本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種化合物及其制備方法及用途。

背景技術(shù)：

卡格列凈(canagliflozin)是目前臨床用于治療糖尿病的一類藥物，屬于第一個(gè)被fda批準(zhǔn)的sglt-2抑制劑。sglt-2是一個(gè)新型的糖尿病治療靶點(diǎn)，與傳統(tǒng)糖尿病治療藥物的作用機(jī)理不同，它可以從尿中排出體內(nèi)多余的葡萄糖，從而能夠減少糖基化蛋白，改善肝臟和外周組織的胰島素敏感性、改善β細(xì)胞功能，同時(shí)進(jìn)一步改善肝臟胰島素抵抗，從而促使較高的肝糖輸出恢復(fù)正常。

然而目前的卡格列凈產(chǎn)品的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法還有待改進(jìn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問(wèn)題之一。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出一種式1所示化合物及其制備方法和用途。

卡格列凈制備工藝的常見(jiàn)步驟是將式2所示化合物在堿性條件下水解得到無(wú)水卡格列凈，并進(jìn)一步結(jié)晶得到其半水合物。在采用上述方法制備得到的卡格列凈中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)一個(gè)未知雜質(zhì)。

為此，在本發(fā)明的第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種化合物，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述化合物具有式1所示的結(jié)構(gòu)。該化合物是發(fā)明人制備卡格列凈產(chǎn)品時(shí)發(fā)現(xiàn)的，也可以說(shuō)該化合物為卡格列凈雜質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，發(fā)明人經(jīng)過(guò)分析，該化合物是在制備卡格列凈的水解步驟中，式2所示化合物中一個(gè)位置的乙酰基未水解產(chǎn)生的。

由于，式1所示的化合物是在發(fā)明人在卡格列凈藥物產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)，并且在卡格列凈半水合物的結(jié)晶過(guò)程中亦不能保證徹底除去，因此該雜質(zhì)對(duì)藥物質(zhì)量的控制帶來(lái)較大的風(fēng)險(xiǎn)。因此，采用本發(fā)明上述實(shí)施例的式1所示的化合物作為對(duì)照品，能夠有效地用于對(duì)卡格列凈藥物進(jìn)行質(zhì)量控制。

在本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提出了一種制備式1所示化合物的方法，方法包括：

(1)將式2所示化合物與堿性氫氧化鋰水溶液接觸，以便得到含有式3所示化合物的粗品，粗品中含有式1所示化合物；

(2)將粗品進(jìn)行結(jié)晶和過(guò)濾，以便得到母液；

(3)將母液進(jìn)行濃縮，以便得到殘留物；

(4)將殘留物在含有l(wèi)-脯氨酸的有機(jī)溶劑中進(jìn)行結(jié)晶和過(guò)濾，以便得到式1所示化合物；

鑒于化合物3的四個(gè)羥基在乙?；瘯r(shí)，以及化合物2的四個(gè)乙?；谒鈺r(shí)均無(wú)明顯的選擇性，通過(guò)其他路線來(lái)合成式1化合物非常困難。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，式1化合物在母液中含量極低，液相檢測(cè)約5％，通過(guò)本發(fā)明的方法可以有效地制備出高純度且收率高的式1所示化合物，提供了一種高效的雜質(zhì)富集方法。

本發(fā)明上述實(shí)施例的制備式1所示化合物的方法是基于發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，采用含有l(wèi)-脯氨酸的有機(jī)溶劑可以針對(duì)性對(duì)萃取式1化合物，并且結(jié)晶后的產(chǎn)率較高。因此，采用該富集式制備方法產(chǎn)品中不會(huì)引入其他的中間雜質(zhì)，進(jìn)而質(zhì)量更加穩(wěn)定，操作過(guò)程簡(jiǎn)單，不需要特殊反應(yīng)設(shè)備，成本低。

因此，本發(fā)明上述實(shí)施例的制備式1所示化合物的方法，起始原料廉價(jià)易得，操作步驟少，合成工藝簡(jiǎn)潔，極大簡(jiǎn)化了工藝操作，提高生產(chǎn)效率，成本低，所得產(chǎn)品收率、純度高，副產(chǎn)物極少，真正實(shí)現(xiàn)了可以上規(guī)模的定向制備，5個(gè)手性中心可以確定。利用本發(fā)明提供的方法使該雜質(zhì)的合成實(shí)現(xiàn)定向制備，手性結(jié)構(gòu)固定，在合成過(guò)程中不發(fā)生變化，結(jié)構(gòu)單一，為工業(yè)化生產(chǎn)列凈系列糖尿病治療藥物產(chǎn)品的質(zhì)量研究及雜質(zhì)定量控制提供了可靠的雜質(zhì)對(duì)照品。

在本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“接觸”應(yīng)做廣義理解，其可以是任何能使得至少兩種反應(yīng)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的方式，例如可以是將兩種反應(yīng)物在適當(dāng)?shù)臈l件下進(jìn)行混合。在本文中，“化合物n”在本文中有時(shí)也稱為“式n所示化合物”，在本文中n為1－3的任意整數(shù)，例如“化合物2”在本文中也可以稱為“式2所示化合物”。

在本發(fā)明的描述中，需要理解的是，術(shù)語(yǔ)“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對(duì)重要性或者隱含指明所指示的技術(shù)特征的數(shù)量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個(gè)或者更多個(gè)該特征。在本發(fā)明的描述中，“多個(gè)”的含義是兩個(gè)或兩個(gè)以上，除非另有明確具體的限定。

下面詳細(xì)描述本發(fā)明具體實(shí)施例的制備如式1所示化合物的方法。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，步驟(1)中進(jìn)一步在甲醇與四氫呋喃中，將式2所示化合物與堿性氫氧化鋰水溶液接觸。由此，可提高制備式3所示化合物的效率，進(jìn)而進(jìn)一步提高制備式1所示化合物的效率。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，步驟(1)中接觸的溫度為10～30攝氏度。由此可進(jìn)一步提高式1所示化合物的產(chǎn)量。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，步驟(1)中接觸的時(shí)間為2～4小時(shí)。由此可進(jìn)一步提高式1所示化合物的產(chǎn)量。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述有機(jī)溶劑為選自乙酸乙酯、乙腈、乙酸異丙酯、丙酮、乙酸乙酯和正庚烷的混合物中的至少一種。

根據(jù)本發(fā)明的具體示例，用于對(duì)母液中的式1化合物進(jìn)行結(jié)晶富集的溶劑優(yōu)選為含有l(wèi)-脯氨酸的乙酸乙酯溶劑。進(jìn)而可以顯著提高式1化合物的回收率。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述有機(jī)溶劑與所述殘留物的體積質(zhì)量比為5～15ml：1g，優(yōu)選為10ml：1g。由此可進(jìn)一步提高式1所示化合物的產(chǎn)量。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述有機(jī)溶劑中所述l-脯氨酸的濃度為0.032～0.072g/ml。由此可進(jìn)一步提高式1所示化合物的產(chǎn)量。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述方法包括對(duì)式1所示化合物進(jìn)行純化，優(yōu)選為柱層析純化。其淋洗劑體系為甲醇/二氯甲烷或甲醇/三氯甲烷。

根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，采用本發(fā)明上述實(shí)施例的制備式1化合物的方法，其回收的總收率可以達(dá)到67％，產(chǎn)品純度可以達(dá)到97％。利用本發(fā)明提供的方法使該雜質(zhì)的合成實(shí)現(xiàn)定向制備，手性結(jié)構(gòu)固定，在合成過(guò)程中不發(fā)生變化，結(jié)構(gòu)單一，為工業(yè)化生產(chǎn)列凈系列糖尿病治療藥物產(chǎn)品的質(zhì)量研究及雜質(zhì)定量控制提供了可靠的雜質(zhì)對(duì)照品。

在本發(fā)明的第三方面，本發(fā)明還提出了式1所示化合物在分析卡列格凈藥物雜質(zhì)中的用途。由于，式1所示的化合物是在發(fā)明人在卡格列凈藥物產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)，并且在卡格列凈半水合物的結(jié)晶過(guò)程中亦不能保證徹底除去，因此該雜質(zhì)對(duì)藥物質(zhì)量的控制帶來(lái)較大的風(fēng)險(xiǎn)。因此，采用本發(fā)明上述實(shí)施例的式1所示的化合物作為對(duì)照品，能夠有效地用于對(duì)卡格列凈藥物中的存在的該雜質(zhì)進(jìn)行分析，進(jìn)而對(duì)卡格列凈的質(zhì)量進(jìn)行控制。

根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的制備如式1所示卡格列凈藥物雜質(zhì)的方法可以實(shí)現(xiàn)下列優(yōu)點(diǎn)至少之一：

1.根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的制備式1所示化合物的方法可以高效制備如式1化合物所示的卡格列凈藥物雜質(zhì)，由于該雜質(zhì)在母液中含量有限，液相含量約為5％，本發(fā)明提出一種合理有效的方案富集此雜質(zhì)，并以有效的純化手段成功分離純化，得到確證的單乙酰化雜質(zhì)(式1所示化合物)；

2.根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的制備如式1所示化合物的卡格列凈藥物雜質(zhì)的方法，各步反應(yīng)機(jī)理明確，制備得到的產(chǎn)物的5個(gè)手性中心確定；

3.根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的制備如式1所示化合物的卡格列凈藥物雜質(zhì)的方法，起始原料廉價(jià)易得，工藝操作易控制，合成效率高，成本低，有利于大量制備；

4.根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的制備如式1所示化合物的卡格列凈藥物雜質(zhì)的方法，反應(yīng)操作過(guò)程簡(jiǎn)單，未涉及特殊的反應(yīng)設(shè)備；

5.根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的制備如式1所示化合物的卡格列凈藥物雜質(zhì)的方法，反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單，僅需通過(guò)硅膠柱層析除去普通的雜質(zhì)，不需經(jīng)過(guò)制備液相色譜儀和昂貴的手性制備柱分離；

6.利用本發(fā)明提供的方法使該雜質(zhì)的合成實(shí)現(xiàn)定向制備，為工業(yè)化生產(chǎn)列凈系列糖尿病治療藥物產(chǎn)品的質(zhì)量研究及雜質(zhì)定量控制提供了可靠的雜質(zhì)對(duì)照品。

本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過(guò)本發(fā)明的實(shí)踐了解到。

附圖說(shuō)明

圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例7，所得化合物1的高效液相色譜圖；

圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例7，所得化合物1的質(zhì)譜圖；

圖3顯示了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例7，所得化合物1的氫譜；

圖4顯示了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例7，所得化合物1的碳譜。

具體實(shí)施方式

下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施例。下面描述的實(shí)施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例中未注明具體技術(shù)或條件的，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)市購(gòu)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

一般方法

該方法以d-葡萄糖酸內(nèi)酯為原料，經(jīng)三甲基硅醚化保護(hù)，再與已活化的鹵代物中進(jìn)行親核加成反應(yīng)，最后經(jīng)還原或?；?、脫保護(hù)結(jié)晶，即可得到含該目標(biāo)雜質(zhì)的濾液，經(jīng)進(jìn)一步富集得到含量較高的該雜質(zhì)的粗品，進(jìn)一步進(jìn)行柱層析得到該雜質(zhì)的純品，再經(jīng)hplc檢測(cè)純度達(dá)97％以上。

分析測(cè)試

高效液相色譜條件

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以磷酸水溶液和乙腈為流動(dòng)相，采用高效液相色譜法，二極管陣列檢測(cè)器，進(jìn)行梯度洗脫檢測(cè)。

溶液配制：取供試品適量，用乙腈-水作為稀釋液，配制成約1mg/ml的溶液。

在以下實(shí)施例中對(duì)化合物的合成過(guò)程進(jìn)行詳細(xì)描述：

實(shí)施例1式2所示化合物的制備

步驟1：合成2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯：

室溫下向反應(yīng)釜加入四氫呋喃8.0千克，葡萄糖酸內(nèi)酯1.0千克，n-甲基嗎啉4.54千克，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，開(kāi)始滴加三甲基氯硅烷3.66千克，反應(yīng)完全，加入冰水淬滅反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入26千克純化水、5.0千克正庚烷，攪拌，靜置分層。用15千克5％磷酸二氫鈉水溶液、15千克純化水和15千克氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鎂，干燥，過(guò)濾減壓濃縮至無(wú)餾分。得到2.41千克無(wú)色油狀物，為2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯，收率92％，氣相純度95.8％。

步驟2：合成1-c-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-d-吡喃葡萄糖甲苷：

室溫下向反應(yīng)釜中加入四氫呋喃15升，后加入中間體2(2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩)1.6千克，氮?dú)獗Ｗo(hù)環(huán)境下，將反應(yīng)液溫度降到-75℃左右。滴加2.5m正丁基鋰的正己烷溶液2.0升，控溫＜-75℃，滴加完畢后控制溫度在-70～-75℃反應(yīng)，1小時(shí)后開(kāi)始滴加2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯，保持溫度＜-60℃。滴加完畢后1小時(shí)反應(yīng)完全，用6.8升甲磺酸甲醇溶液(4.0當(dāng)量)淬滅反應(yīng)，控制溫度＜-60℃。淬滅反應(yīng)后升至室溫，攪拌8～24小時(shí)后開(kāi)始滴加8％的飽和碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)ph值到7～8。使用正庚烷萃取，下層濃縮去除甲醇和四氫呋喃。殘留物再加入12升乙酸乙酯攪拌10分鐘后分層，分出下層水層后，再用1.5升乙酸乙酯萃取下層，合并乙酸乙酯相，水洗，將乙酸乙酯用無(wú)水硫酸鈉干燥2小時(shí)后，過(guò)濾，將濾液濃縮至無(wú)餾分，得到1.8千克油狀物，為(1-c-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-d-吡喃葡萄糖甲苷)。粗收率96％，液相粗純度80％，不經(jīng)純化直接用于下一步。

步驟3：合成2,3,4,6-四-o-乙酰基-1-c-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-d-吡喃葡萄糖甲苷：

取上一步驟所得油狀物(1-c-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-d-吡喃葡萄糖甲苷)1.6千克溶于16升二氯甲烷中，攪拌下，加入n-甲基嗎啉3.4千克，乙酸酐3.44千克，加完后冷卻反應(yīng)液到0～-5℃，加入4-n,n-二甲基吡啶20.6克。升溫至20～30℃反應(yīng)1小時(shí)至完全后，冷卻反應(yīng)液至0～-5℃，加入1000毫升水進(jìn)行淬滅，分液后，用10％的鹽酸溶液洗滌，水洗，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液濃縮至無(wú)餾分，得到2100克油狀物，為(2,3,4,6-四-o-乙?；?1-c-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-d-吡喃葡萄糖甲苷)。粗收率95％，液相粗純度80％，不經(jīng)純化直接用于下一步。

步驟4：合成2,3,4,6-四-o-乙酰基-(1s)-1,5-脫水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-d-葡萄糖醇

將上述油狀物(2,3,4,6-四-o-乙?；?1-c-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-d-吡喃葡萄糖甲苷2.0kg溶于14.0升乙腈中，攪拌下，加入1.05kg三乙基硅烷，冷卻到零度，滴加1.33kg三氟化硼乙醚。反應(yīng)混合物在0～5℃攪拌2～4小時(shí)，然后用10％的碳酸鉀水溶液21升淬滅反應(yīng)，升溫至室溫后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，水洗兩次，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液濃縮至無(wú)餾分，殘留物加入6.3升乙醇加熱到50℃，攪拌2小時(shí)后，冷卻到0℃，再攪拌2小時(shí)后，過(guò)濾，乙醇洗滌，干燥得到1.33kg(2,3,4,6-四-o-乙?；?(1s)-1,5-脫水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-d-葡萄糖醇)(式2所示化合物)，收率60％，液相純度99.1％。

實(shí)施例2合成式3所示化合物

取上述固體(2,3,4,6-四-o-乙酰基-(1s)-1,5-脫水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-d-葡萄糖醇)1.2kg，于室溫下溶于8.4升甲醇和6.0升四氫呋喃，降溫到0～5℃，然后滴加一水氫氧化鋰溶液(48g溶于480毫升水)，然后室溫下反應(yīng)2小時(shí)。加入4.0升水稀釋反應(yīng)，減壓濃縮去除溶劑，乙酸乙酯萃取反應(yīng)液。水洗兩次，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液濃縮得到白色泡沫狀固體卡格列凈無(wú)水物(式3所示化合物)粗品，收率95％，液相純度99.2％。

實(shí)施例3制備式1所示化合物

將上述化合物800g溶于乙酸乙酯中，加入純化水，升溫至40攝氏度，滴加正庚烷，加入卡格列凈晶種，養(yǎng)晶3小時(shí)過(guò)濾，得到135g含式1所示化合物的母液濃縮物，檢測(cè)化合物1液相含量約5.1％。

實(shí)施例4制備式1所示化合物

取上述實(shí)施例3的母液殘留物5.0g，溶于乙酸乙酯中，加入純化水，升溫至40攝氏度，滴加正庚烷，加入卡格列凈晶種，養(yǎng)晶3小時(shí)過(guò)濾，得到含式1所示化合物的母液，檢測(cè)化合物1含量為19.1％。

實(shí)施例5制備式1所示化合物

取上述實(shí)施例3的母液殘留物2.5g，溶于25ml乙酸乙酯中，加入l-脯氨酸1.76g，升溫至60攝氏度，攪拌3小時(shí)過(guò)濾，得到含式1所示化合物的母液，檢測(cè)化合物1含量為39.1％。

實(shí)施例6制備式1所示化合物

取上述實(shí)施例3的母液殘留物2.5g，溶于25ml丙酮中，加入l-脯氨酸1.76g，升溫至60攝氏度，攪拌3小時(shí)過(guò)濾，得到含式1所示化合物的母液，檢測(cè)化合物1含量為33.1％。

實(shí)施例7制備式1所示化合物

取上述實(shí)施例3的母液殘留物2.5g，溶于25ml乙酸乙酯中，加入l-脯氨酸0.88g，升溫至60攝氏度，攪拌3小時(shí)過(guò)濾，得到含式1所示化合物的母液，濃縮殘留物檢測(cè)式1化合物含量約67.1％，母液濃縮物的重量250mg。該母液濃縮物經(jīng)柱層析純化(洗脫劑甲醇:二氯甲烷＝1:80到1:20，體積比)得到約50mg式1化合物，液相純度97.3％。

對(duì)式1化合物進(jìn)行高效液相檢測(cè)和質(zhì)譜檢測(cè)以及對(duì)其氫譜和碳譜進(jìn)行分析，結(jié)果見(jiàn)圖1-4。

實(shí)施例8制備式1所示化合物

取上述實(shí)施例3的母液殘留物2.5g，溶于25ml乙腈中，加入l-脯氨酸0.88g，升溫至60攝氏度，攪拌3小時(shí)過(guò)濾，得到含式1所示化合物的母液，檢測(cè)含量約47.1％。母液的重量200mg。該母液濃縮物經(jīng)柱層析純化(甲醇:三氯甲烷＝1:50到1:20，體積比)得到約43mg式1化合物，液相純度97.1％。

實(shí)施例9制備式1所示化合物

取上述實(shí)施例3的母液殘留物2.5g，溶于25ml乙酸異丙酯中，加入l-脯氨酸0.88g，升溫至60攝氏度，攪拌3小時(shí)過(guò)濾，得到含式1所示化合物的母液，檢測(cè)式1化合物的含量為42.1％。

在本說(shuō)明書(shū)的描述中，參考術(shù)語(yǔ)“一個(gè)實(shí)施例”、“一些實(shí)施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例或示例中。在本說(shuō)明書(shū)中，對(duì)上述術(shù)語(yǔ)的示意性表述不必須針對(duì)的是相同的實(shí)施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說(shuō)明書(shū)中描述的不同實(shí)施例或示例以及不同實(shí)施例或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。

盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例性的，不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對(duì)上述實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。