劑的混合物。
萃取溫度為-5～50℃，優(yōu)選萃取溫度為0～20℃。
成鹽劑選自含1～5個(gè)碳原子的醇鈉、脂肪酸鈉或芳香酸鈉、無(wú)機(jī)鈉鹽或無(wú)機(jī)堿；具體為甲醇鈉、乙醇鈉、丁醇鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、異辛酸鈉、異己酸鈉、芬酸鈉、酒石酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉。
成鹽劑可以直接加入，也可以用溶劑溶解后加入；所述的溶劑選自含1～3個(gè)碳原子的醇類、水、二氧六環(huán)、DMF、DMA、DMSO、HPMA等極性溶劑中的一種或二種以上溶劑的混合物。
沉淀劑選自含1～4個(gè)碳原子的鹵代烴、1～4個(gè)碳原子的酸與1～4個(gè)碳原子的醇所成的酯、含3～6個(gè)碳原子的酮中的一種或二種以上溶劑的混合物。
替卡西林酸∶萃取劑∶稀釋劑∶沉淀劑的使用量之比為1g∶2～100mL∶0.5～50mL∶0～500mL；
優(yōu)選結(jié)晶溫度為0～5℃。
根據(jù)表1的元素分析和1HNMR，我們可以確認(rèn)產(chǎn)品的化學(xué)結(jié)構(gòu)為目標(biāo)產(chǎn)品。對(duì)比本發(fā)明制備方法(以下簡(jiǎn)稱結(jié)晶法)和凍干法這兩種方法所得到產(chǎn)品，結(jié)合表2、表3、表4中的數(shù)據(jù)，我們可以得出結(jié)論本發(fā)明直接從青霉素酸制備替卡西林二鈉鹽的結(jié)晶形式，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，所獲得的晶體晶型穩(wěn)定，含量高，純度高，含水量低，產(chǎn)品符合美國(guó)藥典USP和中國(guó)藥典CP的要求，并且操作簡(jiǎn)單，操作成本低的特點(diǎn)。表1、表2、表3、表4中的示出的結(jié)晶法數(shù)據(jù)是對(duì)實(shí)施例1所得物質(zhì)的分析數(shù)據(jù)。表1、表2、表3、表4中的示出的凍干法數(shù)據(jù)是對(duì)實(shí)施例13所得物質(zhì)的分析數(shù)據(jù)。
表1 元素分析
表2 X射線衍射分析
表3 熱重分析
表4凍干法產(chǎn)品與本發(fā)明結(jié)晶產(chǎn)品的其他數(shù)據(jù)對(duì)比
具體實(shí)施方式
替卡西林酸的合成有多種方法，本發(fā)明所有實(shí)施例均采用《中國(guó)藥物化學(xué)雜志》，2006，16(3)(178～179)所公開(kāi)的方法。
實(shí)施例1在0℃下，將含50g替卡西林酸的反應(yīng)液用50mL×2醋酸丁酯萃取兩次，合并醋酸丁酯萃取液，用50mL丙酮稀釋，加2g活性碳，脫色30min后，過(guò)濾，向母液中加入異辛酸鈉的丙酮溶液，加入晶種，10℃下攪拌養(yǎng)晶2.5h后，再慢慢加入100mL丙酮，加畢，減壓過(guò)濾，80℃真空干燥，得到白色替卡西林二鈉鹽，收率78％；1HNMR(D20)7.44(m，1H)，7.34(m，1H)，7.13(m，1H)，5.58(d，1H)，5.47(d，1H)，4.68(m，1H)，4.24(m，1H)，1.5(m，6H)。
實(shí)施例2在50℃下，將含10g替卡西林酸的反應(yīng)液用10mL×2醋酸丁酯萃取兩次，合并醋酸丁酯萃取液，用50mL醋酸丁酯稀釋，加0.5g活性碳，脫色30min后，過(guò)濾，向母液中加入異己酸鈉的丙酮溶液，加入晶種，5℃下攪拌養(yǎng)晶2.5h后，再慢慢加入500mL丙酮，加畢，減壓過(guò)濾，40℃真空干燥，得到白色替卡西林二鈉鹽，HPLC純度99.1％，最大雜質(zhì)0.4％。
實(shí)施例3在-5℃下，將含5g替卡西林酸的反應(yīng)液用10mL×2二氯甲烷萃取兩次，合并二氯甲烷萃取液，用10mL甲醇稀釋，加0.2g活性碳，脫色30min后，過(guò)濾，向母液中加入甲醇鈉的甲醇溶液，加入晶種，10℃下攪拌養(yǎng)晶2.5h后，再慢慢加入500mL丙酮，加畢，減壓過(guò)濾，20℃真空干燥，得到白色替卡西林二鈉鹽，HPLC純度99.0％，最大雜質(zhì)0.3％。
實(shí)施例4在10℃下，將含5g替卡西林酸的反應(yīng)液用50mL×2醋酸甲酯萃取兩次，合并醋酸甲酯萃取液，用5mLDMF稀釋，加0.2g活性碳，脫色30min后，過(guò)濾，向母液中加入乙酸鈉的丙酮溶液，加入晶種，0℃下攪拌養(yǎng)晶2.5h后，再慢慢加入100mL丙酮，加畢，減壓過(guò)濾，30℃真空干燥，得到白色替卡西林二鈉鹽，HPLC純度97.5％，最大雜質(zhì)1.3％。
實(shí)施例5在25℃下，將含5g替卡西林酸的反應(yīng)液用250mL×2醋酸乙酯萃取兩次，合并醋酸乙酯萃取液，用50mL丙酮稀釋，加0.2g活性碳，脫色30min后，過(guò)濾，向母液中加入異己酸鈉的丙酮溶液，加入晶種，0℃下攪拌養(yǎng)晶2.5h后，再慢慢加入200mL丙酮，加畢，減壓過(guò)濾，50℃真空干燥，得到白色替卡西林二鈉鹽，HPLC純度98.1％，最大雜質(zhì)0.8％。
實(shí)施例6
在5℃下，將含5g替卡西林酸的反應(yīng)液用5mL×2甲異丁酮萃取兩次，合并甲異丁酮萃取液，用250mLDMSO稀釋，加0.2g活性碳，脫色30min后，過(guò)濾，向母液中加入異辛酸鈉的丙酮溶液，加入晶種，50℃下攪拌養(yǎng)晶2.5h后，再慢慢加入300mL丙酮，加畢，減壓過(guò)濾，50℃真空干燥，得到白色替卡西林二鈉鹽，HPLC純度97.9％，最大雜質(zhì)0.6％。
實(shí)施例7在0℃下，將含5g替卡西林酸的反應(yīng)液用200mL×2丁酮萃取兩次，合并丁酮萃取液，用5mL水稀釋，加0.2g活性碳，脫色30min后，過(guò)濾，向母液中加入乙酸鈉的水溶液，加入晶種，-10℃下攪拌養(yǎng)晶2.5h后，再慢慢加入400mL丙酮，加畢，減壓過(guò)濾，50℃真空干燥，得到白色替卡西林二鈉鹽，HPLC純度98.0％，最大雜質(zhì)0.5％。
實(shí)施例8在10℃下，將含5g替卡西林酸的反應(yīng)液用5mL×2醋酸甲酯萃取兩次，合并醋酸甲酯萃取液，用50mL丙酮稀釋，加0.2g活性碳，脫色30min后，過(guò)濾，向母液中加入異辛酸鈉的異丙醇溶液，加入晶種，0℃下攪拌養(yǎng)晶2.5h后，再慢慢加入450mL丙酮，加畢，減壓過(guò)濾，50℃真空干燥，得到白色替卡西林二鈉鹽，HPLC純度97.6％，最大雜質(zhì)2.4％。
實(shí)施例9在10℃下，將含5g替卡西林酸的反應(yīng)液用5mL×2醋酸丁酯萃取兩次，合并醋酸丁酯萃取液，用50mL乙醇稀釋，加0.2g活性碳，脫色30min后，過(guò)濾，向母液中加入異辛酸鈉的異丙醇溶液，加入晶種，5℃下攪拌養(yǎng)晶2.5h后，再慢慢加入300mL異丙醇，加畢，減壓過(guò)濾，60℃真空干燥，得到白色替卡西林二鈉鹽，HPLC純度99.1％，最大雜質(zhì)0.2％。
實(shí)施例10在0℃下，將含5g替卡西林酸的反應(yīng)液用50mL×2醋酸丁酯萃取兩次，合并醋酸丁酯萃取液，用2.5mL丙酮稀釋，加0.2g活性碳，脫色30min后，過(guò)濾，向母液中加入異辛酸鈉的異丙醚溶液，加入晶種，-5℃下攪拌養(yǎng)晶2.5h后，再慢慢加入350mL丙酮，加畢，減壓過(guò)濾，50℃真空干燥，得到白色替卡西林二鈉鹽，HPLC純度98.2％，最大雜質(zhì)0.8％。
實(shí)施例11在15℃下，將含5g替卡西林酸的反應(yīng)液用50mL×2醋酸甲酯萃取兩次，合并醋酸甲酯萃取液，用200mL丙酮稀釋，加0.2g活性碳，脫色30min后，過(guò)濾，向母液中加入Na2CO3的水溶液，加入晶種，0℃下攪拌養(yǎng)晶2.5h后，再慢慢加入250mL丙酮，加畢，減壓過(guò)濾，20℃真空干燥，得到白色替卡西林二鈉鹽，HPLC純度98.2％，最大雜質(zhì)0.8％。
實(shí)施例12在0℃下，將含5g替卡西林酸的反應(yīng)液用50mL×2醋酸丁酯萃取兩次，合并醋酸丁酯萃取液，用75mL丙酮稀釋，加0.2g活性碳，脫色30min后，過(guò)濾，向母液中加入異辛酸鈉的異丙醚溶液，加入晶種，5℃下攪拌養(yǎng)晶2.5h后，減壓過(guò)濾，50℃真空干燥，得到白色替卡西林二鈉鹽，HPLC純度98.4％，最大雜質(zhì)0.8％。
實(shí)施例13本實(shí)施例對(duì)比實(shí)施例，依照《中國(guó)藥物化學(xué)雜志》(2006，16(3)178～179)公開(kāi)的凍干法制備替卡西林二鈉鹽。
上述文獻(xiàn)公開(kāi)的實(shí)施例為將6一氨基青霉素烷酸(6一APA)15g(69mmol)溶于100mL四氫呋喃中，攪拌，加入N，O一二(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)21.2g(0.1 mol)，25℃下攪拌12h，加入15.7g(69retool)化合物7，攪拌2h。減壓濃縮除去四氫呋喃，加入水50mL，乙酸乙酯50mL，分出有機(jī)層，以0.5tool·L-1鹽酸(25mL×2)和水洗(25mL×2)，再用碳酸氫鈉溶液提取(30mL×3)，分出水層，加入活性炭1g，室溫下脫色，過(guò)濾，濾餅用水(5mL×2)洗，合并水相，無(wú)菌過(guò)濾，凍干。得類白色固體25.4g。
該文獻(xiàn)聲稱，該法制備替卡西林二鈉鹽收率83.5％，mp201℃(分解)，HPLC法檢測(cè)純度為97.89％。而申請(qǐng)人依照該方法制備替卡西林二鈉鹽的收率81.3％，mp201℃(分解)，HPLC法檢測(cè)純度為96.4％。
本發(fā)明的上述實(shí)施例不應(yīng)該認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，本領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明技術(shù)方案的啟示下，作出的顯而易見(jiàn)的改進(jìn)或改變都應(yīng)落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。比較理想的萃取劑是與水溶解度小而對(duì)替卡西林自由酸溶解度大的溶劑，如醋酸丁酯；為了取得更加的結(jié)晶效果，所采用的稀釋劑與所用的萃取劑應(yīng)有較好的互溶性；沉淀劑的選用根據(jù)其與萃取劑和稀釋劑的互溶性進(jìn)行，最好是選擇互溶性好的溶劑。
權(quán)利要求
1.一種替卡西林二鈉鹽的制備方法，其特征在于，其包括如下步驟在-5～50℃下，向青霉素合成反應(yīng)所得到的替卡西林酸溶液中加入稀釋劑稀釋后，用活性碳脫色，過(guò)濾；加入成鹽劑，在-10～50℃和攪拌條件下養(yǎng)晶，直至析晶完全，過(guò)濾，洗滌；20～80℃真空干燥，得到替卡西林二鈉鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的替卡西林二鈉鹽的制備方法，其特征在于，所述替卡西林酸溶液是用萃取劑萃取后的替卡西林酸萃取液。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2所述的替卡西林二鈉鹽的制備方法，其特征在于，萃取溫度為-5～50℃，優(yōu)選萃取溫度為0～20℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求
2或3所述的替卡西林二鈉鹽的制備方法，其特征在于，萃取劑選自含1～4個(gè)碳原子的鹵代烴、1～4個(gè)碳原子的酸與1～4個(gè)碳原子的醇所成的酯、芳烴、含2～10個(gè)碳原子的醚類、含4～6個(gè)碳原子的酮中的一種或二種以上溶劑的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1或2或3所述的替卡西林二鈉鹽的制備方法，其特征在于，在養(yǎng)晶時(shí)滴加沉淀劑以便加速析晶。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的替卡西林二鈉鹽的制備方法，其特征在于，沉淀劑選自含1～4個(gè)碳原子的鹵代烴、1～4個(gè)碳原子的酸與1～4個(gè)碳原子的醇所成的酯、含3～6個(gè)碳原子的酮中的一種或二種以上溶劑的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的替卡西林二鈉鹽的制備方法，其特征在于，替卡西林酸∶萃取劑∶稀釋劑∶沉淀劑的使用量之比為1g∶2～100mL∶0.5～50mL∶0～500mL。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1或2或3所述的替卡西林二鈉鹽的制備方法，其特征在于，稀釋劑選自含1～3個(gè)碳原子的醇類、二氧六環(huán)、DMF、DMA、DMSO、HPMA中的一種或二種以上溶劑的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1或2或3所述的替卡西林二鈉鹽的制備方法，其特征在于，成鹽劑選自含1～5個(gè)碳原子的醇鈉、脂肪酸鈉或芳香酸鈉、無(wú)機(jī)鈉鹽或無(wú)機(jī)堿；具體為甲醇鈉、乙醇鈉、丁醇鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、異辛酸鈉、異己酸鈉、芬酸鈉、酒石酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或二種以上的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1或2或3所述的替卡西林二鈉鹽的制備方法，其特征在于，成鹽劑直接加入或用溶劑溶解后加入。
11.根據(jù)權(quán)利要求
10所述的替卡西林二鈉鹽的制備方法，其特征在于，所述溶劑選自含1～3個(gè)碳原子的醇類、水、二氧六環(huán)、DMF、DMA、DMSO、HPMA中的一種或二種以上溶劑的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求
1或2或3所述的替卡西林二鈉鹽的制備方法，其特征在于，結(jié)晶溫度為0～10℃。
專利摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制品領(lǐng)域，特別涉及制備青霉素類抗生素替卡西林二鈉鹽的方法。本發(fā)明的目的在于提供一種直接從替卡西林酸制備替卡西林二鈉鹽的方法，該方法操作簡(jiǎn)單，得到的產(chǎn)品純度高，穩(wěn)定性好。在－5～50℃下，向青霉素合成反應(yīng)所得到的替卡西林酸溶液中加入稀釋劑稀釋后，用活性碳脫色，過(guò)濾；加入成鹽劑，在－10～50℃和攪拌條件下養(yǎng)晶，直至析晶完全，過(guò)濾，洗滌；20～80℃真空干燥，得到替卡西林二鈉鹽。本發(fā)明直接從青霉素酸制備替卡西林二鈉鹽的結(jié)晶形式，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，所獲得的晶體晶型穩(wěn)定，含量高，純度高，含水量低，產(chǎn)品符合美國(guó)藥典USP和中國(guó)藥典CP的要求，并且操作簡(jiǎn)單，操作成本低的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D499/70GK1995043SQ200610132419
公開(kāi)日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2006年12月29日
發(fā)明者闕靈, 劉毓宏, 唐彬喜, 左斌海 申請(qǐng)人:珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan