本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

含氮雜環(huán)化合物及其衍生物具有廣泛的生物活性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥和生命科學(xué)等各個領(lǐng)域中都占有極其重要的地位，這些化合物的合成一直是有機合成領(lǐng)域的研究熱點。其中，多環(huán)吡咯類化合物具有抗腫瘤、抗菌、消炎鎮(zhèn)痛等藥物活性，例如培美曲塞、莫西沙星、佐匹克隆等藥物中均含有多環(huán)吡咯結(jié)構(gòu)單元。作為一類擁有顯著及廣泛特性的含氮雜環(huán)藥物的骨架基團，促使人們對多環(huán)吡咯類化合物的合成加以關(guān)注(minettog,raveglialf,taddeim.microwave-assistedpaal-knorrreaction.arapidapproachtosubstitutedpyrrolesandfurans[j].org.lett.,2004,6(3):389-392)。

2010年，quiroga等人在乙醇作溶劑，醋酸作催化劑的條件下，通過5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮、芳基乙二酮與氨基嘧啶的三組分反應(yīng)得到吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物(quiroga,j.;cruz,s;etal.generationofpyrrolo[2,3-d]pyrimidmes.unexpectedproductsinthemulticomponentreactionof6-aminopyrimidines,dimedone,andarylglyoxal[j].tetrahedronlett.,2010,51,5443-5447)。

目前對苯并吡咯并噻唑類化合物的合成研究尚未見文獻報道。因此，發(fā)展高效、經(jīng)濟、綠色化且底物拓展范圍大的苯并吡咯并噻唑類化合物的合成方法意義重大。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于提供一種底物拓展范圍大、原料易得、操作簡單、無需過渡金屬催化劑的苯并色烯吡咯并噻唑類化合物的合成方法。

本發(fā)明技術(shù)方案是：在溶劑中將苯并噻唑和溴化物混合反應(yīng)，得苯并噻唑鎓鹽；在dabco的催化下，將硝基苯乙烯與水楊醛混合進行縮合反應(yīng)，得縮合產(chǎn)物；在堿性催化劑的作用下，將所述縮合產(chǎn)物與苯并噻唑鎓鹽混合進行分子間的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，得到官能化的苯并[d]色烯[3',4':3,4]吡咯并[2,1-b]噻唑類化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：

其中，r¹為氫、氯或溴中的任意一種；

r²為甲基、甲氧基或氯中的任意一種；

r³為取代的芳基或烷氧基中的任意一種。

本發(fā)明的反應(yīng)通式為：

本發(fā)明的反應(yīng)機理：硝基苯乙烯（ⅱ）與水楊醛（ⅲ）在dabco的催化下進行反應(yīng)生成中間體（a）。其中，dabco即1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，別名：三乙烯二胺、三亞乙基二胺。將苯并噻唑（ⅳ）和溴化物（ⅴ）反應(yīng)生成苯并噻唑鎓鹽（b）。然后將中間體（a）和苯并噻唑鎓鹽（b）混合，在堿性催化劑的作用下發(fā)生分子間的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，得到官能化的苯并[d]色烯[3',4':3,4]吡咯并[2,1-b]噻唑類化合物（?。?/p>

本發(fā)明工藝底物拓展范圍大，原料易得，工藝條件溫和，操作簡便，也不需要金屬催化劑，綠色環(huán)保，具有令人滿意的產(chǎn)率和高的非對映選擇性，為合成苯并[d]色烯[3',4':3,4]吡咯并[2,1-b]噻唑類化合物提供了一種經(jīng)濟適用且高效的新方法。

進一步地，為了提高產(chǎn)品的純度，本發(fā)明還可用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑進行硅膠柱層析，即得純度為98.5%以上的苯并[d]色烯[3',4':3,4]吡咯并[2,1-b]噻唑類化合物產(chǎn)品。

另外，本發(fā)明所述苯并噻唑和溴化物的混合摩爾比為1∶1。在該摩爾比下反應(yīng)原料轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)率可達60%～89%，并且得到的產(chǎn)物純度較高。

所述溶劑為乙醇、乙腈、甲苯、苯、丙酮或二氯乙烷中的任意一種。反應(yīng)原料在以上溶劑中溶解性能良好，反應(yīng)迅速，反應(yīng)完成后產(chǎn)物容易析出。

所述苯并噻唑和溴化物的混合反應(yīng)在50℃條件下進行。該溫度下反應(yīng)迅速且條件溫和，可不經(jīng)分離直接投入下一步反應(yīng)中。

所述硝基苯乙烯和水楊醛的混合摩爾比為1∶0.8～1.2。在該摩爾比下反應(yīng)產(chǎn)率可達60%～89%。該投料比范圍內(nèi)得到的縮合產(chǎn)物純度高，可不經(jīng)分離直接投入下一步反應(yīng)中。

所述dabco和硝基苯乙烯的混合摩爾比為0.5～2∶1。在該摩爾比下反應(yīng)產(chǎn)率可達65%～89%。該投料比范圍內(nèi)反應(yīng)迅速且完全，產(chǎn)物收率高。

所述堿性催化劑為氫氧化鈉、dabco、乙醇鈉、碳酸鈉、嗎啉或三乙胺中的任意一種。使用以上催化劑時反應(yīng)溫和，產(chǎn)率較高。

所述硝基苯乙烯和水楊醛的混合反應(yīng)在50℃條件下進行。在該溫度下反應(yīng)迅速，且產(chǎn)率高副產(chǎn)物少。

本發(fā)明所述縮合反應(yīng)溫度采用30～70℃，根據(jù)具體底物不同，為保證收率，溫度需要有一定的變化范圍。該溫度下，反應(yīng)效率最高。溫度過高，時間過長，則副產(chǎn)物增加；溫度過低，時間過短，則反應(yīng)不完全。該反應(yīng)條件下其合成產(chǎn)率可達65%～89%。

所述分子間的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)條件為室溫下，攪拌反應(yīng)6小時。

具體實施方式

實施例1：制備(2-氯-6α-硝基-6-(對甲苯基)-6a,6b,13,13a-四氫-6h-苯并[d]色烯[3',4':3,4]吡咯并[2,1-b]噻唑-13-基)(對甲苯基)甲酮，方法如下：

在50ml圓底燒瓶中加入0.1351g(1.0mmol)苯并噻唑，0.2134g(1.0mmol)對甲基α-溴代苯乙酮，加10ml干燥二氯乙烷，在50℃下攪拌反應(yīng)半小時。

另取50ml圓底燒瓶，加入0.1631g(1.0mmol)1-甲基-4-(2-硝基乙烯基)苯，0.1566g(1.0mmol)5-氯-2-羥基苯甲醛，在0.1120g(1.0mmol)dabco的存在下，加熱到50℃進行縮合反應(yīng)半小時。

將縮合反應(yīng)后的混合體直接倒入之前的燒瓶中，再投入0.048g(1.2mmol)naoh，室溫攪拌條件下進行分子間的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)6小時，其間通過薄層色譜跟蹤反應(yīng)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上將溶劑濃縮蒸發(fā)，用95%乙醇進行洗滌抽濾，得到粗產(chǎn)物。

再以乙酸乙酯和石油醚以1∶3的體積混合作為混合溶劑進行硅膠柱層析提純分離，即得到純(2-氯-6α-硝基-6-(對甲苯基)-6a,6b,13,13a-四氫-6h-苯并[d]色烯[3',4':3,4]吡咯并[2,1-b]噻唑-13-基)(對甲苯基)甲酮，其分離收率為87%，

制得的產(chǎn)品分子結(jié)構(gòu)式如下：

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.79(d,j=8.4hz,2h,arh),7.36~7.33(m,3h,arh),7.27(d,j=3.2hz,4h,arh),7.12(d,j=2.4hz,1h,arh),7.08~7.02(m,3h,arh),6.89(d,j=8.4hz,1h,arh),6.63~6.61(m,1h,arh),6.29(s,1h,ch),6.22(s,1h,ch),6.03(d,j=10.8hz,1h,ch),5.24(d,j=10.8hz,1h,ch),2.39(s,3h,ch3),2.36(s,3h,ch3);¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:198.6,151.7,149.3,145.5,139.7,134.7,131.0,130.8,130.0,129.9,129.6,129.1,128.8,127.7,126.5,125.6,125.4,122.3,120.4,118.6,116.3,96.7,77.4,77.2,71.7,44.4,21.6,21.2;ms(m/z):hrms(esi)calcd.forc32h26cln2o4s([m+h]⁺):569.1296.found:569.1285;ir(kbr)υ:3019,2922,1688,1608,1540,1484,1416,1359,1328,1233,1034,929,853,816,754cm^-1。

實施例2：制備(2-溴-6α-硝基-6-苯基-6a,6b,13,13a-四氫-6h-苯并[d]色烯[3',4':3,4]吡咯并[2,1-b]噻唑-13-基)(4-甲氧基苯基)甲酮，方法如下：

在50ml圓底燒瓶中加入0.1081g(0.8mmol)苯并噻唑，0.2560g(1.0mmol)對甲氧基α-溴代苯乙酮，加10ml干燥乙腈，在50℃下攪拌半小時。

在另一50ml圓底燒瓶中加入0.1788g(1.2mmol)2-硝基乙烯基苯，0.1600g(0.8mmol)5-溴-2-羥基苯甲醛，在0.1120g(1.0mmol)dabco的存在下，加熱到40℃反應(yīng)半小時后直接倒入之前燒瓶中。再投入0.0800g(0.8mmol)na2co3，通過薄層色譜跟蹤反應(yīng)，在室溫下攪拌6小時，得到(2-溴-6α-硝基-6-苯基-6a,6b,13,13a-四氫-6h-苯并[d]色烯[3',4':3,4]吡咯并[2,1-b]噻唑-13-基)(4-甲氧基苯基)甲酮，其分離收率為83%。

制得的產(chǎn)品分子結(jié)構(gòu)式如下：

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.91(d,j=9.2hz,2h,arh),7.49~7.48(m,3h,arh),7.39~7.34(m,3h,arh),7.29(d,j=2.4hz,1h,arh),7.18(dd,j1=8.8hz,j2=2.4hz,1h,arh),7.06~7.02(m,4h,arh),6.84(d,j=8.8hz,1h,arh),6.63~6.61(m,1h,arh),6.37(s,1h,ch),6.24(s,1h,ch),6.02(d,j=10.8hz,1h,ch),5.22(d,j=10.8hz,1h,ch),3.87(s,3h,och3);¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ:197.0,164.5,152.2,149.4,133.8,133.0,131.6,131.0,130.1,130.0,129.1,127.8,126.5,125.7,122.3,120.9,119.0,116.4,114.7,113.2,96.7,77.4,77.1,71.5,56.1,44.4;ms(m/z):hrms(esi)calcd.forc31h24brn2o5s([m+h]⁺):615.0584.found:615.0576;ir(kbr)υ:3055,2928,1678,1595,1541,1464,1366,1243,1168,1134,1028,909,823,749,702cm^-1。

實施例3：制備(2-溴-6-(4-氯苯基)-6a-硝基-6a,6b,13,13a-四氫-6h-苯并[d]色烯[3',4':3,4]吡咯并[2,1-b]噻唑-13-基)(4-甲氧基苯基)甲酮，方法如下：

在50ml圓底燒瓶中加入0.1620g(1.2mmol)苯并噻唑，0.2048g(0.8mmol)對甲氧基α-溴代苯乙酮，加10ml干燥甲苯，在50℃下攪拌半小時。在另一50ml圓底燒瓶中加入0.1788g(1.2mmol)1-氯-4-(2-硝基乙烯基)苯,0.2400g(1.2mmol)5-溴-2-羥基苯甲醛，在0.1120g(1.0mmol)dabco的存在下，加熱到70℃反應(yīng)半小時后直接倒入之前燒瓶中。再投入0.0696g(0.8mmol)嗎啉，通過薄層色譜跟蹤反應(yīng)，在室溫下攪拌6小時，得到(2-溴-6-(4-氯苯基)-6a-硝基-6a,6b,13,13a-四氫-6h-苯并[d]色烯[3',4':3,4]吡咯并[2,1-b]噻唑-13-基)(4-苯基)甲酮，其分離收率為82%。

制得的產(chǎn)品分子結(jié)構(gòu)式如下：

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.92(d,j=9.2hz,2h,arh),7.56~7.53(m,2h,arh),7.43~7.40(m,2h,arh),7.36~7.30(m,2h,arh),7.19(dd,j1=8.8hz,j2=2.4hz,1h,arh),7.07~7.02(m,5h,arh),6.84(d,j=8.8hz,1h,arh),6.64~6.62(m,1h,arh),6.38(s,1h,ch),6.26(s,1h,ch),6.05(d,j=10.8hz,1h,ch),5.21(d,j=10.8hz,1h,ch);¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ:196.9,164.5,152.0,149.3,134.8,133.0,132.8,131.6,130.8,129.9,129.6,129.1,126.5,125.5,122.3,120.9,119.0,116.2,114.7,113.4,97.0,77.0,76.8,71.3,44.4;ms(m/z):hrms(esi)calcd.forc31h23brcln2o4s([m+h]⁺):619.0088.found:619.0068;ir(kbr)υ:3063,2921,2841,1680,1593,1541,1467,1414,1366,1314,1167,1125,918,860,821,749cm^-1。

實施例4：制備(2-溴-6α-硝基-6-(對甲苯基)-6a,6b,13,13a-四氫-6h-苯并[d]色烯[3',4':3,4]吡咯并[2,1-b]噻唑-13-基)(4-氯苯基)甲酮，方法如下：

在50ml圓底燒瓶中加入0.1620g(1.2mmol)苯并噻唑，0.2048g(1.2mmol)對氯基α-溴代苯乙酮，加10ml干燥苯，在50℃下攪拌半小時。在另一50ml圓底燒瓶中加入0.1788g(1.2mmol)1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯,0.2400g(1.2mmol)5-溴-2-羥基苯甲醛，在0.0560g(0.5mmol)dabco的存在下，加熱到30℃反應(yīng)半小時后直接倒入之前燒瓶中。再投入0.1000g(1.0mmol)三乙胺，通過薄層色譜跟蹤反應(yīng)，在室溫下攪拌6小時，得到(2-溴-6α-硝基-6-(對甲氧苯基)-6a,6b,13,13a-四氫-6h-苯并[d]色烯[3',4':3,4]吡咯并[2,1-b]噻唑-13-基)(4-氯苯基)甲酮，其分離收率為86%，

制得的產(chǎn)品分子結(jié)構(gòu)式如下：

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.86~7.83(m,2h,arh),7.61~7.58(m,2h,arh),7.35~7.33(m,1h,arh),7.28~7.16(m,6h,arh),7.05~7.03(m,2h,arh),6.82(d,j=8.8hz,1h,arh),6.72~6.70(m,1h,arh),6.22(s,1h,ch),6.14(s,1h,ch),6.05(d,j=11.2hz,1h,ch),5.24(d,j=10.8hz,1h,ch),3.86(s,3h,och3);¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ:198.6,152.1,149.2,139.9,139.7,135.7,133.2,131.7,130.8,130.7,129.7,129.5,127.7,126.6,125.7,122.3,120.5,119.1,116.4,113.1,109.9,96.4,77.3,77.1,72.2,55.6,44.4;ms(m/z):hrms(esi)calcd.forc31h23brcln2o5s([m+h]⁺):649.0194.found:649.0184;ir(kbr)υ:3060,2923,1783,1690,1582,1542,1541,1473,1407,1364,1321,1177,1087,1029,919,858,815,747cm^-1。

實施例5：制備(6-(4-氯苯基)-6α-硝基-6a,6b,13,13a-四氫-6h-苯并[d]色烯[3',4':3,4]吡咯并[2,1-b]-13-基)(4-硝基苯基)甲酮，方法如下：

在50ml圓底燒瓶中加入0.1620g(1.2mmol)苯并噻唑，0.2048g(1.2mmol)對氯基α-溴代苯乙酮，加10ml干燥乙醇，在50℃下攪拌半小時。在另一50ml圓底燒瓶中加入0.1788g(1.2mmol)1-氯-4-(2-硝基乙烯基)苯,0.1464g(1.2mmol)2-羥基苯甲醛，在0.2240g(2.0mmol)dabco的存在下，加熱到60℃反應(yīng)半小時后直接倒入之前燒瓶中。再投入0.0680g(1.0mmol)乙醇鈉，通過薄層色譜跟蹤反應(yīng)，在室溫下攪拌6小時，得到(6-(4-氯苯基)-6α-硝基-6a,6b,13,13a-四氫-6h-苯并[d]色烯[3',4':3,4]吡咯并[2,1-b]-13-基)(4-硝基苯基)甲酮，其分離收率為78%，

制得的產(chǎn)品分子結(jié)構(gòu)式如下：

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.31~8.29(m,2h,arh),8.09~8.06(m,2h,arh),7.55~7.53(m,2h,arh),7.43~7.41(m,2h,arh),7.37~7.35(m,1h,arh),7.08~7.02(m,4h,arh),6.90~6.87(m,1h,arh),6.75~6.73(m,1h,arh),6.58~6.54(m,1h,arh),6.30(s,1h,ch),6.26(d,j=11.2hz,1h,ch),6.21(s,1h,ch),5.30(d,j=11.2hz,1h,ch);¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ:199.2,152.5,150.6,149.1,141.4,134.7,133.0,130.7,130.6,130.3,129.7,129.3,129.1,128.6,126.6,125.6,124.3,124.2,122.4,118.1,117.1,97.1,94.9,77.1,72.4,44.7;ms(m/z):hrms(esi)calcd.forc30h20cln3o6s([m+h]⁺):586.0834.found:586.0845;ir(kbr)υ:3066,2972,1703,1602,1544,1458,1252,1227,1013,943,911,850,762cm^-1。

實施例6：制備2-氯-6-(4-氯苯基)-6a-硝基-6a,6b,13,13a-四氫-6h-苯并[d]色烯[3',4':3,4]吡咯并[2,1-b]噻唑-13-羧酸乙酯，方法如下：

在50ml圓底燒瓶中加入0.1620g(1.2mmol)苯并噻唑，0.1662g(1.0mmol)溴乙酸乙酯，加10ml干燥丙酮，在50℃下攪拌半小時。在另一50ml圓底燒瓶中加入0.1788g(1.2mmol)1-氯-4-(2-硝基乙烯基)苯,0.1566g(1.0mmol)5-氯-2-羥基苯甲醛，在0.1120g(1.0mmol)dabco的存在下，加熱到60℃反應(yīng)半小時后直接倒入之前燒瓶中。投入0.1120g(1.0mmol)dabco，通過薄層色譜跟蹤反應(yīng)，在室溫下攪拌6小時，得到2-氯-6-(4-氯苯基)-6a-硝基-6a,6b,13,13a-四氫-6h-苯并[d]色烯[3',4':3,4]吡咯并[2,1-b]噻唑-13-羧酸乙酯，其分離收率為64%。

制得的產(chǎn)品分子結(jié)構(gòu)式如下：

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.55~7.51(m,3h,arh),7.37(d,j=8.4hz,2h,arh),7.34~7.30(m,2h,arh),7.14~7.11(m,1h,arh),7.08~7.02(m,2h,arh),6.88(d,j=7.6hz,1h,arh),6.19(s,1h,ch),6.13(s,1h,ch),5.19(d,j=11.2hz,1h,ch),4.80(d,j=10.8hz,1h,ch),3.93~3.83(m,2h,ch2),0.91(t,j=7.2hz,3h,ch3);¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ:170.7,151.9,149.0,135.1,132.4,131.0,130.3,130.0,129.4,129.0,126.4,126.1,125.8,122.0,120.1,118.6,116.8,96.2,79.2,77.1,73.1,61.6,43.6,13.7;ms(m/z):hrms(esi)calcd.forc26h20cl2n2o5s([m+h]⁺):543.0470.found:543.0478;ir(kbr)υ:3052,2980,2924,1733,1590,1545,1485,1459,1309,1245,1203,1087,1021,941,910,857,762cm^-1。