本發(fā)明涉及化合物的制備方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢地尼的制備方法及其新的中間體化合物。

背景技術(shù)：

頭孢地尼(cefdinir)是日本藤澤藥品工業(yè)株式會社研發(fā)的第三代口服頭孢菌素，是為了改善頭孢克肟等第三代頭孢菌素對g⁺菌作用差的不足，對頭孢克肟結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造得到的，c7位是去甲基氨噻肟側(cè)鏈，c3位是乙烯基，保持了對β-內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定性，提高了對g⁺菌的作用，是廣譜的抗菌活性劑，可用于治療對頭孢地尼敏感的葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、消化鏈球菌、丙酸桿菌、淋病奈瑟氏菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、奇異變形桿菌、普魯威登斯菌屬、流感嗜血桿菌等菌屬所引起的感染。

目前頭孢地尼的制備方法研究較多，如us4559334，takaya等報道了7-氨基-3-乙烯基-3頭孢烯-4-羧酸酯(7-avca酯)與化合物ⅱ開鏈酸的活性反應(yīng)物縮合，生成7-酰胺基化合物ⅲ，用亞硝化劑處理，得到ⅳ的n-肟化合物，然后用硫脲幻化，脫除保護(hù)劑，得到頭孢地尼，如下式所示：

其他還有酰氯法制備頭孢地尼、活性硫酯法制備頭孢地尼等等，如wo97/24358，leegs等公開了三苯甲基保護(hù)的活性硫酯法，采用活性酯btata與7-avca在n，n-二甲基乙酰胺(dmac)溶劑中進(jìn)行縮合反應(yīng)，縮合產(chǎn)物以三苯甲基頭孢地尼的dmac溶劑化物的對甲苯磺酸成鹽，收率90％以上，用酸水解脫除三苯甲基得到頭孢地尼，收率在90％以上，如下式所示：

這些方法中先引入側(cè)鏈，再環(huán)合，然后脫除母核4-羧基保護(hù)基的方法，合成路線長，收率低，產(chǎn)品質(zhì)量無法保證，只適合于實(shí)驗(yàn)室的少量制備；采用酰氯法引入側(cè)鏈，需要在無活性氫存在的溶劑中反應(yīng)，盡管縮合過程收率高，但需要脫除4-位羧基保護(hù)基，側(cè)鏈酰氯不易獲得和保存的問題，同樣造成收率低，成本高，不適用規(guī)模化生產(chǎn)；通過活性硫酯法構(gòu)建酰胺鍵，進(jìn)行7-氨基側(cè)鏈修飾的方法反應(yīng)條件溫和，易于操作，收率較高，但所用反應(yīng)試劑毒性較大，不利于環(huán)保。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)中頭孢地尼制備方法存在的缺陷，本發(fā)明提供一種制備方法簡單、環(huán)保的的頭孢地尼的制備方法。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案為：

一種頭孢地尼的制備方法，包括如下步驟：

1)化合物1加入環(huán)己烷、三乙胺中，控制溫度在-78～10℃，攪拌，滴入次氯酸叔丁基酯，加入完畢，繼續(xù)反應(yīng)20分鐘，得到化合物2；

2)化合物2溶液降溫到-10～0℃，用紫外燈照射1-10分鐘，得到化合物3的溶液；

3)將化合物3的溶液升溫到30～35℃，分2-8次加入7-avca，加完后繼續(xù)反應(yīng)1h；

4)將步驟3)得到的溶液降溫至0℃，過濾，35～40℃干燥，得頭孢地尼三乙胺鹽；

5)向反應(yīng)容器中加入去離子水，控制溫度在20～25℃，加入頭孢地尼三乙胺鹽，加入稀硫酸溶液，調(diào)節(jié)ph5-6，加入活性炭，在20～30℃攪拌30分鐘，過濾除去活性碳，將濾液升溫至30～35℃，滴加8wt％的硫酸溶液，調(diào)節(jié)ph至2.7±0.2，攪拌20分鐘，降溫至0～5℃，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用去離子水洗滌，在40～45℃，真空度-0.08mpa干燥，得頭孢地尼。

本發(fā)明還提供制備頭孢地尼的新的中間體化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明還挺制備化合物3的新的中間體化合物，其機(jī)構(gòu)是如下：

本發(fā)明的有益效果為：

1、本發(fā)明制備頭孢地尼的方法步驟少，因此耗費(fèi)的時間和成本少，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。

2、本發(fā)明制備頭孢地尼的方法所用試劑毒性小，對于操作者的身體健康和環(huán)保都有利。

3、采用本發(fā)明的方法制備的頭孢地尼收率高，達(dá)到96％以上，且純度更高，達(dá)到99％以上。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1制備化合物2

在反應(yīng)瓶中投入80ml環(huán)己烷，45ml三乙胺，20g化合物1，控制溫度-78～10℃，開攪拌，再滴入15.3g次氯酸叔丁基酯，加入完畢，繼續(xù)反應(yīng)20分鐘，得到化合物2的溶液?；衔?能通過市場購買得到。

實(shí)施例2制備化合物2

在反應(yīng)瓶中投入80ml環(huán)己烷，45ml三乙胺，20g化合物1，控制溫度-78～-50℃，開攪拌，再滴入15.3g次氯酸叔丁基酯，加入完畢，繼續(xù)反應(yīng)20分鐘，得到化合物2的溶液。

實(shí)施例3制備化合物2

在反應(yīng)瓶中投入80ml環(huán)己烷，45ml三乙胺，20g化合物1，控制溫度-50～10℃，開攪拌，再滴入15.3g次氯酸叔丁基酯，加入完畢，繼續(xù)反應(yīng)20分鐘，得到化合物2的溶液。

實(shí)施例4制備化合物3

將化合物2的溶液降溫到-10～0℃，用紫外燈照射5分鐘，得到化合物3的溶液。

實(shí)施例5制備化合物3

將化合物2的溶液降溫到-10～0℃，用紫外燈照射1分鐘，得到化合物3的溶液。

實(shí)施例6制備化合物3

將化合物2的溶液降溫到-10～0℃，用紫外燈照射10分鐘，得到化合物3的溶液。

實(shí)施例7制備頭孢地尼

將化合物3的溶液溫度升至32℃，分4次加入共26g7-avca，加完后繼續(xù)反應(yīng)1h；降溫至0℃，過濾，35℃干燥。得頭孢地尼三乙胺鹽48g，收率84％；反應(yīng)瓶中投入200ml去離子水，控溫20℃，加入頭孢地尼三乙胺鹽40g，加8wt％的稀硫酸溶液，調(diào)劑ph5，加4g活性，在25℃攪拌30分鐘，過濾除去活性，將濾液升溫至33℃，滴加8wt％的硫酸溶液，調(diào)節(jié)ph至2.5，攪拌20分鐘。降溫至3℃，攪拌30分鐘，過濾。濾餅用去離子水洗滌，在43℃，真空度-0.08mpa干燥，得頭孢地尼29.6g，收率98％，純度為99％。

實(shí)施例8制備頭孢地尼

將化合物3的溶液溫度升至30℃，分2次加入共26g7-avca，加完后繼續(xù)反應(yīng)1h；降溫至0℃，過濾，40℃干燥。得頭孢地尼三乙胺鹽48g，收率89％；反應(yīng)瓶中投入200ml去離子水，控溫23℃，加入頭孢地尼三乙胺鹽40g，加8wt％的稀硫酸溶液，調(diào)劑ph6，加4g活性，在30℃攪拌30分鐘，過濾除去活性，將濾液升溫至30℃，滴加8wt％的硫酸溶液，調(diào)節(jié)ph至2.9，攪拌20分鐘。降溫至0℃，攪拌30分鐘，過濾。濾餅用去離子水洗滌，在40℃，真空度-0.09mpa干燥，得頭孢地尼29.6g，收率96％，純度為99.1％。

實(shí)施例9制備頭孢地尼

將化合物3的溶液溫度升至35℃，分8次加入共26g7-avca，加完后繼續(xù)反應(yīng)1h；降溫至0℃，過濾，38℃干燥。得頭孢地尼三乙胺鹽48g，收率88％；反應(yīng)瓶中投入200ml去離子水，控溫25℃，加入頭孢地尼三乙胺鹽40g，加8wt％的稀硫酸溶液，調(diào)劑ph5.5，加4g活性，在20℃攪拌30分鐘，過濾除去活性，將濾液升溫至35℃，滴加8wt％的硫酸溶液，調(diào)節(jié)ph至2.9，攪拌20分鐘。降溫至5℃，攪拌30分鐘，過濾。濾餅用去離子水洗滌，在45℃，真空度-0.1mpa干燥，得頭孢地尼29.6g，收率97％，純度為99％。

上述實(shí)施例僅為本發(fā)明具體實(shí)施例,但并不局限于實(shí)施例,凡在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的情況下,依本申請所做的等效修飾和現(xiàn)有技術(shù)添加均視為本發(fā)明技術(shù)范疇。