本發(fā)明涉及一種蘋果酸舒尼替尼的制備方法，屬于制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
蘋果酸舒尼替尼，化學(xué)命名為n-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氫-3h-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺蘋果酸鹽，是一種靶向和阻斷多重選擇的受體(ptk)信號通路的口服抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下。
中國專利申請?zhí)?2815892.x的實施例1a中公開了一種蘋果酸舒尼替尼的制備方法，向20ml甲醇加入舒尼替尼游離堿(130mg，0.326mmol)，攪拌該混合物。加入l-蘋果酸(47.2mg，0.352mmol)，所有固體迅速溶解。在減壓下除去甲醇，得到弱結(jié)晶性橙色固體。加入乙腈(5ml)，將漿液攪拌并加熱約10分鐘。繼續(xù)攪拌，同時使?jié){液冷卻至室溫。過濾并干燥晶體，得到149mg蘋果酸舒尼替尼固體。但，其實施例ib并未公開該化合物的制備方法。該方法劑消耗量大，不利于生產(chǎn)，需要濃縮，工藝繁瑣，并且還不合理地要求技術(shù)人員確定何種堿性水溶液能夠用于純化舒尼替尼。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種蘋果酸舒尼替尼的制備方法，包括下列步驟：
步驟一、將舒尼替尼溶于醇溶液中，加熱，攪拌；
步驟二、加入蘋果酸的醇溶液，加熱反應(yīng)；
步驟三、降溫，過濾，即得。
在本發(fā)明的一些實施方案中，所述醇選自乙醇或異丙醇。
在本發(fā)明的一些實施方案中，步驟一中加熱溫度為45℃～60℃，步驟二中加熱反應(yīng)的溫度為45℃～60℃。在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方案中，所述溫度為55℃。
在本發(fā)明的一些實施方案中，所述蘋果酸的用量是舒尼替尼的1-1.3eq，優(yōu)選1.25eq。在 本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方案中，所述步驟二中加熱反應(yīng)的時間為1.5小時。在本發(fā)明的另一些優(yōu)選實施方案中，所述步驟一中攪拌的時間為0.5小時。
在本發(fā)明的一些實施方案中，還包括進一步將步驟三中過濾所得的濾餅用醇洗滌，烘干。在本發(fā)明的另一些優(yōu)選實施方案中，所述烘干的溫度為50℃。
本發(fā)明的蘋果酸舒尼替尼的成鹽方法，具有溶劑體積小，重復(fù)性好，無需濃縮，易于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)勢。
具體實施方案
實施例1
將舒尼替尼堿(1g，2.5mmol)加入到三口瓶中，加入無水乙醇20ml，加熱到55℃，攪拌0.5小時，一次性加入蘋果酸(0.4g，3.0mmol)的乙醇2ml溶液，55℃反應(yīng)1.5小時，降至室溫，抽濾，濾餅用少量乙醇洗滌，50℃烘干得到黃色粉末固體1.26g，收率90％，hplc純度99.61％。
實施例2
將舒尼替尼堿(1g，2.5mmol)加入到三口瓶中，加入無水乙醇20ml，加熱到50℃，攪拌0.5小時，一次性加入蘋果酸(0.4g，3.0mmol)的乙醇2ml溶液，50℃反應(yīng)1.5小時，降至室溫，抽濾，濾餅用少量乙醇洗滌，50℃烘干得到黃色粉末固體1.18g，收率84.5％，hplc純度99.55％。
實施例3
將舒尼替尼堿(1g，2.5mmol)加入到三口瓶中，加入無水乙醇20ml，加熱到60℃，攪拌0.5小時，一次性加入蘋果酸(0.4g，3.0mmol)的乙醇2ml溶液，60℃反應(yīng)1.5小時，降至室溫，抽濾，濾餅用少量乙醇洗滌，50℃烘干得到黃色粉末固體1.20g，收率85.7％，hplc純度99.58％。
實施例4
將舒尼替尼堿(1g，2.5mmol)加入到三口瓶中，加入無水乙醇20ml，加熱到45℃，攪拌0.5小時，一次性加入蘋果酸(0.4g，3.0mmol)的乙醇2ml溶液，45℃反應(yīng)1.5小時，降至室溫，抽濾，濾餅用少量乙醇洗滌，50℃烘干得到黃色粉末固體1.20g，收率85.7％，hplc純度99.58％。
實施例5
將舒尼替尼堿(1g，2.5mmol)加入到三口瓶中，加入無水異丙醇20ml，加熱到45℃，攪拌，一次性加入蘋果酸(0.4g，3.0mmol)的異丙醇2ml溶液，55℃反應(yīng)1.5小時，降至室溫，抽濾，濾餅用少量乙醇洗滌，50℃烘干得到黃色粉末固體1.20g，收率87.5％，hplc純 度99.52％。
實施例6
將舒尼替尼堿(1g，2.5mmol)加入到三口瓶中，加入無水異丙醇20ml，加熱到60℃，攪拌0.5小時，一次性加入蘋果酸(0.4g，3.0mmol)的異丙醇2ml溶液，60℃反應(yīng)1.5小時，降至室溫，抽濾，濾餅用少量乙醇洗滌，50℃烘干得到黃色粉末固體1.20g，收率83.7％，hplc純度99.28％。