本發(fā)明涉及到5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的合成方法。
背景技術(shù)：
5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺（cas：1040683-00-8）作為非常昂貴的精細(xì)化工產(chǎn)品，在制藥行業(yè)中得到廣泛應(yīng)用。迄今為止，其量化生產(chǎn)的合成方法未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的合成方法，主要解決缺少量化合成方法的技術(shù)問(wèn)題。
本發(fā)明技術(shù)方案為：一種5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的合成方法，其特征是包括下步驟：第一步，4-氯-7-氮雜吲哚在四氫呋喃中和氫化鈉，三異丙基氯硅烷室溫反應(yīng)，氨基上的活潑氫被三異丙基硅基保護(hù)，生成化合物1；第二步，化合物1在四氫呋喃中依次和仲丁基鋰，六氯乙烷在低溫反應(yīng)，生成化合物2；第三步，化合物2和疊氮化鈉，氯化銨，在n,n-二甲基甲酰胺中高溫下反應(yīng)，氯被重氮基選擇性取代，同時(shí)除去三異丙基硅基，生成化合物3；第四步，在鈀碳催化作用下，化合物3在乙醇中被室溫常壓下氫化，重氮基被還原成氨基，生成目標(biāo)化合物4。
合成線路如下：
第一步反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為過(guò)夜；第二步反應(yīng)溫度為-30--70℃，優(yōu)選-50℃，和仲丁基鋰反應(yīng)時(shí)間為10-50分鐘，優(yōu)選30分鐘，和六氯乙烷的反應(yīng)時(shí)間為2-6小時(shí)，優(yōu)選4小時(shí)；第三步反應(yīng)溫度為90-130℃，優(yōu)選110℃，反應(yīng)時(shí)間為12-36小時(shí)，優(yōu)選24小時(shí)。
本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明合成方法設(shè)計(jì)的合成線路簡(jiǎn)單；在整個(gè)合成過(guò)程中，原料和試劑便宜，中間體和目標(biāo)產(chǎn)物易于純化；填補(bǔ)了其合成方法上的空白。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1：
步驟1：
向三口燒瓶中加入4-氯-7-氮雜吲哚（50g,329mmol）和四氫呋喃（700ml），0℃時(shí)先后加入氫化鈉（60%，9.5g,395mmol）和三異丙基氯硅烷（94.8g,494mmol），反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。0℃時(shí)加入飽和氯化銨水溶液（200ml），乙酸乙酯萃?。?00mlx3）;有機(jī)相合并，用飽和食鹽水（100ml）洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾。濾液旋干，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離（石油醚），得到無(wú)色液體，化合物1（92.1g,299mmol,91%）。1hnmr(400mhz,dmso-d6):8.19(m,1h),7.58(m,1h),7.23(m,1h),6.69-6.67(m,1h),1.89-1.84(m,3h),1.07-1.04(m,18h)ppm。gc-ms(esi):m/z309[m+h]+；
步驟2：
向三口燒瓶中加入化合物1（72.9g,236.8mmol）和四氫呋喃（880ml）。-50℃時(shí)滴加仲丁基鋰四氫呋喃溶液（1.3m，364ml,474mmol），反應(yīng)液攪拌30分鐘。-50℃時(shí)加入六氯乙烷（83.0g,355mmol），反應(yīng)液在此溫度下攪拌4小時(shí)；0℃時(shí)加入飽和氯化銨水溶液（100ml），水相用乙酸乙酯萃取（100mlx3）;有機(jī)相合并，用飽和食鹽水（100ml）洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾。濾液旋干，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離（石油醚），得到無(wú)色液體，化合物2（52.2g,153mmol,65%）。1hnmr(400mhz,dmso-d6):8.37(s,1h),7.68(m,1h),6.72(m,1h),1.92-1.82(m,3h),1.05-1.01(m,18h)ppm。gc-ms(esi):m/z343[m+h]+；
步驟3：
向三口燒瓶中加入化合物2（46.0g,134.5mmol），疊氮化鈉（43.7g,672.5mmol），氯化銨（35.6g,672.5mmol）和n,n-二甲基甲酰胺（690ml）；110℃下攪拌24小時(shí)。冷卻至室溫，反應(yīng)液用水（1000ml）稀釋，乙酸乙酯萃?。?00mlx3）;有機(jī)相合并，用飽和食鹽水（500ml）洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾。濾液旋干，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離（石油醚：乙酸乙酯體積比=8:1），得到淡黃色固體，化合物3（18.0g,93.0mmol,70%）。lc-ms(esi):m/z194.29[m+h]+；
步驟4：
向三口燒瓶中加入化合物3（9.0g,46.5mmol），鈀碳（0.9g,10%）和乙醇（118ml）；室溫常壓下氫化6小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，濾液旋干，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離（石油醚：乙酸乙酯體積比=8:1），得到黃色固體，化合物4（7.27g,43.3mmol,93%）。1hnmr(400mhz,dmso-d6):11.31(s,1h),7.82(s,1h),7.12(t,1h),6.60(d,1h),6.41(s,2h)ppm。lc-ms(esi):m/z168.14[m+h]+。
實(shí)施例2：第二步反應(yīng)溫度-70℃，化合物1和仲丁基鋰反應(yīng)時(shí)間為50分鐘，和六氯乙烷反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)；第三步反應(yīng)溫度90℃，反應(yīng)時(shí)間為36小時(shí)；其余同實(shí)施例1。
實(shí)施例3：第二步反應(yīng)溫度-30℃，和仲丁基鋰反應(yīng)時(shí)間為10分鐘，和六氯乙烷反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)；第三步反應(yīng)溫度130℃，反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)；其余同實(shí)施例1。