一種生產(chǎn)2-氯煙酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及農(nóng)藥和醫(yī)藥中間體的工業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域，尤其是涉及一種生產(chǎn)2-氯煙酸 的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-氯煙酸是一種用途廣泛的吡啶類農(nóng)藥和醫(yī)藥中間體。在農(nóng)藥上2-氯煙酸主要 用來合成除草劑煙嘧磺隆、吡氟草胺和殺菌劑啶酰菌胺等，這些都是新型高效的農(nóng)藥品種， 對(duì)環(huán)境友好，在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)已成為了主導(dǎo)品種。在醫(yī)藥上2-氯煙酸主要用來合成抗艾滋病 藥物奈韋拉平、抗抑郁藥物米氮平、非留體消炎鎮(zhèn)痛藥尼氟滅酸、煙甲滅酸等。
[0003]目前文獻(xiàn)和專利報(bào)道合成2-氯煙酸的合成工藝有以下幾種：
[0004] 1.專利US408145中報(bào)道以3-氰基吡啶或煙酸為原料，生成氮氧化物，經(jīng)氯化和水 解，得到2-氯煙酸。該路線是目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)2-氯煙酸的主流路線。然而工藝過程中需大 量使用三氯氧磷和三乙胺，從而產(chǎn)生大量難于處理的的含磷、含氮廢水，同時(shí)有毒的強(qiáng)酸廢 氣也帶來了極大的環(huán)境危害。
[0005] 2.專利JP28076863中報(bào)道氰基乙酸乙酯與四甲氧基丙烷進(jìn)縮合、環(huán)合和水解反 應(yīng)得2-氯煙酸。該路線步驟少，產(chǎn)品收率和純度都很高，但四甲氧基丙烷價(jià)格昂貴，原料成 本過高。
[0006] 3.專利US5493028中報(bào)道氰基乙酸乙酯先氯化，再與丙烯醛Michael加成，然后環(huán) 化和水解得2-氯煙酸。該路線原料易得，價(jià)格低廉，但需要使用丙烯醛、三氯化磷等劇毒危 險(xiǎn)品，收率也不高，環(huán)境危害性較大。
[0007] 4.專利DE3840954中報(bào)道氰基乙酸乙酯與3-二甲胺基丙烯醛經(jīng)腦文格 (Knoevenagel)縮合、環(huán)化和水解得2-氯煙酸。中間體3-二甲胺基丙烯醒可由DMF與乙烯 基烷基醚在三氯氧磷、草酰氯、光氣和固體光氣等的作用下合成。該路線選擇性好，收率高， 反應(yīng)條件溫和，適宜工業(yè)化研發(fā)。然而，該路線仍使用三氯氧磷等毒性加大的氯化劑，以及 會(huì)副產(chǎn)等摩爾二甲胺，均對(duì)環(huán)境存在較大危害。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種操作無苛刻條 件，工藝簡(jiǎn)單且環(huán)境友好的生產(chǎn)2-氯煙酸的方法。
[0009]本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
[0010] 一種生產(chǎn)2-氯煙酸的方法，將丙炔醇和二異丙胺經(jīng)催化氧化得到二異丙胺基丙 烯醛，再與氰基乙酸乙酯反應(yīng)生成2-氰基-5-二異丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯，通入干燥 氯化氫，將得到2-氯煙酸乙酯經(jīng)堿性水解，酸化后得到2-氯煙酸，具體采用以下步驟： [0011] 1)丙炔醇和二異丙胺按摩爾比為1 : 1混合溶解于甲苯中，加入二氧化錳作為催 化劑，通入空氣或氧氣，于30-1KTC和0. 5-2Mpa下，反應(yīng)8-20小時(shí)，過濾除去催化劑，濾液 脫溶得到二異丙胺基丙烯醛；
[0012] 2)二異丙胺基丙烯醛溶于甲苯后，加入氰基乙酸酯和催化劑，二異丙胺基丙烯醛 與氰基乙酸酯的摩爾比為1 : 0.9-1. 5回流6-12小時(shí)，脫溶得到2-氰基-5-二異丙胺 基-2,4-戊二烯酸酯；
[0013] 3) 2-氰基-5-二異丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯溶解在乙醇中，通入干燥氯化氫氣 體，于5-50°C和0. 8-2Mpa下反應(yīng)12-36小時(shí)，脫溶后油相用甲苯溶解后水洗至pH為1-5， 減壓除去甲苯再高真空蒸餾得到2-氯煙酸乙酯；
[0014] 4) 2-氯煙酸乙酯加入2N氫氧化鈉，加熱至回流，冷卻后調(diào)節(jié)pH值至1-2,抽濾得 到白色固體即為2-氯煙酸。
[0015] 步驟1)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為60-80°C。
[0016] 步驟1)中脫溶采用的溶劑包括惰性鹵代烴、一級(jí)或多級(jí)醇、芳香烴或非質(zhì)子性溶 齊U，優(yōu)選芳香烴或一級(jí)醇。
[0017] 步驟2)中所述的催化劑為有機(jī)堿或無機(jī)堿，有機(jī)酸或無機(jī)酸，或它們的混合物。
[0018] 作為優(yōu)選的實(shí)施方式，有機(jī)堿包括三乙胺、吡啶或哌啶；無機(jī)堿為碳酸鈉或碳酸 鉀；有機(jī)酸包括對(duì)甲苯磺酸、甲酸或乙酸；無機(jī)酸為鹽酸或硫酸。
[0019] 步驟2)中脫溶采用的溶劑包括惰性鹵代烴、一級(jí)或多級(jí)醇、芳香烴或非質(zhì)子性溶 齊U，優(yōu)選芳香經(jīng)。
[0020] 步驟2)中所述的氰基乙酸酯包括氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸丙酯或 氰基乙酸丁酯，優(yōu)選氰基乙酸甲酯。
[0021] 步驟3)中通入的氯化氫氣體壓力為0?8-2Mpa，優(yōu)選I.O-L2Mpa。
[0022] 步驟3)中脫溶采用的溶劑包括惰性鹵代烴、一級(jí)或多級(jí)醇、芳香烴或非質(zhì)子性溶 齊U，優(yōu)選一級(jí)或多級(jí)醇。
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用了丙炔醇、二異丙胺和氰基乙酸乙酯為原料，整個(gè)工 藝中第一、二和三步反應(yīng)收率很高，副反應(yīng)很少，因而只需在第三步反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行一次蒸 餾純化，用純化后的2-氯煙酸乙酯進(jìn)行水解、酸化，純的產(chǎn)品2-氯煙酸即析出，所有操作無 苛刻條件，操作簡(jiǎn)單且環(huán)境友好，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0025] 實(shí)施例1
[0026] -種生產(chǎn)2-氯煙酸的方法，將丙炔醇和二異丙胺經(jīng)催化氧化得到二異丙胺基丙 烯醒，再與氰基乙酸乙酯發(fā)生Konevenagel反應(yīng)生成2-氰基-5-二異丙胺基-2,4-戊二烯 酸乙酯，通入干燥氯化氫，將得到2-氯煙酸乙酯經(jīng)堿性水解，酸化后得到2-氯煙酸，反應(yīng)如 下所示：
[0027]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種生產(chǎn)2-氯煙酸的方法，其特征在于，該方法將丙炔醇和二異丙胺經(jīng)催化氧化得 到二異丙胺基丙烯醛，再與氰基乙酸乙酯反應(yīng)生成2-氰基-5-二異丙胺基-2,4-戊二烯酸 乙酯，通入干燥氯化氫，將得到2-氯煙酸乙酯經(jīng)堿性水解，酸化后得到2-氯煙酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種生產(chǎn)2-氯煙酸的方法，其特征在于，該方法具體采用以 下步驟： 1) 丙炔醇和二異丙胺按摩爾比為I : 1混合溶解于甲苯中，加入二氧化錳作為催化劑， 通入空氣或氧氣，于30 - IKTC和0. 5-2Mpa下，反應(yīng)8-20小時(shí)，過濾除去催化劑，濾液脫溶 得到二異丙胺基丙烯醛； 2) 二異丙胺基丙烯醛溶于甲苯后，加入氰基乙酸酯和催化劑，二異丙胺基丙烯醛與氰 基乙酸酯的摩爾比為1 : 0.9-1. 5回流6-12小時(shí)，脫溶得到2-氰基-5-二異丙胺基-2， 4_戊二烯酸酯； 3) 2-氰基-5-二異丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯溶解在乙醇中，通入干燥氯化氫氣體，于 5-50°C和0. 8-2Mpa下反應(yīng)12-36小時(shí)，脫溶后油相用甲苯溶解后水洗至pH為1-5,減壓除 去甲苯再高真空蒸餾得到2-氯煙酸乙酯； 4) 2-氯煙酸乙酯加入2N氫氧化鈉，加熱至回流，冷卻后調(diào)節(jié)pH值至1-2,抽濾得到白 色固體即為2-氯煙酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種生產(chǎn)2-氯煙酸的方法，其特征在于，步驟1)中的反應(yīng)溫 度優(yōu)選為60- 80°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種生產(chǎn)2-氯煙酸的方法，其特征在于，步驟1)中脫溶采用 的溶劑包括惰性鹵代烴、一級(jí)或多級(jí)醇、芳香烴或非質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選芳香烴或一級(jí)醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種生產(chǎn)2-氯煙酸的方法，其特征在于，步驟2)中所述的催 化劑為有機(jī)堿或無機(jī)堿，有機(jī)酸或無機(jī)酸，或它們的混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種生產(chǎn)2-氯煙酸的方法，其特征在于，所述的有機(jī)堿包括 三乙胺、吡啶或哌啶；無機(jī)堿為碳酸鈉或碳酸鉀；有機(jī)酸包括對(duì)甲苯磺酸、甲酸或乙酸；無 機(jī)酸為鹽酸或硫酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種生產(chǎn)2-氯煙酸的方法，其特征在于，步驟2)中脫溶采用 的溶劑包括惰性鹵代烴、一級(jí)或多級(jí)醇、芳香烴或非質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選芳香烴。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種生產(chǎn)2-氯煙酸的方法，其特征在于，步驟2)中所述的氰 基乙酸酯包括氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸丙酯或氰基乙酸丁酯，優(yōu)選氰基乙酸 甲酯。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種生產(chǎn)2-氯煙酸的方法，其特征在于，步驟3)中通入的氯 化氫氣體壓力為〇? 8-2Mpa，優(yōu)選1.0 -L 2Mpa。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種生產(chǎn)2-氯煙酸的方法，其特征在于，步驟3)中脫溶采 用的溶劑包括惰性鹵代烴、一級(jí)或多級(jí)醇、芳香烴或非質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選一級(jí)或多級(jí)醇。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)2-氯煙酸的方法，將丙炔醇和二異丙胺經(jīng)催化氧化得到二異丙胺基丙烯醛，再與氰基乙酸乙酯發(fā)生Konevenagel反應(yīng)生成2-氰基-5-二異丙胺基-2，4-戊二烯酸乙酯，通入干燥氯化氫，將得到2-氯煙酸乙酯經(jīng)堿性水解，酸化后得到2-氯煙酸。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用易于采購(gòu)的原料，工藝無苛刻條件，對(duì)環(huán)境友好且適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D213-803, C07D213-80
【公開號(hào)】CN104876861
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410069184
【發(fā)明人】李盛林, 王海水, 衛(wèi)一龍, 謝思勉, 田曉宏
【申請(qǐng)人】上海泰禾化工有限公司, 南通泰禾化工有限公司
【公開日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2014年2月27日