本發(fā)明涉及藥物制備技術(shù)領域，特別是涉及一種2，4-二取代嘧啶衍生物衍生物作為cdk抑制劑及其應用。
背景技術(shù)：
周期蛋白依賴性蛋白激酶(cyclin-dependentkinase，cdk)和周期蛋白(cyclin)是細胞周期調(diào)控中的重要因子。cdk可以和cyclin結(jié)合形成異二聚體，其中cdk為催化亞基，cyclin為調(diào)節(jié)亞基，形成各種cyclin-cdk復合物，使不同底物磷酸化，對細胞周期不同的時相起推進和轉(zhuǎn)化作用。
在哺乳動物中至少存在9種cdk。細胞由g1期向s期轉(zhuǎn)化主要受g1期cdk激酶控制。與g1期細胞周期蛋白(cyclin)結(jié)合的cdk激酶主要包括cdk2、cdk4和ckd6。cyclind主要與cdk4和ckd6結(jié)合并調(diào)節(jié)后者活性；cycline在g1/s期與cdk2結(jié)合，呈現(xiàn)cdk2的激酶活性促進細胞進入s期。g2/m期主要受cdk1激酶調(diào)控，cyclina、cyclinb與cdk1結(jié)合，cdk1使底物蛋白磷酸化，如將組蛋白h1磷酸化則導致染色體凝縮，如將核纖層蛋白磷酸化則使核膜解體。在m期，m期促發(fā)因子(mpf)激活后期促進因子apc，將泛連接在cyclina和cyclinb上，通過多泛素化作用，使它們被蛋白酶體降解，完成一個細胞周期(malumbresm.etal.natcellbiol11：1275，2009；malumbresm.etal.natrevcancer9：153，2009)。
過去十年來，cdk抑制劑作為抗腫瘤新藥開發(fā)為全球藥業(yè)的一個熱點，有超過20個cdk抑制劑進入臨床開發(fā)。盡管cdk抑制劑抗腫瘤臨床前藥效學結(jié)果顯著，但是早前多數(shù)臨床試驗結(jié)果不盡人意。主要問題包括在實體瘤缺乏療效和毒性較大。(guham.natrevdrugdis11：892，2012)。而在分析產(chǎn)生嚴重毒副作用時發(fā)現(xiàn)，部分cdk抑制劑藥物對cdk亞型缺乏選擇性，因此產(chǎn)生了較大的毒副作用。
cdk4和cdk6是兩個密切相關的激酶，在腫瘤細胞周期中與cyclind結(jié)合促使g1期進入s期，是dna復制細胞分裂的細胞周期進程必需的。而超過90％的人類腫瘤中，均發(fā)現(xiàn)通過各種的基因和生化適應導致g1-s期的過渡控制機制改變。p16和人視網(wǎng)膜母細胞瘤抑制蛋白(retinoblastoma，rb)是重要的腫痛抑制蛋白，其能調(diào)控細胞周期。p16基因蛋白抑制cdk4、cyclind1和rb的反饋回路，并通過調(diào)節(jié)rb的蛋白活性，從而防止細胞過度增殖，以達到抑制腫瘤的目的。已經(jīng)證明在人體腫瘤中(如乳腺癌和骨髓瘤)，cdk4和cdk6激活導致細胞周期改變發(fā)生。而抑制cdk4和cdk6，可阻止腫瘤抑制蛋白rb的失活和干擾腫瘤細胞周期進展(choiyjandandersl，oncogene33：1890-903，2014)。
由于cdk4/6在各種實體腫瘤和血液腫瘤的細胞周期控制失調(diào)中起關鍵作用。目前，選擇性cdk4/6抑制劑目前有多個處于臨床階段(如palbociclib、ly2835219和lee011)。這些藥物的臨床評價還包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌、卵巢癌、脂肪肉瘤、非小細胞肺癌、肝癌、膠質(zhì)母細胞瘤、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤等。
雖然有許多cdk抑制劑類化合物已經(jīng)被公開，但是，由于受cdk介導的病理的原因，仍然需要大量用于治療與cdk有關的障礙的大量藥物，特別是cdk4/6抑制類藥物。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的之一在于提供一種新的2，4-二取代嘧啶衍生物衍生物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明的目的之二是提供該類化合物作為新型cdk4/6抑制劑在制備預防或治療與cdk4/6相關疾病的藥物中的用途，所述與cdk4/6所參與的周期控制失調(diào)導致的各種疾病，特別是指惡性腫瘤的治療，包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、胃癌和實體瘤等。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下通式i表示的2，4-二取代嘧啶衍生物或其可藥用的鹽：
其中：
r1代表氫、c1-c3的烷基、c3-c7的環(huán)烷基；
r2代表氫、鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基；
n為0或1；
a環(huán)為
且當a環(huán)為
r3代表c1-c5的烷基、c3-c7的環(huán)烷基；
r4，r5分別代表氫、c1-c3的烷基、c3-c5的環(huán)烷基、乙?；Ⅺu素、三氟甲基、氰基或conr7r8；
r6代表氫、鹵素；
r7，r8分別代表氫、甲基；
x為cr6或n；
y，z分別為c或n。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種藥用載體，和至少一種本申請所述式(i)化合物及其藥用鹽，以作為cdk4/6抑制劑的應用。
本申請所述的“c1-c3的烷基”是指甲基、乙基、正丙基或異丙基；“c1-c5的烷基”是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-3-丁基、1，1-二甲基-1-丙基、2，2-二甲基-1-丙基；所述“鹵素”是指f、cl、br、i；所述“c3-c7環(huán)烷基”是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基；所述“c3-c5環(huán)烷基”是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基。
本發(fā)明的典型化合物包括，但不限于以下表1化合物：
或其可藥用的鹽。
可藥用鹽的例子包括無機鹽和有機鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃體酸鹽和草酸鹽。
本發(fā)明的化合物可采用如下的合成通法一制備：
根據(jù)文獻(coatesdavidandrew等wo2010075074a1)中報道的程序制備終產(chǎn)物i，即取代2-氯嘧啶(i1)與胺(i2)經(jīng)催化反應制得目標產(chǎn)物i。
其中2-氯嘧啶(i1)的制備可按下列通法二和通法三進行。
通法二：
參照文獻(bcorbel，fomichaud等j.heter.chem.2007，pp793和mofrederick，dpkjell，tetra.lett.2015，pp949)方法，原料i3在堿性條件下與溴化物(i4)反應制得i5，i5分別與雙聯(lián)硼酸頻那醇酯、2，4-二氯嘧啶(i7)經(jīng)suzuki偶聯(lián)反應制得i1。
按通法二方法還可制備如下i1化合物：
通法三：
參照文獻(ajmajeed，
按通法三方法還可制備如下i1化合物：
本發(fā)明涉及所述2，4-二取代嘧啶衍生物為cdk4/6抑制劑，所述化合物可用于cdk4/6所參與的細胞周期控制失調(diào)導致的各種臨床疾病，如癌癥。這類疾病包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、黑色素瘤、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、胃癌、胰腺癌。
本發(fā)明的衍生物在實施疾病治療過程中，可以組合物的形成通過口服、注射等方式，用于治療相關癌癥及其他疾病。
所述組合物包括治療有效量的上述化合物或其可藥用的鹽和醫(yī)學上可接受的載體。
所述及的載體是指藥學領域常規(guī)的載體，如：稀釋劑、賦形劑如水等；粘合劑如纖維素衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等；填充劑如淀粉等；崩裂劑如碳酸鈣、碳酸氫鈉；另外，還可以在組合物中加入其他輔助劑如香味劑和甜味劑。
用于口服時，可將其制備成常規(guī)的固體制劑如片劑、粉劑或膠囊等；用于注射時，可將其制備成注射液。
本發(fā)明的組合物的各種劑型可以采用醫(yī)學領域常規(guī)的方法進行制備，其中活性成分的含量為0.1％～99.5％(重量比)。
本發(fā)明的施用量可根據(jù)用藥途徑、患者的年齡、體重、所治療的疾病的類型和嚴重程度等進行變化，其日劑量為0.005-30mg/kg體重(口服)或0.005-30mg/kg體重(注射)。
實施例
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但這些實施例并不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1
化合物(i-1)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
步驟1：5-溴吲哚(1.0g，5.1mmol)、2-溴丙烷(0.94g，7.65mmol)、氫氧化鉀(0.43g，7.65mmol)加入n，n-二甲基甲酰胺(dmf，10ml)中，n2保護下70℃反應10h。反應液中加h2o(50ml)/乙酸乙酯(50ml)攪拌萃取，有機層干燥、過濾、濃縮后過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚：1/30-1/10)得白色固體1-異丙基-5-溴-1h-吲哚(0.8g，收率66％)。
步驟2：1-異丙基-5-溴-1h-吲哚(0.8g，3.36mmol)、雙聯(lián)硼酸頻那醇酯(1.02g，4.0mmol)、pd(dppf)cl2(0.25g，0.34mmol)、醋酸鉀(0.66g，6.72mmol)加入1，4-二氧六環(huán)(15ml)中，n2保護下80℃反應5h。濃縮溶劑至干，剩余物中加h2o(50ml)/乙酸乙酯(50ml)攪拌萃取，有機層干燥、過濾、濃縮后得粗品1-異丙基-5-硼酸頻哪醇酯-1h-吲哚(0.96g，按100％收率算)。
步驟3：1-異丙基-5-硼酸頻哪醇酯-1h-吲哚(0.96g，3.36mmol)、2，4-二氯-5-氟嘧啶(0.62g，3.7mmol)、pd(pph3)2cl2(0.23g，0.34mmol)、k2co3(0.93g，8.66mmol)加入四氫呋喃(15ml)/h2o(3ml)中，n2保護下80℃反應6h。反應液中加h2o(50ml)/乙酸乙酯(50ml)攪拌萃取，有機層干燥、過濾、濃縮后過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚：1/30-1/20)得白色固體1-異丙基-5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲哚(0.5g，二步收率51.5％)，ms(m/z)：291[m+h]+。
步驟4：1-異丙基-5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲哚(150mg，0.52mmol)、5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺(114mg，0.52mmol)、pd2(dba)3(50mg，0.052mmol)、xantphos(45mg，0.05278mmol)和碳酸銫(254mg，0.78mmol)加入1，4-二氧六環(huán)(815ml)中，n2保護下100℃反應8h。濃縮溶劑至干，剩余物加h2o(30ml)/二氯甲烷(dcm，50ml)攪拌萃取，有機層干燥、過濾、濃縮得淡黃色固體，過硅膠柱(洗脫劑二氯甲烷/甲醇：1/30-1/20)得淡黃色固體n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺(i-1，125mg，收率50.9％)，ms(m/z)：474[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.91(br，1h)，11.62(br，1h)，8.78-8.77(d，j＝4.0hz，1h)，8.60(s，1h)，8.41(s，1h)，8.38-8.36(d，j＝8.0hz，1h)，8.03-8.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.97-7.95(d，j＝8.0hz，1h)，7.76-7.74(d，j＝8.0hz，1h)，7.67-7.66(d，j＝4.0hz，1h)，6.69-6.68(d，j＝4.0hz，1h)，4.89-4.82(m，1h)，4.42(m，6h)，3.17(m，4h)，1.50-1.49(d，j＝4.0hz，6h)，1.28-1.24(t，j＝8.0hz，3h)。
實施例2
化合物(i-2)n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-2的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-異丙基-5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲哚和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，按實施例1步驟4反應后得n-(5-(4-羧酸叔丁酯-1-哌嗪基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺，該中間體再經(jīng)3n鹽酸乙酸乙酯脫boc保護后，得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(i-2)。ms(m/z)：432[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.65(br，1h)，9.70(br，2h)，8.77-8.76(d，j＝4.0hz，1h)，8.39(s，1h)，8.01-8.00(d，j＝4.0hz，1h)，7.96(s，1h)，7.93(s，1h)，7.85-7.83(d，j＝8.0hz，1h)，7.76-7.74(d，j＝8.0hz，1h)，7.68-7.67(d，j＝4.0hz，1h)，6.69-6.68(d，j＝4.0hz，1h)，4.89-4.82(m，1h)，3.69-3.46(m，8h)，1.51-1.49(d，j＝8.0hz，6h)。
實施例3
化合物(i-3)n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)戊基-3-乙?；?1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-3的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-環(huán)戊基-3-乙?；?5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲哚(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和1-環(huán)戊基-3-乙酰基-5-硼酸頻哪醇酯-1h-吲哚(起始原料為溴代環(huán)戊烷和3-乙?；?5-溴-1h-吲哚))和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)戊基-3-乙?；?1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(i-3)。ms(m/z)：500[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.67(br，1h)，9.73(br，2h)，9.39(s，1h)，8.78(s，1h)，8.69-8.67(d，j＝8.0hz，1h)，8.00-7.97(m，2h)，7.93(s，1h)，7.72-7.69(m，2h)，4.89-4.83(m，1h)，3.69-3.46(m，8h)，2.73(s，3h)，2.02-1.67(m，8h)。
實施例4
化合物(i-4)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)戊基-3-乙?；?1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-4的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-環(huán)戊基-3-乙?；?5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲哚和5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)戊基-3-乙?；?1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺(i-4)。ms(m/z)：542[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.93(br，1h)，11.63(br，1h)，9.39(s，1h)，8.78-8.77(d，j＝4.0hz，1h)，8.61(s，1h)，8.41(s，1h)，8.39-8.36(m，2h)，7.97-7.95(d，j＝8.0hz，1h)，7.67-7.65(d，j＝8.0hz，1h)，4.89-4.82(m，1h)，4.57(s，2h)，4.41-4.21(m，13h)，2.01-1.69(m，8h)，1.28-1.24(t，j＝8.0hz，3h)。
實施例5
化合物(i-5)n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(2，3-二甲基-2h-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺
化合物i-5的合成按實施例1方法進行，起始原料為2，3-二甲基-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2h-吲唑(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和2，3-二甲基-6-溴-2h-吲唑)和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(2，3-二甲基-2h-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(i-5)。ms(m/z)：419[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.68(br，1h)，9.75(br，2h)，9.37(s，1h)，8.80-8.78(d，j＝8.0hz，1h)，8.75(s，1h)，8.00-7.97(m，2h)，7.72-7.69(m，2h)，4.53(s，3h)，4.35-4.21(m，11h)。
實施例6
化合物(i-6)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺
化合物i-6的合成按實施例1方法進行，起始原料為3-異丙基-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和3-異丙基-6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶)和5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺(i-6)。ms(m/z)：476[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.93(br，1h)，11.61(br，1h)，9.67(s，1h)，9.37(s，1h)，8.83-8.79(m，2h)，8.51(s，1h)，7.79-7.77(d，j＝8.0hz，1h)，7.03-7.01(d，j＝8.0hz，1h)，4.88-4.83(m，1h)，4.57(s，2h)，4.21-4.02(m，9h)，1.53-1.51(d，j＝8.0hz，6h)，1.28-1.24(t，j＝8.0hz，3h)。
實施例7
化合物(i-7)n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺
化合物i-7的合成按實施例1方法進行，起始原料為3-異丙基-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(i-7)。ms(m/z)：434[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.69(br，1h)，9.81(br，2h)，9.67(s，1h)，9.38(s，1h)，8.82-8.78(m，2h)，8.48(s，1h)，7.79-7.75(m，2h)，4.33-4.20(m，9h)，1.51-1.49(d，j＝8.0hz，6h)。
實施例8
化合物(i-8)n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(9-異丙基-8-甲基-9h-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
2-氯-9-異丙基-8-甲基-9h-嘌呤(合成方法按實施例1步驟1，500mg，2.38mmol)、pd(pph3)2cl2(167mg，0.24mmol)、六正丁基二錫(1.45g，2.50mmol)加入1，4-二氧六環(huán)(10ml)中，n2保護下80℃反應5h。濃縮溶劑至干，剩余物過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚：1/30-1/20)得2-三正丁基錫-9-異丙基-8-甲基-9h-嘌呤(700mg，收率63.2％)。
2-三正丁基錫-9-異丙基-8-甲基-9h-嘌呤(700mg，1.51mmol)、2，4-二氯-5-氟嘧啶(276mg，1.65mmol)、pd(pph3)2cl2(110mg，0.15mmol)、k2co3(415mg，3.01mmol)加入1，4-二氧六環(huán)(10ml)中，n2保護下80℃反應6h。反應液中加h2o(50ml)/乙酸乙酯(50ml)攪拌萃取，有機層干燥、過濾、濃縮后過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚：1/30-1/20)得白色固體9-異丙基-8-甲基-2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-9h-嘌呤(350mg，收率76.1％)，ms(m/z)：308[m+h]+。
化合物i-8的制備按實施例1和2的方法，以9-異丙基-8-甲基-2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-9h-嘌呤和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯為原料，得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(9-異丙基-8-甲基-9h-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(i-8)。ms(m/z)：449[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.68(br，1h)，9.83(br，2h)，9.81(s，1h)，9.39(s，1h)，8.85(s，1h)，8.02-8.00(d，j＝8.0hz，1h)，7.93-7.91(d，j＝8.0hz，1h)，5.86-5.81(m，1h)，4.32-4.20(m，8h)，2.85(s，3h)，1.55-1.54(d，j＝4.0hz，6h)。
實施例9
化合物(i-9)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(9-異丙基-8-甲基-9h-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
化合物i-9的合成按實施例1方法進行，起始原料為9-異丙基-8-甲基-2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-9h-嘌呤和5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(9-異丙基-8-甲基-9h-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(i-9)。ms(m/z)：491[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.95(br，1h)，11.64(br，1h)，9.82(s，1h)，9.38(s，1h)，8.84(s，1h)，8.05-8.03(d，j＝8.0hz，1h)，7.03-7.01(d，j＝8.0hz，1h)，5.88-5.83(m，1h)，4.58(s，2h)，4.21-4.02(m，13h)，1.54-1.53(d，j＝4.0hz，6h)，1.28-1.24(t，j＝8.0hz，3h)。
實施例10
化合物(i-10)n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-6-甲酸二甲酰胺基-7-異丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺
化合物i-10的合成按實施例1方法進行，起始原料為5-氟-6-甲酸二甲酰胺基-7-異丙基-4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶(合成方法類似于實施例8，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和2-氯-5-氟-6-甲酸二甲酰胺基-7-異丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶)和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-6-甲酸二甲酰胺基-7-異丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(i-10)。ms(m/z)：523[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.67(br，1h)，9.82(br，2h)，9.83(s，1h)，9.37(s，1h)，8.83(s，1h)，8.02-8.00(d，j＝8.0hz，1h)，7.94-7.92(d，j＝8.0hz，1h)，5.85-5.82(m，1h)，4.32-4.20(m，14h)，1.56-1.55(d，j＝4.0hz，6h)。
實施例11
化合物(i-11)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(6-甲基-7-環(huán)戊基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺
化合物i-11的合成按實施例1方法進行，起始原料為6-甲基-7-環(huán)戊基-4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶(合成方法類似于實施例10，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和6-甲基-7-環(huán)戊基-4-溴-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶)和5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(6-甲基-7-環(huán)戊基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺(i-11)。ms(m/z)：516[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.93(br，1h)，11.62(br，1h)，9.84(s，1h)，9.38(s，1h)，8.83(s，1h)，8.04-8.02(d，j＝8.0hz，1h)，7.00-6.98(d，j＝8.0hz，1h)，6.63(s，1h)，4.89-4.83(m，1h)，4.59(s，2h)，4.21-4.03(m，10h)，2.10-1.68(m，11h)，1.26-1.22(t，j＝8.0hz，3h)。
實施例12
化合物(i-12)n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(2-甲基-3-環(huán)戊基-2h-7-氮雜吲唑-6-基)嘧啶-2-胺
化合物i-12的合成按實施例1方法進行，起始原料為2-甲基-3-環(huán)戊基-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2h-7-氮雜吲唑(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和2-甲基-3-環(huán)戊基-6-溴-2h-吲唑)和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(2-甲基-3-環(huán)戊基-2h-7-氮雜吲唑-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(i-12)。ms(m/z)：474[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.71(br，1h)，9.79(br，2h)，9.38(s，1h)，8.80-8.78(d，j＝8.0hz，1h)，8.73(s，1h)，7.58(s，1h)，7.23-7.19(m，2h)，4.47(s，3h)，4.36-4.21(m，8h)，1.57-1.29(m，8h)。
實施例13
化合物(i-13)n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-3-甲酰胺基-4-氟-1h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-13的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-異丙基-3-甲酰胺基-4-氟-5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和1-異丙基-3-甲酰胺基-4-氟-5-溴-1h-吲唑(起始原料為溴代異丙烷和3-甲酰胺基-4-氟-5-溴-1h-吲唑))和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。得淡白色固體目標產(chǎn)物n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-3-甲酰胺基-4-氟-1h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(i-13)。ms(m/z)：494[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：12.11(br，2h)，11.68(br，1h)，9.71(br，2h)，9.39(s，1h)，8.68-8.66(d，j＝8.0hz，1h)，8.02-8.00(d，j＝8.0hz，1h)，7.95(s，1h)，7.73-7.69(m，2h)，4.87-4.82(m，1h)，3.67-3.46(m，8h)，1.24-1.20(d，j＝8.0hz，6h)。
實施例14
化合物(i-14)n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)戊基-2-甲酸二甲酰胺基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-14的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-環(huán)戊基-2-甲酸二甲酰胺基-5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲哚(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和1-環(huán)戊基-2-甲酸二甲酰胺基-5-硼酸頻哪醇酯-1h-吲哚(起始原料為溴代環(huán)戊烷和2-甲酸二甲酰胺基-5-溴-1h-吲哚))和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。得淡白色固體目標產(chǎn)物n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)戊基-2-甲酸二甲酰胺基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(i-14)。ms(m/z)：529[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.66(br，1h)，9.71(br，2h)，9.38(s，1h)，8.78(s，1h)，8.67-8.65(d，j＝8.0hz，1h)，8.01-7.97(m，2h)，7.93(s，1h)，7.71-7.69(m，2h)，4.88-4.82(m，1h)，3.68-3.46(m，14h)，2.01-1.68(m，8h)。
實施例15
化合物(i-15)n-(5-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氯-4-(1-(3-戊基)-2-乙?；?1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-15的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-(3-戊基)-2-乙?；?5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲哚(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和1-(3-戊基)-2-乙?；?5-硼酸頻哪醇酯-1h-吲哚(起始原料為3-溴戊烷和2-乙?；?5-溴-1h-吲哚))和5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得白色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氯-4-(1-(3-戊基)-2-乙?；?1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺(i-15)。ms(m/z)：547[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.91(br，1h)，11.62(br，1h)，9.38(s，1h)，8.76-8.75(d，j＝4.0hz，1h)，8.60(s，1h)，8.40(s，1h)，8.37-8.34(m，2h)，7.97-7.95(d，j＝8.0hz，1h)，7.66-7.64(d，j＝8.0hz，1h)，4.87-4.82(m，1h)，4.56(s，2h)，4.40-4.21(m，8h)，2.42(s，3h)，2.37(s，3h)，2.03-1.98(m，4h)，1.02-0.98(m，6h)。
實施例16
化合物(i-16)n-(5-(4-異丙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-4-(1，2-二甲基-3-三氟甲基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-16的合成按實施例1方法進行，起始原料為1，2-二甲基-3-三氟甲基-5-(2-氯-嘧啶-4-基)-1h-吲哚(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-嘧啶和1，2-二甲基-3-三氟甲基-5-硼酸頻哪醇酯-1h-吲哚(起始原料為碘甲烷和2-甲基-3-三氟甲基-5-溴-1h-吲哚))和5-[(4-異丙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得白色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-異丙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-4-(1，2-二甲基-3-三氟甲基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺(i-16)。ms(m/z)：524[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.90(br，1h)，11.63(br，1h)，9.35(s，1h)，8.78-8.77(d，j＝4.0hz，1h)，8.58(s，1h)，8.38-8.35(m，2h)，7.93-7.88(m，2h)，7.35(s，1h)，4.57(s，2h)，4.52(s，3h)，4.42-4.19(m，12h)，1.25-1.21(d，j＝8.0hz，6h)。
實施例17
化合物(i-17)n-(5-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)丙基-2-氰基-3-異丙基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-17的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-環(huán)丙基-2-氰基-3-異丙基-5-(2-氯-嘧啶-4-基)-1h-吲哚(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟-嘧啶和1-環(huán)丙基-2-氰基-3-異丙基-5-硼酸頻哪醇酯-1h-吲哚(起始原料為溴代環(huán)丙烷和1-環(huán)丙基-2-氰基-5-溴-1h-吲哚))和5-[(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)丙基-2-氰基-3-異丙基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺(i-17)。ms(m/z)：552[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.91(br，1h)，11.62(br，1h)，9.33(s，1h)，8.78-8.75(m，2h)，8.39-8.36(m，2h)，7.91-7.88(m，1h)，7.37(s，1h)，4.56(s，2h)，4.43-4.19(m，10h)，1.25-1.20(m，7h)，0.95-0.82(m，8h)。
實施例18
化合物(i-18)n-(5-(4-環(huán)庚基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)丁基-3-環(huán)丙基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-18的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-環(huán)丁基-3-環(huán)丙基-5-(2-氯-嘧啶-4-基)-1h-吲哚(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟-嘧啶和1-環(huán)丁基-3-環(huán)丙基-5-硼酸頻哪醇酯-1h-吲哚(起始原料為溴代環(huán)丁烷和3-環(huán)丙基-5-溴-1h-吲哚))和5-[(4-環(huán)庚基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-環(huán)庚基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)丁基-3-環(huán)丙基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺(i-18)。ms(m/z)：594[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.91(br，1h)，11.62(br，1h)，9.35(s，1h)，8.79-8.76(m，2h)，8.57(s，1h)，8.39-8.36(m，2h)，7.90-7.88(d，j＝8.0hz，1h)，7.35(s，1h)，4.88-4.82(m，1h)，4.57(s，2h)，4.43-4.13(m，15h)，1.25-1.01(m，17h)。
實施例19
化合物(i-19)n-(5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)己基-3-環(huán)丁基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-19的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-環(huán)己基-3-環(huán)丁基-5-(2-氯-嘧啶-4-基)-1h-吲哚(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟-嘧啶和1-環(huán)己基-3-環(huán)丁基-5-硼酸頻哪醇酯-1h-吲哚(起始原料為溴代環(huán)己烷和3-環(huán)丁基-5-溴-1h-吲哚))和5-[(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)己基-3-環(huán)丁基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺(i-19)。ms(m/z)：622[m+h]+。1hnmr(dmso-d6):δ：11.92(br，1h)，11.63(br，1h)，9.37(s，1h)，8.80-8.78(d，j＝8.0hz，1h)，8.57(s，1h)，8.39-8.36(m，2h)，7.90-7.88(d，j＝8.0hz，1h)，7.67-7.65(d，j＝8.0hz，1h)，7.37(s，1h)，4.83-4.68(m，3h)，4.60-4.56(m，1h)，4.45-4.11(m，15h)，1.27-1.01(m，20h)。
實施例20
化合物(i-20)n-(5-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)庚基-3-乙?；?1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-20的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-環(huán)庚基-3-乙酰基-5-(2-氯-嘧啶-4-基)-1h-吲哚(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟-嘧啶和1-環(huán)庚基-3-乙?；?5-硼酸頻哪醇酯-1h-吲哚(起始原料為溴代環(huán)庚烷和3-乙?；?5-溴-1h-吲哚))和5-[(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得白色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)庚基-3-乙酰基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺(i-20)。ms(m/z)：610[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.91(br，1h)，11.63(br，1h)，9.57(s，1h)，9.35(s，1h)，8.81-8.79(d，j＝8.0hz，1h)，8.57(s，1h)，8.41-8.37(m，2h)，7.90-7.88(d，j＝8.0hz，1h)，7.66-7.65(d，j＝4.0hz，1h)，4.81-4.69(m，3h)，4.43-4.21(m，12h)，1.29-1.03(m，20h)。
實施例21
化合物(i-21)n-(5-(4-環(huán)丁哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-2-環(huán)戊基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-21的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-異丙基-2-環(huán)戊基-5-(2-氯-嘧啶-4-基)-1h-吲哚(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟-嘧啶和1-異丙基-2-環(huán)戊基-5-硼酸頻哪醇酯-1h-吲哚(起始原料為溴代異丙烷和2-環(huán)戊基-5-溴-1h-吲哚))和5-(4-環(huán)丁哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。得白色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-環(huán)丁哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-2-環(huán)戊基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺(i-21)。ms(m/z)：554[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.92(br，1h)，11.65(br，1h)，9.38(s，1h)，8.80-8.78(d，j＝8.0hz，1h)，8.56(s，1h)，8.40-8.37(m，2h)，7.90-7.88(d，j＝8.0hz，1h)，7.67-7.65(d，j＝8.0hz，1h)，7.37(s，1h)，5.81-5.70(m，1h)，4.41-4.21(m，10h)，1.57-1.02(m，20h)。
實施例22
化合物(i-22)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)戊基-2-甲酸二甲酰胺基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-22的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-環(huán)戊基-2-甲酸二甲酰胺基-5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲哚和5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)戊基-2-甲酸二甲酰胺基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺(i-22)。ms(m/z)：572[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.92(br，1h)，11.65(br，1h)，9.37(s，1h)，8.78-8.76(d，j＝8.0hz，1h)，8.59(s，1h)，8.39-8.36(m，2h)，7.98-7.96(m，2h)，7.67-7.65(d，j＝8.0hz，1h)，4.89-4.83(m，1h)，4.57(s，2h)，4.21(s，6h)，3.68-3.48(m，10h)，2.02-1.69(m，8h)，1.26-1.22(t，j＝8.0hz，3h)。
實施例23
化合物(i-23)n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-2-乙?；?1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-23的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-異丙基-2-乙酰基-5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲哚(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和1-異丙基-2-乙?；?5-硼酸頻哪醇酯-1h-吲哚(起始原料為溴代異丙烷和2-乙酰基-5-溴-1h-吲哚))和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-2-乙酰基-1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(i-23)。ms(m/z)：474[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.69(br，1h)，9.75(br，2h)，9.38(s，1h)，8.82(s，1h)，8.69-8.67(d，j＝8.0hz，1h)，8.01-7.97(m，2h)，7.92(s，1h)，7.73-7.69(m，2h)，4.89-4.83(m，1h)，3.69-3.48(m，8h)，2.75(s，3h)，1.67-1.65(d，j＝8.0hz，6h)。
實施例24
化合物(i-24)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-2-乙?；?1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-24的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-異丙基-2-乙?；?5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲哚和5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-2-乙?；?1h-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺(i-24)。ms(m/z)：516[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.93(br，1h)，11.67(br，1h)，9.36(s，1h)，8.78-8.76(d，j＝8.0hz，1h)，8.58(s，1h)，8.39-8.36(m，2h)，7.98-7.95(m，2h)，7.67-7.65(d，j＝8.0hz，1h)，4.89-4.82(m，1h)，4.58(s，2h)，3.68-3.51(m，10h)，2.67(s，3h)，1.67-1.65(d，j＝8.0hz，6h)，1.27-1.23(t，j＝8.0hz，3h)。
實施例25
化合物(i-25)n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-2-甲酸二甲酰胺基-1h-4-氮雜吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-25的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-異丙基-2-甲酸二甲酰胺基-5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-4-氮雜吲哚(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和1-異丙基-2-甲酸二甲酰胺基-5-硼酸頻哪醇酯-1h-4-氮雜吲哚(起始原料為溴代異丙烷和2-甲酸二甲酰胺基-5-溴-1h-4-氮雜吲哚))和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-2-甲酸二甲酰胺基-1h-4-氮雜吲哚-5-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(i-25)。ms(m/z)：504[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.69(br，1h)，9.77(br，2h)，9.39(s，1h)，8.82(s，1h)，8.69-8.67(d，j＝8.0hz，1h)，8.01-7.98(m，1h)，7.92(s，1h)，7.73-7.69(m，1h)，6.87(s，1h)，4.82-4.51(m，15h)，1.67-1.65(d，j＝8.0hz，6h)。
實施例26
化合物(i-26)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-2-甲酸二甲酰胺基-1h-4-氮雜吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-26的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-異丙基-2-甲酸二甲酰胺基-5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-4-氮雜吲哚和5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-2-甲酸二甲酰胺基-1h-4-氮雜吲哚-5-基)嘧啶-2-胺(i-26)。ms(m/z)：546[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.92(br，1h)，11.68(br，1h)，9.38(s，1h)，8.78-8.76(d，j＝8.0hz，1h)，8.57(s，1h)，8.39-8.36(m，2h)，7.98-7.97(m，1h)，7.67-7.65(d，j＝8.0hz，1h)，4.89-4.83(m，1h)，4.59(s，2h)，4.21(s，6h)，3.68-3.53(m，10h)，2.67(s，3h)，1.67-1.66(d，j＝4.0hz，6h)，1.29-1.25(t，j＝8.0hz，3h)。
實施例27
化合物(i-27)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-2-甲酸二甲酰胺基-1h-4-氟吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-27的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-異丙基-2-甲酸二甲酰胺基-5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-4-氟吲哚和5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-2-甲酸二甲酰胺基-1h-4-氟-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺(i-27)。ms(m/z)：563[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.91(br，1h)，11.69(br，1h)，9.37(s，1h)，8.78-8.76(d，j＝8.0hz，1h)，8.58(s，1h)，8.39-8.36(m，2h)，7.99-7.97(d，j＝8.0hz，1h)，7.67-7.65(d，j＝8.0hz，1h)，4.89-4.83(m，1h)，4.57(s，2h)，4.23(s，6h)，3.68-3.52(m，10h)，2.67(s，3h)，1.69-1.67(d，j＝4.0hz，6h)，1.29-1.25(t，j＝8.0hz，3h)。
實施例28
化合物(i-28)n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-2-甲酸二甲酰胺基-1h-4-氟吲哚-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-28的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-異丙基-2-甲酸二甲酰胺基-5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-4-氟吲哚和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-2-甲酸二甲酰胺基-1h-4-氟吲哚-5-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(i-28)。ms(m/z)：521[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.67(br，1h)，9.76(br，2h)，9.41(s，1h)，8.85(s，1h)，8.69-8.67(d，j＝8.0hz，1h)，8.00-7.98(d，j＝8.0hz，1h)，7.92(s，1h)，7.73-7.69(m，2h)，4.89-4.82(m，1h)，4.77-4.62(m，14h)，1.68-1.66(d，j＝8.0hz，6h)。
實施例29
化合物(i-29)n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(2-環(huán)丙基-3-乙?；?2h-7-氮雜吲唑-6-基)嘧啶-2-胺
化合物i-29的合成按實施例1方法進行，起始原料為2-環(huán)丙基-3-乙?；?6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2h-7-氮雜吲唑(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和2-環(huán)丙基-3-乙?；?6-溴-2h-7-氮雜吲唑)和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(2-環(huán)丙基-3-乙?；?2h-7-氮雜吲唑-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(i-29)。ms(m/z)：474[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.69(br，1h)，9.78(br，2h)，9.35(s，1h)，8.80-8.78(d，j＝8.0hz，1h)，8.76(s，1h)，8.00-7.98(d，j＝8.0hz，1h)，7.71-7.68(m，2h)，4.41-4.21(m，8h)，3.58-3.52(m，1h)，2.87(s，3h)，1.02-0.88(m，4h)。
實施例30
化合物(i-30)n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(2-甲基-3-異丙基-2h-7-氯-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺
化合物i-30的合成按實施例1方法進行，起始原料為2-甲基-3-異丙基-7-氯-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2h-吲唑和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(2-甲基-3-異丙基-2h-7-氯-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(i-30)。ms(m/z)：482[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.71(br，1h)，9.80(br，2h)，9.37(s，1h)，8.80-8.78(d，j＝8.0hz，1h)，8.77(s，1h)，8.00-7.98(d，j＝8.0hz，1h)，7.71-7.67(m，2h)，4.79(s，3h)，4.41-4.20(m，9h)，1.68-1.66(d，j＝8.0hz，6h)。
實施例31
化合物(i-31)n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(2-甲基-3-甲酸二甲酰胺基-2h-7-氟-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺
化合物i-31的合成按實施例1方法進行，起始原料為2-甲基-3-甲酸二甲酰胺基-7-氟-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2h-吲唑和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(2-甲基-3-甲酸二甲酰胺基-2h-7-氟-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(i-31)。ms(m/z)：494[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.70(br，1h)，9.81(br，2h)，9.37(s，1h)，8.80-8.78(d，j＝8.0hz，1h)，8.79(s，1h)，8.00-7.98(d，j＝8.0hz，1h)，7.72-7.69(m，2h)，4.78(s，3h)，4.41-4.18(m，14h)。
實施例32
化合物(i-32)n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-乙?；?3-環(huán)丙基-8-氟-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺
化合物i-32的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-乙?；?3-環(huán)丙基-8-氟-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基)嘧啶和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-乙?；?3-環(huán)丙基-8-氟-咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(i-32)。ms(m/z)：491[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.71(br，1h)，9.79(br，2h)，9.71(s，1h)，9.38(s，1h)，8.21(s，1h)，7.79-7.75(m，2h)，7.21(s，1h)，4.32-4.20(m，8h)，2.79(s，3h)，2.01-1.51(m，5h)。
實施例33
化合物(i-33)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺
化合物i-33的合成按實施例1方法進行，起始原料為3-三氟甲基-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和3-三氟甲基-6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶)和5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺(i-33)。ms(m/z)：502[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.91(br，1h)，11.63(br，1h)，9.68(s，1h)，9.38(s，1h)，8.83-8.79(m，2h)，8.45(s，1h)，7.80-7.78(d，j＝8.0hz，1h)，7.02-7.00(d，j＝8.0hz，1h)，4.55(s，2h)，3.58-3.42(m，10h)，1.28-1.24(t，j＝8.0hz，3h)。
實施例34
化合物(i-34)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺
化合物i-34的合成按實施例1方法進行，起始原料為3-氰基-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和3-氰基-6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶)和5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺(i-34)。ms(m/z)：458[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.93(br，1h)，11.67(br，1h)，9.71(s，1h)，9.58(s，1h)，9.37(s，1h)，8.82-8.78(m，3h)，7.80-7.78(d，j＝8.0hz，1h)，7.04-7.02(d，j＝8.0hz，1h)，4.57(s，2h)，3.59-3.42(m，10h)，1.26-1.22(t，j＝8.0hz，3h)。
實施例35
化合物(i-35)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-乙酰基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺
化合物i-35的合成按實施例1方法進行，起始原料為3-乙酰基-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和3-乙?；?6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶)和5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-乙酰基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺(i-35)。ms(m/z)：476[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.93(br，1h)，11.68(br，1h)，9.71(s，1h)，9.43(s，1h)，8.81-8.77(m，2h)，8.47(s，1h)，7.79-7.77(d，j＝8.0hz，1h)，6.89-6.87(d，j＝8.0hz，1h)，4.57(s，2h)，4.01(s，3h)，3.55-3.42(m，10h)，1.29-1.25(t，j＝8.0hz，3h)。
實施例36
化合物(i-36)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺
化合物i-36的合成按實施例1方法進行，起始原料為3-環(huán)丙基-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和3-環(huán)丙基-6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶)和5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺(i-36)。ms(m/z)：474[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.91(br，1h)，11.69(br，1h)，9.69(s，1h)，9.39(s，1h)，8.80-8.76(m，2h)，8.45(s，1h)，7.78-7.76(d，j＝8.0hz，1h)，6.89-6.87(d，j＝8.0hz，1h)，4.56(s，2h)，3.58-3.47(m，10h)，2.02-1.57(m，8h)。
實施例37
化合物(i-37)n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(9-環(huán)戊基-8-甲酸二甲酰胺基-9h-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
化合物i-37的合成按實施例1方法進行，起始原料為9-環(huán)戊基-8-甲酸二甲酰胺基-2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-9h-嘌呤(合成方法類似于實施例8，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和9-環(huán)戊基-8-甲酸二甲酰胺基-2-溴-9h-嘌呤)和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(9-環(huán)戊基-8-甲酸二甲酰胺基-9h-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(i-37)。ms(m/z)：546[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.75(br，1h)，11.60(br，1h)，9.83(s，1h)，9.36(s，1h)，8.82(s，1h)，8.00-7.96(m，2h)，4.89-4.83(m，1h)，4.33-4.28(m，4h)，3.61(s，6h)，3.15-3.06(m，4h)，2.77(s，3h)，2.30-2.18(m，8h)。
實施例38
化合物(i-38)n-(5-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(9-異丙基-8-乙酰基-9h-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
化合物i-38的合成按實施例1方法進行，起始原料為9-異丙基-8-乙?；?2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-9h-嘌呤(合成方法類似于實施例8，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和9-異丙基-8-乙?；?2-溴-9h-嘌呤)和5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(9-異丙基-8-乙?；?9h-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(i-38)。ms(m/z)：505[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.92(br，1h)，11.62(br，1h)，9.83(s，1h)，9.37(s，1h)，8.85(s，1h)，8.04-8.02(d，j＝8.0hz，1h)，7.03-7.01(d，j＝8.0hz，1h)，5.88-5.83(m，1h)，4.59(s，2h)，4.51(s，3h)，4.23-4.04(m，11h)，2.24-2.23(d，j＝4.0hz，6h)。
實施例39
化合物(i-39)n-(5-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(9-(3-戊基)-8-異丙基-9h-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
化合物i-39的合成按實施例1方法進行，起始原料為9-(3-戊基)-8-異丙基-2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-9h-嘌呤(合成方法類似于實施例8，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和9-(3-戊基)-8-異丙基-2-溴-9h-嘌呤)和5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(9-(3-戊基)-8-異丙基-9h-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(i-39)。ms(m/z)：533[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.91(br，1h)，11.62(br，1h)，9.81(s，1h)，9.37(s，1h)，8.82(s，1h)，8.06-8.04(d，j＝8.0hz，1h)，7.01-6.99(d，j＝8.0hz，1h)，4.89-4.83(m，1h)，4.58-4.55(m，3h)，4.20-4.03(m，11h)，2.15-2.10(m，4h)，1.55-1.54(d，j＝4.0hz，6h)，1.26-1.24(d，j＝8.0hz，6h)。
實施例40
化合物(i-40)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(9-甲基-8-甲酸二甲酰胺基-9h-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
化合物i-40的合成按實施例1方法進行，起始原料為9-甲基-8-甲酸二甲酰胺基-2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-9h-嘌呤(合成方法類似于實施例8，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和9-甲基-8-甲酸二甲酰胺基-2-溴-9h-嘌呤)和5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(9-甲基-8-甲酸二甲酰胺基-9h-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(i-40)。ms(m/z)：520[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.91(br，1h)，11.62(br，1h)，9.83(s，1h)，9.39(s，1h)，8.84(s，1h)，8.02-8.00(d，j＝8.0hz，1h)，7.00-6.98(d，j＝8.0hz，1h)，4.89(s，3h)，4.58(s，2h)，4.22-4.02(m，16h)，1.28-1.24(t，j＝8.0hz，3h)。
實施例41
化合物(i-41)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(6-乙酰基-7-環(huán)丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺
化合物i-41的合成按實施例1方法進行，起始原料為6-乙?；?7-環(huán)丙基-4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶(合成方法類似于實施例10，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和6-乙酰基-7-環(huán)丙基-4-溴-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶)和5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(6-乙?；?7-環(huán)丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺(i-41)。ms(m/z)：516[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.91(br，1h)，11.62(br，1h)，9.83(s，1h)，9.39(s，1h)，8.83(s，1h)，8.04-8.02(d，j＝8.0hz，1h)，7.01-6.99(d，j＝8.0hz，1h)，6.68(s，1h)，4.59(s，2h)，4.23-4.04(m，11h)，3.57(s，3h)，1.28-1.24(t，j＝8.0hz，3h)，2.08-1.68(m，4h)。
實施例42
化合物(i-42)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氰基-7-甲基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺
化合物i-42的合成按實施例1方法進行，起始原料為5-氰基-7-甲基-4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶(合成方法類似于實施例10，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和5-氰基-7-甲基-4-溴-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶)和5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氰基-7-甲基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺(i-42)。ms(m/z)：473[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.91(br，1h)，11.63(br，1h)，9.85(s，1h)，9.39(s，1h)，8.84(s，1h)，8.03-8.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.05(s，1h)，6.636.61(d，j＝8.0hz，1h)，4.59(s，2h)，4.52(s，3h)，4.21-4.03(m，10h)，1.25-1.21(t，j＝8.0hz，3h)。
實施例43
化合物(i-43)n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)戊基-3-甲酸二甲酰胺基-1h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-43的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-環(huán)戊基-3-甲酸二甲酰胺基-5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和1-環(huán)戊基-3-甲酸二甲酰胺基-5-溴-1h-吲唑(起始原料為溴代環(huán)戊烷和3-甲酸二甲酰胺基-5-溴-1h-吲唑))和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。得淡白色固體目標產(chǎn)物n-(5-(哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)戊基-3-甲酸二甲酰胺基-1h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(i-43)。ms(m/z)：530[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.67(br，1h)，9.70(br，2h)，9.38(s，1h)，8.69-8.65(m，2h)，8.02-8.00(d，j＝8.0hz，1h)，7.97(s，1h)，7.72-7.69(m，2h)，4.88-4.82(m，1h)，3.69-3.47(m，14h)，2.10-1.57(m，8h)。
實施例44
化合物(i-44)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-3-乙?；?1h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-44的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-異丙基-3-乙?；?5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和1-異丙基-3-乙?；?5-溴-1h-吲唑(起始原料為溴代異丙烷和3-乙?；?5-溴-1h-吲唑))和5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得米白色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-異丙基-3-乙酰基-1h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺(i-44)。ms(m/z)：517[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.90(br，1h)，11.69(br，1h)，9.38(s，1h)，8.80-8.77(m，2h)，8.50(s，1h)，8.04-8.02(d，j＝8.0hz，1h)，7.79-7.77(d，j＝8.0hz，1h)，6.88-6.86(d，j＝8.0hz，1h)，4.65-4.60(m，1h)，4.56(s，2h)，3.59-3.47(m，10h)，2.79(s，3h)，1.69-1.67(d，j＝4.0hz，6h)，1.29-1.25(t，j＝8.0hz，3h)。
實施例45
化合物(i-45)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)戊基-3-甲基-4-氟-1h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-45的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-環(huán)戊基-3-甲基-4-氟-5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和1-環(huán)戊基-3-甲基-4-氟-5-溴-1h-吲唑(起始原料為溴代環(huán)戊烷和3-甲基-4-氟-5-溴-1h-吲唑))和5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得白色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)戊基-3-甲基-4-氟-1h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺(i-45)。ms(m/z)：533[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.89(br，1h)，11.71(br，1h)，9.39(s，1h)，8.81-8.79(d，j＝8.0hz，1h)，8.50(s，1h)，8.03-8.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.78-7.76(d，j＝8.0hz，1h)，6.91-6.89(d，j＝8.0hz，1h)，4.66-4.60(m，1h)，4.57(s，2h)，3.61-3.49(m，10h)，2.15-1.67(m，11h)，1.28-1.24(t，j＝8.0hz，3h)。
實施例46
化合物(i-46)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)戊基-3-三氟甲基-4-氮雜-1h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺
化合物i-46的合成按實施例1方法進行，起始原料為1-環(huán)戊基-3-三氟甲基-4-氮雜-5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1h-吲唑(合成方法類似于實施例1，起始原料為2，4-二氯-5-氟嘧啶和1-環(huán)戊基-3-三氟甲基-4-氮雜-5-溴-1h-吲唑(起始原料為溴代環(huán)戊烷和3-三氟甲基-4-氮雜-5-溴-1h-吲唑))和5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。得白色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-環(huán)戊基-3-三氟甲基-4-氮雜-1h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺(i-46)。ms(m/z)：570[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.88(br，1h)，11.68(br，1h)，9.38(s，1h)，8.80-8.78(d，j＝8.0hz，1h)，8.51-8.47(m，2h)，8.03-8.01(d，j＝8.0hz，1h)，6.90-6.88(d，j＝8.0hz，1h)，4.67-4.60(m，1h)，4.58(s，2h)，3.62-3.53(m，10h)，2.10-1.67(m，8h)，1.26-1.22(t，j＝8.0hz，3h)。
實施例47
化合物(i-47)n-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(9-異丙基-8-甲基-9h-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
化合物i-47的制備按實施例1和2的方法，以9-異丙基-8-甲基-2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-9h-嘌呤和5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺為原料，得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(9-異丙基-8-甲基-9h-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(i-47)。ms(m/z)：463[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.89(br，1h)，11.65(br，1h)，9.83(s，1h)，9.38(s，1h)，8.86(s，1h)，8.02-8.00(d，j＝8.0hz，1h)，7.95-7.93(d，j＝8.0hz，1h)，5.87-5.83(m，1h)，4.33-4.30(m，4h)，3.15(s，3h)，3.05-3.02(m，4h)，2.85(s，3h)，1.57-1.56(d，j＝4.0hz，6h)。
實施例48
化合物(i-48)n-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(9-異丙基-8-甲基-9h-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
化合物i-48的制備按實施例1和2的方法，以9-異丙基-8-甲基-2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-9h-嘌呤和5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺為原料，得淡黃色固體目標產(chǎn)物n-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)-5-氟-4-(9-異丙基-8-甲基-9h-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(i-48)。ms(m/z)：477[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)：δ：11.88(br，1h)，11.64(br，1h)，9.82(s，1h)，9.38(s，1h)，8.84(s，1h)，8.01-7.99(d，j＝8.0hz，1h)，7.93-7.91(d，j＝8.0hz，1h)，5.88-5.83(m，1h)，4.33-4.25(m，8h)，3.17(s，3h)，2.67-2.61(q，j＝8.0hz，2h)，2.01-2.00(d，j＝4.0hz，6h)，1.67-1.63(t，j＝8.0hz，3h)。
實施例49
生物測試
cdk4活性測試：采用caliper遷移率變動檢測技術(shù)(calipermobilityshiftassay)測定cdk4蛋白激酶活性(參見j.biomol.screen，2009，pp31)。將待測化合物以dmso溶解后用激酶緩沖溶液(20mmhepes-ph7.5，0.01％tritonx-100，10mmmgcl2，2mmdtt)稀釋，在384孔板中加入5μl的10％dmso溶解的5倍反應終濃度的化合物，無化合物對照孔是5μl的10％dmso，無沒活性對照孔是5μl的激酶緩沖液。加入10μl稀釋2.5倍后的cdk4酶溶液(gst-cdk4(1-303end))后在室溫下孵育10min，再加入10μl的稀釋2.5倍后的底物溶液peptidefam-p8。28℃下孵育3h后加25μl終止液終止反應，caliperezreaderii(caliperlifesciences)上讀取轉(zhuǎn)化率數(shù)據(jù)，按照上述方法把轉(zhuǎn)化率轉(zhuǎn)化成抑制率數(shù)據(jù)。其中，抑制率％＝(max-轉(zhuǎn)化)/(max-min)×100％。
cdk6活性測試：采用caliper遷移率變動檢測技術(shù)(calipermobilityshiftassay)測定cdk6蛋白激酶活性(參見j.biomol.screen，2009，pp31)。將待測化合物以dmso溶解后用激酶緩沖溶液(20mmhepes-ph7.5，0.01％tritonx-100，10mmmgcl2，2mmdtt)稀釋，在384孔板中加入5μl的10％dmso溶解的5倍反應終濃度的化合物，無化合物對照孔是5μl的10％dmso，無沒活性對照孔是5μl的激酶緩沖液。加入10μl稀釋2.5倍后的cdk6酶溶液(gst-cdk6(1-326end))后在室溫下孵育10min，再加入10μl的稀釋2.5倍后的底物溶液peptidefam-p8。28℃下孵育40min后加25μl終止液終止反應，caliperezreaderii(caliperlifesciences)上讀取轉(zhuǎn)化率數(shù)據(jù)，按照上述方法把轉(zhuǎn)化率轉(zhuǎn)化成抑制率數(shù)據(jù)。其中，抑制率％＝(max-轉(zhuǎn)化)/(max-min)×100％。
上述實驗結(jié)果如表2所示。
表2.測試結(jié)果：
注：a表示ic50＞500nm，b表示500nm≥ic50＞100nm，c表示100nm≥ic50＞20nm，d表示ic50≤20nm。