本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學領域，具體涉及一種奈韋拉平新晶型h及其制備方法。
背景技術：
：奈韋拉平(nevirapine)，化學名11-環(huán)丙基-5,11-二氫-4-甲基-6h-二吡啶并[3,2-b:2',3'-e][1,4]二氮雜革-6-酮，其化學結構式為：奈韋拉平由boehringeringelheim研發(fā)的hiv-1的非核甘類逆轉錄酶抑制劑，奈韋拉平與其它抗逆轉錄病毒藥物合用治療hiv-1感染。1996.06.12日美國fda批準上市，1997.12.23在瑞士批準上市，1998.02.05歐洲emea批準上市?，F(xiàn)已在全球52個國家上市。單用此藥會很快產(chǎn)生同樣的耐藥病毒。因此，奈韋拉平應一直與至少兩種以上的其它抗逆轉錄病毒藥物一起使用。對于分娩時未使用抗逆轉錄病毒治療的孕婦，應用奈韋拉平可預防hiv-1的母嬰傳播。對于預防母嬰傳播這一適應癥奈韋拉平可單獨使用。目前原研廠家片劑上市奈韋拉平無水晶型，混懸液制劑上市的半水合物晶型。近年來，陸續(xù)有文獻報道奈韋拉平存在同質多晶現(xiàn)象，這是一些分子和分子配合物的特性。單一分子，如奈韋拉平，可能產(chǎn)生許多晶型，它們具有不同的晶體結構和物理性能，如熔點、x射線衍射圖等。最早報道奈韋拉平化合物是原研公司boehringeringelheim的專利us5366972，但該專利并未提到該化合物的晶型情況。實質上，重復該專利所述操作過程得到晶型為：無水奈韋拉平晶型i。同時boehringeringelheim于2000年公開專利wo1999009990，報道了奈韋拉平半水合物。專利us20050059653于2005年公開了奈韋拉平formⅱ及formiii。專利wo2011073907于2011年報道了奈韋拉平亞穩(wěn)態(tài)晶型formiv。眾所周知，原料藥產(chǎn)品的質量對于制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)和療效具有決定性的作用，通過不斷的發(fā)現(xiàn)優(yōu)良的藥物提純方法對于提高產(chǎn)品質量有著重要的意義。通過專利和文獻分析可以發(fā)現(xiàn)，奈韋拉平在合成過程中高溫反應較多，產(chǎn)品的純度和色素雜質影響較大，為了提高產(chǎn)品質量，往往采用多次結晶、活性炭吸附等手段進行提純。其中原研us5366972化合物專利使用乙酸乙酯和環(huán)己烷結晶，再用二氯甲烷重結晶。原研專利ep91117599使用異丙醇結晶，再用吡啶和水重結晶。專利cn102167699公開使用甲醇和水重結晶，并利用活性炭進行脫色。專利cn102887898則使用有機溶劑對產(chǎn)品進行重結晶多達三次，并利用脫色劑脫色等。上述多種專利均體現(xiàn)了奈韋拉平粗品精制過程中所存在的問題，利用混合溶劑多次重結晶，溶劑回收利用相當困難，產(chǎn)品重結晶次數(shù)多、損失大，工藝復雜；使用脫色劑將產(chǎn)生大量難以處理的固廢，同時脫色劑在吸附色素雜質的同時也會吸附產(chǎn)品，降低精制收率。本發(fā)明在研究奈韋拉平結晶過程中，發(fā)現(xiàn)奈韋拉平與二甘醇二甲醚可以通過分子間的氫鍵作用形成一種新的晶體形式，該晶體呈規(guī)則的八面體形態(tài)，該晶體在成核生長的過程中能夠有效的避免色素和其他雜質的進入，具有優(yōu)異的純度和極高的流動性。本發(fā)明中所指出的新晶型h具有穩(wěn)定性高，流動性好等特點，同時該晶體形式的制備具有方法簡單、除雜效果好、重現(xiàn)性好等特點，易于商業(yè)化大生產(chǎn)，具有很高的推廣和應用價值。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)了不同于現(xiàn)有文獻報道的奈韋拉平的新晶型h，該奈韋拉平新晶型h具有穩(wěn)定性好，流動性好，并且其制備方式簡單，除雜效果好，具有重現(xiàn)性。所述的奈韋拉平新晶型h的具有如下特征：一種奈韋拉平的新晶型h，其x-射線衍射圖譜(xrpd，使用cu-ka輻射)在2θ角為7.0°、9.2°、11.2°、12.1°、13.1°、13.8°、15.2°、18.3°、21.1°和24.2°±0.2°處有特征峰。進一步的，該奈韋拉平的新晶型h使用cu-ka輻射，其以衍射特征峰的位置(2θ，以度表示)、晶面間距峰的相對強度(i，以百分比％表示)表示的x-射線粉末衍射圖譜參數(shù)如下表1。表1奈韋拉平新晶型h的x-射線粉末衍射圖的特征峰參數(shù)也包含衍射特征峰的2θ角度符合誤差范圍在±0.2°以內的晶體。本發(fā)明所述的奈韋拉平的新晶型h的dsc圖譜中在130℃、245℃附近有兩個明顯的吸熱峰；本發(fā)明所述的奈韋拉平的新的溶劑化物晶體形式中二甘醇二甲醚與奈韋拉平摩爾比例為1：4；本發(fā)明所述的奈韋拉平的新晶型h的tga圖譜中在130℃附近失重約11.2％；本發(fā)明所述的奈韋拉平的新晶型h的立體形態(tài)為塊狀八面體。本發(fā)明的另一目的是提供一種奈韋拉平新晶型h的制備方法。所述的奈韋拉平新晶型h的制備方法，步驟如下：將奈韋拉平加入二甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚和其他溶劑的混合溶劑中，控溫攪拌，冷卻過濾，干燥。本發(fā)明提供的制備方法所述的其他溶劑是下列一種或多種：甲醇、乙醇、異丙醇、水、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯；本發(fā)明提供的制備方法所述的混合溶劑中二甘醇二甲醚的體積百分比≥50％；本發(fā)明提供的制備方法所述的奈韋拉平質量與溶劑體積比為1g：(1～100)ml，優(yōu)選為1g：(3～8)ml；本發(fā)明提供的制備方法所述的控溫攪拌溫度為0～160℃，優(yōu)選50～120℃；本發(fā)明提供的制備方法所述的控溫攪拌時間為0.1～10小時，優(yōu)選0.5～2小時；本發(fā)明提供的制備方法所述的冷卻溫度為-10～30℃，優(yōu)選-5～5℃；本發(fā)明提供的制備方法所述的干燥溫度為30～160℃，優(yōu)選60～100℃；本發(fā)明提供的制備方法所述的干燥時間為1～48小時，優(yōu)選4～12小時。本發(fā)明提供的一種奈韋拉平新晶型h的制備方法優(yōu)選的技術方案為：將奈韋拉平加入二甘醇二甲醚中，加熱至50～120℃攪拌0.5～2小時，攪拌完畢，緩慢降溫至-5～5℃，降溫完畢，過濾，在60～100℃烘干4～12小時，得奈韋拉平新晶型h。本發(fā)明有益的技術效果是：1、提供一種奈韋拉平穩(wěn)定的新的晶體形式h；2、本發(fā)明提供的奈韋拉平新晶型h為塊狀八面體，流動性好；3、提供一種奈韋拉平新晶型h的制備方法；4、本發(fā)明的制備方法產(chǎn)品純度高、收率高、重復性好；5、本發(fā)明的制備工藝操作簡單，易于商業(yè)化大生產(chǎn)。附圖說明圖1為本發(fā)明實施例1制備的奈韋拉平新晶型h的x射線粉末衍射圖。圖2為本發(fā)明實施例1制備的奈韋拉平新晶型h的差示掃描量熱圖。圖3為本發(fā)明實施例1制備的奈韋拉平新晶型h的熱重分析法。圖4為本發(fā)明實施例1制備的奈韋拉平新晶型h的顯微鏡照片。圖5為本發(fā)明實施例1制備的奈韋拉平新晶型h的掃描電鏡圖。圖6為本發(fā)明實施例1制備的奈韋拉平新晶型h的高效液相色譜圖。圖1是實施例1得到奈韋拉平晶型h的x-射線粉末衍射圖，從圖1中可以看出，在2θ值為7.0°、9.2°、11.2°、12.1°、13.1°、13.8°、15.2°、18.3°、21.1°和24.2°±0.2°處有專屬特征吸收峰。圖2是實施例1得到的奈韋拉平晶型h的dsc圖譜，從圖2中可以看到，在130℃和245℃處有吸收峰。圖3是實施例1得到的奈韋拉平晶型h的tga圖譜，從圖3中可以看到，在130℃附近有明顯失重，失重約為11.2％。圖4、圖5分別是實施例1得到的奈韋拉平晶型h的顯微鏡照片和掃描電鏡照片，從照片中可以看出該晶型的呈規(guī)則的塊狀八面體。圖6是實施例1得到的奈韋拉平晶型h的高效液相色譜圖，從圖中可以看出所得產(chǎn)品的純度高達99.97％。具體實施方式為了進一步了解本發(fā)明，下面結合實施例對本發(fā)明優(yōu)選實施方案進行描述，但是應當理解，這些描述只是為進一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點，而不是對本發(fā)明權利要求的限制。原料和通用測試方法：實施例中所用的奈韋拉平粗品參考us5366972實施例12制備得到的。x-射線粉末衍射(xrd)儀器：荷蘭帕納科x’pertpro型：輻射源：銅靶在室溫條件下掃描：電壓：45kv，電流：40ma，起始2θ：2000°，掃描范圍：3.0000～50.0000°，步長：0.017°，測量時間：50.2秒/步；差示掃描量熱法分析(dsc)儀器：瑞士梅特勒-托利多dsc1型，30～300℃范圍，加熱速率：10℃/min，氮氣流速：40ml/min；熱重分析(tga)儀器：美國tadiscovery5500；掃描電鏡(sem)：美國fei，sirion-100；電子顯微鏡：奧林巴斯cx41；高效液相色譜(hplc)儀器：日本島津lc-20a型，檢測波長：220nm；實施例1：向反應瓶中加入奈韋拉平粗品20g和100ml二甘醇二甲醚，控溫120℃攪拌0.5小時，再緩慢降溫至0℃，過濾，濾餅70℃鼓風烘干8小時，出料，得21.8g奈韋拉平晶型h，折干收率為95.0％，純度99.97％。實施例2：向反應瓶中加入奈韋拉平粗品20g、80ml二甘醇二甲醚、80ml水，控溫90℃攪拌1小時，再緩慢降溫至0℃，過濾，濾餅70℃鼓風烘干10小時，出料，得22.1g奈韋拉平晶型h，折干收率為98.1％，純度99.90％。實施例3：向反應瓶中加入奈韋拉平粗品20g、80ml二甘醇二甲醚、60ml甲醇，控溫70℃攪拌1.5小時，再緩慢降溫至0℃，過濾，濾餅70℃鼓風烘干6小時，出料，得20.8g奈韋拉平晶型h，折干收率為92.3％。，純度99.87％。實施例4：向反應瓶中加入奈韋拉平粗品20g、30ml二甘醇二甲醚、30ml甲苯，控溫110℃攪拌1.0小時，再緩慢降溫至0℃，過濾，濾餅80℃真空干燥6小時，出料，得21.2g奈韋拉平晶型h，折干收率為94.1％，純度99.91％。實施例5：向反應瓶中加入奈韋拉平粗品20g、60ml二甘醇二甲醚、30ml乙酸乙酯，控溫60℃攪拌2.0小時，再緩慢降溫至0℃，過濾，濾餅60℃真空干燥12小時，出料，得21.5g奈韋拉平晶型h，折干收率為95.5％，純度99.94％。為了說明本發(fā)明的奈韋拉平晶型h與現(xiàn)有專利報道的其他晶型的區(qū)別，本發(fā)明人通過us5366972、cn1268055a的方法分別制備了晶型i和半水合物，并與本專利晶型h進行了比較，比較結果如下：晶型名稱產(chǎn)品形態(tài)堆密度流動性穩(wěn)定性晶型i針狀0.48g/cm3流動性差、易聚結、粘袋易吸水轉晶為半水合物半水合物針狀0.50g/cm3流動性差、易聚結、粘袋晶型穩(wěn)定本專利晶型h塊狀0.64g/cm3流動性很好晶型穩(wěn)定，無吸濕性上述試驗結果表明，本發(fā)明的奈韋拉平晶型h的穩(wěn)定性高、流動性好、堆積密度大，在存儲運輸方面具有明顯優(yōu)勢。本發(fā)明提出的奈韋拉平新晶型h及其制備方法已通過實施例進行了描述，相關技術人員明顯能在不脫離本
發(fā)明內容、精神和范圍內對本文所述的奈韋拉平新晶型h及其制備方法進行改動或適當變更與組合，來實現(xiàn)本發(fā)明技術。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明的精神、范圍和內容中。當前第1頁12