本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種合成多取代嘧啶雜環(huán)化合物的方法。

背景技術(shù)：

嘧啶類雜環(huán)化合物是是一類具有生物活性和藥物活性的化合物，也是眾多活性分子比如藥物，生物堿的合成中間體，廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成、藥物、天然產(chǎn)物、材料等領(lǐng)域；尤其是在農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥方面具有廣泛應(yīng)用。嘧啶類雜環(huán)化合物在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中發(fā)揮極大的作用(徐英，楊吉春，任蘭會(huì)，等.具有殺蟲活性的嘧啶類化合物的研究進(jìn)展[A].農(nóng)藥，2011，7(50):474-478.)，被廣泛用作殺蟲劑、除草劑和殺菌劑等(如抗蚜威、環(huán)蟲腈等)；其在醫(yī)藥上也得到了廣泛的應(yīng)用，例如5-氟尿嘧啶是臨床廣泛使用的抗代謝、抗腫瘤藥物；一些1-(2-羥乙氧基)甲基-6-(苯硫基)胸腺嘧啶類化合物能夠較強(qiáng)的抑制HIV病毒，具有廣泛的抗耐藥作用。

近年來，利用過渡金屬和納米催化構(gòu)建嘧啶雜環(huán)的強(qiáng)有力的手段，這些方法也相繼被報(bào)道，其中主要有(1)銅催化(N.Chernyak,V.Gevorgyan,Angew.Chem.,Int.Ed.2010,49,2743；P.Liu,L.-S.Fang,X.Lei,G.-Q.Lin,Tetrahedron Lett.2010,51,4605；S.Mishra,R.Ghosh,Synthesis 2011,3463；S.K.Guchhait,A.L.Chandgude,G.Priyadarshani,J.Org.Chem.2012,77,4438)；(2)銦催化(B.V.S.Reddy,P.S.Reddy,Y.J.Reddy,J.S.Yadav,Tetrahedron Lett.2011,52,5789)；(3)納米催化(Ali Maleki*(*表示通訊作者),Helvetica Chimica Acta.2014,97,587)。而無金屬催化多組分反應(yīng)生成嘧啶類雜環(huán)化合物的方法目前還沒有報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種多取代嘧啶雜環(huán)化合物的新方法，該方法操作簡(jiǎn)單便捷，反應(yīng)過程不需要過渡金屬催化劑，商品化的原料廉價(jià)易得無污染，污染小，環(huán)境友好。

本發(fā)明的原理是以脒、醛，炔作為原料，在堿的作用下，產(chǎn)生炔醇中間體，然后脫水縮合，一步合成了多取代嘧啶雜環(huán)化合物。且原料廉價(jià)易得，方法簡(jiǎn)單易行，操作安全，因而具有很高的潛在實(shí)用價(jià)值。

本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種合成多取代嘧啶雜環(huán)化合物的方法：在反應(yīng)容器中，以脒，炔，醛為原料，以堿為促進(jìn)劑，以有機(jī)溶劑為溶劑，反應(yīng)，冷卻，萃取，去除溶劑，提純，得到嘧啶雜環(huán)化合物。

上述反應(yīng)如下式所示：

所述脒的結(jié)構(gòu)為所述炔的結(jié)構(gòu)為：所述醛的結(jié)構(gòu)為：R³CHO；

所述嘧啶雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)式為

其中，R¹為取代或未取代的芳香基團(tuán)、飽和或不飽和含有1～20個(gè)碳原子的線性或支鏈烴基基團(tuán)、氨基，優(yōu)選為苯基，對(duì)溴苯基，間溴苯基，對(duì)氯苯基，鄰氯苯基，對(duì)氟苯基，對(duì)甲苯基，間甲苯基，鄰甲苯基，間甲氧基苯基，對(duì)甲氧基苯基，氨基，甲基，環(huán)丙基，甲氨基或4-吡啶基中一種。

R²為取代或未取代的芳香基團(tuán)、飽和或不飽和含有1～20個(gè)碳原子的線性或支鏈烴基基團(tuán)，優(yōu)選為苯基、對(duì)戊基苯基，對(duì)溴苯基，對(duì)甲苯基，對(duì)甲氧基苯基，鄰氯苯基，間甲氧基苯基，間三氟甲基苯基，鄰氟苯基，對(duì)氯苯基，間氯苯基或鄰甲氧基苯基。

R³為取代或未取代的芳香基團(tuán)、飽和或不飽和含有1～20個(gè)碳原子的線性或支鏈烴基基團(tuán)，優(yōu)選為對(duì)甲氧基苯基，鄰甲氧基苯基，對(duì)甲苯基，鄰氯苯基，苯基，間氟苯基，對(duì)氯苯基，4-吡啶基，2-呋喃基，2,4-二甲基苯基或?qū)κ宥』交?/p>

上述方法中：脒與炔、醛的摩爾比為1:(1～3)：(1～3)；加入的堿量與脒的摩爾比為(1～3):1。

上述方法中：所述的堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿，優(yōu)選為叔丁醇鋰、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、三乙胺、氫氧化鉀、磷酸鉀、碳酸氫鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉中一種以上。

上述方法中：所述的溶劑為有機(jī)溶劑，優(yōu)選為甲苯、二甲苯、乙腈、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、1，4-二氧六環(huán)、乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、硝基甲烷中一種以上。

所述反應(yīng)的條件為在50～160℃下攪拌3～24小時(shí)，所述冷卻的溫度為冷卻至室溫，所述去除溶劑為減壓蒸除溶劑，所述提純是指經(jīng)柱層析提純。

所述柱層析的洗脫液為石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑；石油醚和乙酸乙酯的體積比為(5～500):1。

所述嘧啶雜環(huán)化合物通過上述方法制備得到。

本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有的技術(shù)，具有以下優(yōu)點(diǎn)及效果：

本發(fā)明一種合成多取代嘧啶雜環(huán)化合物的新合成方法具有以下優(yōu)點(diǎn)，操作安全簡(jiǎn)單，所用原料無毒、廉價(jià)易得，環(huán)境友好，對(duì)底物適應(yīng)性廣、產(chǎn)率優(yōu)良，且反應(yīng)條件溫和，無金屬催化，因而具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。

附圖說明

圖1和圖2分別是實(shí)施例7所得產(chǎn)物氫譜圖和碳譜圖；

圖3和圖4分別是實(shí)施例8所得產(chǎn)物氫譜圖和碳譜圖；

圖5和圖6分別是實(shí)施例9所得產(chǎn)物氫譜圖和碳譜圖；

圖7和圖8分別是實(shí)施例10所得產(chǎn)物氫譜圖和碳譜圖；

圖9和圖10分別是實(shí)施例11所得產(chǎn)物氫譜圖和碳譜圖；

圖11和圖12分別是實(shí)施例12所得產(chǎn)物氫譜圖和碳譜圖；

圖13和圖14分別是實(shí)施例13所得產(chǎn)物氫譜圖和碳譜圖；

圖15和圖16分別是實(shí)施例14所得產(chǎn)物氫譜圖和碳譜圖；

圖17和圖18分別是實(shí)施例15所得產(chǎn)物氫譜圖和碳譜圖；

圖19和圖20分別是實(shí)施例16所得產(chǎn)物氫譜圖和碳譜圖；

圖21和圖22分別是實(shí)施例17所得產(chǎn)物氫譜圖和碳譜圖；

圖23和圖24分別是實(shí)施例18所得產(chǎn)物氫譜圖和碳譜圖；

圖25和圖26分別是實(shí)施例19所得產(chǎn)物氫譜圖和碳譜圖；

圖27和圖28分別是實(shí)施例20所得產(chǎn)物氫譜圖和碳譜圖；

圖29和圖30分別是實(shí)施例21所得產(chǎn)物氫譜圖和碳譜圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例和附圖，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但本發(fā)明的實(shí)施方式和適應(yīng)的底物不限于此。

實(shí)施例1

在螺口試管中加入0.20毫摩爾苯甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾苯乙炔、0.25毫摩爾2,4-二甲基苯甲醛、0.4毫摩爾三乙胺、1毫升二甲基亞砜，空氣條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為24％。

實(shí)施例2

在螺口試管中加入0.20毫摩爾苯甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾苯乙炔、0.25毫摩爾2,4-二甲基苯甲醛、0.4毫摩爾氫氧化鉀、1毫升二甲基亞砜，空氣條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為55％。

實(shí)施例3

在螺口試管中加入0.20毫摩爾苯甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾苯乙炔、0.25毫摩爾2,4-二甲基苯甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升乙腈，空氣條件下，在80℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為47％。

實(shí)施例4

在螺口試管中加入0.20毫摩爾苯甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾苯乙炔、0.25毫摩爾2,4-二甲基苯甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升乙醇，空氣條件下，在80℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為44％。

實(shí)施例5

在螺口試管中加入0.20毫摩爾苯甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾苯乙炔、0.25毫摩爾2,4-二甲基苯甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升二甲基亞砜，真空條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為55％。

實(shí)施例6

在螺口試管中加入0.20毫摩爾苯甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾苯乙炔、0.25毫摩爾2,4-二甲基苯甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升二甲基亞砜，氧氣條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為50％。

實(shí)施例7

在螺口試管中加入0.20毫摩爾苯甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾苯乙炔、0.25毫摩爾2,4-二甲基苯甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升二甲基亞砜，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為73％。

本實(shí)施例所得化合物的氫譜圖和碳譜圖分別如圖1和圖2所示，其結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

IR(KBr)2922,2855,1735,1630,1520,1455,1384,1120,879,772,598cm^-1；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm):δ8.67(d,J＝8.0MHz,2H),8.24(d,J＝8.0MHz,2H),7.68(s,1H),7.50-7.48(m,7H),7.15-7.12(m,2H),2.54(s,3H),2.37(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm):δ168.2,164.1,164.0,139.5,138.3,137.5,136.5,135.9,132.2,130.8,130.7,129.8,129.0,128.6,128.5,127.3,127.0,114.32,21.3,20.9；

MS(EI,70eV)m/z(％)＝336[M⁺],259,217,168,129,104,77；

HRMS ESI(m/z):calcd for C₂₄H₂₀N₂Na(M+Na)⁺:359.1519,found:359.1523.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下式所示：

實(shí)施例8

在螺口試管中加入0.20毫摩爾4-嘧啶甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾苯乙炔、0.25毫摩爾2,4-二甲基苯甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升二甲基亞砜，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為60：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為56％。

本實(shí)施例所得化合物的氫譜圖和碳譜圖分別如圖3和圖4所示，其結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

IR(KBr)3042,2922,2860,1730,1587,1516,1456,1368,1033,810,740,679cm^-1；

¹H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ8.78-8.77(m,2H),8.47(d,J＝8.0MHz,2H),8.23(d,J＝8.0MHz,2H),7.77(s,1H),7.53-7.47(m,4H),7.15(d,J＝8.0MHz,2H),2.53(s,3H),2.39(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ168.5,164.4,162.0,159.4,145.5,139.9,136.9,136.5,135.2,132.3,131.1,129.8,129.0,127.3,127.0,122.3,115.6,21.3,20.8；

MS(EI,70eV)m/z(％)＝337[M⁺],281,232,207,129,115,77；

HRMS ESI(m/z):calcd for C₂₃H₂₀N₃(M+H)⁺:338.1652,found:338.1660.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下式所示：

實(shí)施例9

在螺口試管中加入0.20毫摩爾乙脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾苯乙炔、0.25毫摩爾2,4-二甲基苯甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升二甲基亞砜，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為62％。

本實(shí)施例所得化合物的氫譜圖和碳譜圖分別如圖5和圖6所示，其結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

IR(KBr)2918,2854,1641,1575,1526,1452,1381,758,686cm^-1；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm):δ8.10-8.09(m,2H),7.59(s,1H),7.50-7.49(m,3H),7.38(d,J＝8.0MHz,1H),7.12(d,J＝8.0MHz,2H),2.85(s,3H),2.42(s,3H),2.37(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm):δ168.0,168.0,164.1,139.3,137.4,135.8,135.8,131.9,130.7,129.5,129.0,127.3,126.9,113.9,26.5,21.2,20.3；

MS(EI,70eV):m/z(％)＝274[M⁺],232,197,129,102,77；

HRMS ESI(m/z):calcd for C₁₉H₁₉N₂(M+H)⁺:275.1543,found:275.1544.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下式所示：

實(shí)施例10

在螺口試管中加入0.20毫摩爾4-氟苯甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾苯乙炔、0.25毫摩爾2,4-二甲基苯甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升二甲基亞砜，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為500：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為64％。

本實(shí)施例所得化合物的氫譜圖和碳譜圖分別如圖7和圖8所示，其結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

IR(KBr)2920,2855,1638,1458,1383,1028,953,756,679cm^-1；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm):δ8.69-8.66(m,2H),8.27-8.24(m,2H),7.72(s,1H),7.56-7.50(m,4H),7.21-7.17(m,4H),2.56(s,3H),2.42(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm):δ168.2,164.1,163.5,163.1,139.6,137.4,136.4,135.7,134.4(d,J＝3.0Hz),132.1,130.8,130.6(d,J＝8.0Hz),129.7,129.0,127.3,126.9,115.4(d,J＝22.0Hz),114.2,21.3,20.7；

MS(EI,70eV):m/z(％)＝354[M⁺],277,232,129,102,77；

HRMS ESI(m/z):calcd for C₂₄H₁₉FN₃Na(M+H)⁺:377.1424,found:377.1422.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下式所示：

實(shí)施例11

在螺口試管中加入0.20毫摩爾3-甲基苯甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾苯乙炔、0.25毫摩爾2,4-二甲基苯甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升二甲基亞砜，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為200：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為59％。

本實(shí)施例所得化合物的氫譜圖和碳譜圖分別如圖9和圖10所示，其結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

IR(KBr)3043,2923,2860,1572,1445,1361,1229,1085,818,766,694cm^-1；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm):δ8.49(s,2H),8.28(d,2H,J＝4.0MHz),7.72(s,1H),7.54(d,J＝12.0MHz,4H),7.44-7.40(m,1H),7.33(d,J＝8.0MHz,1H),7.19(d,J＝12.0MHz,2H),2.57(s,3H),2.50(s,3H),2.43(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm):δ168.2,164.2,164.1,139.5,138.2,138.0,137.6,136.4,135.9,132.1,131.4,130.7,129.7,129.1,128.9,128.4,127.3,126.9,125.7,114.3,21.6,21.3,20.7；

MS(EI,70eV):m/z(％)＝350[M⁺],273,189,129,91,77；

HRMS ESI(m/z):calcd for C₂₅H₂₂N₂Na(M+Na)⁺:373.1675,found:373.1676.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下式所示：

實(shí)施例12

在螺口試管中加入0.20毫摩爾環(huán)丙甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾苯乙炔、0.25毫摩爾2,4-二甲基苯甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升二甲基亞砜，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為60：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為70％。

本實(shí)施例所得化合物的氫譜圖和碳譜圖分別如圖11和圖12所示，其結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

IR(KBr)2924,2859,1574,1450,1367,1281,1034,930,816,768,691cm^-1；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm):δ8.13-8.11(m,2H),7.56(s,1H),7.52-7.49(m,3H),7.41(d,J＝8.0MHz,1H),7.13(d,J＝8.0MHz,2H),2.46(s,3H),2.39(s,3H),1.31-1.28(m,2H),1.12-1.08(m,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm):δ171.7,167.7,163.6,136.2,135.9,132.0,130.6,129.5,128.9,127.2,126.8,113.4,21.2,20.6,18.5,10.6；

MS(EI,70eV):m/z(％)＝300[M⁺],223,182,142,101,77；

HRMS ESI(m/z):calcd for C₂₁H₂₁N₂(M+H)⁺:301.1699,found:301.1705.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下式所示：

實(shí)施例13

在螺口試管中加入0.20毫摩爾苯甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾4-戊基苯乙炔、0.25毫摩爾2,4-二甲基苯甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升二甲基亞砜，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為300：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為64％。

本實(shí)施例所得化合物的氫譜圖和碳譜圖分別如圖13和圖14所示，其結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

IR(KBr)3031,2925,2858,1568,1514,1455,1356,816,753,690cm^-1；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm):δ8.73(d,J＝8.0MHz,2H),8.23(d,J＝8.0MHz,2H),7.73(s,1H),7.55(d,J＝8.0MHz,4H),7.39(d,J＝8.0MHz,2H),7.21(d,J＝8.0MHz,2H),2.75-2.72(m,2H),2.60(s,3H),2.45(s,3H),1.74-1.70(m,2H),1.40(s,4H),0.98-0.95(m,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm):δ168.1,164.1,164.0,146.2,139.4,138.4,136.5,136.0,135.0,132.1,130.5,129.7,129.1,128.5,128.5,127.2,126.9,114.0,35.9,31.5,31.1,22.6,21.3,20.8,14.1；

MS(EI,70eV):m/z(％)＝406[M⁺],348,259,217,154,115,91,77；

HRMS ESI(m/z):calcd for C₂₉H₃₁N₂(M+H)⁺:407.2482,found:407.2483.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下式所示：

實(shí)施例14

在螺口試管中加入0.20毫摩爾苯甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾4-甲基苯乙炔、0.25毫摩爾2,4-二甲基苯甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升二甲基亞砜，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為500：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為63％。

本實(shí)施例所得化合物的氫譜圖和碳譜圖分別如圖15和圖16所示，其結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

IR(KBr)3031,2923,2862,1572,1517,1448,1362,1180,819,760,696cm^-1；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm):δ8.73(d,J＝4.0MHz,2H),8.21(d,J＝8.0MHz,2H),7.72(s,1H),7.58-7.54(m,4H),7.38(d,J＝8.0MHz,2H),7.21(d,J＝12.0MHz,2H),2.61(d,J＝8.0MHz,3H),2.48(s,3H),2.45(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm):δ168.1,164.0,164.0,141.1,139.4,138.4,136.5,136.0,134.7,132.1,130.5,129.8,129.7,128.5,128.5,127.2,126.9,114.0,21.5,21.3,20.8；

MS(EI,70eV):m/z(％)＝350[M⁺],259,175,129,104,77；

HRMS ESI(m/z):calcd for C₂₅H₂₃N₂(M+H)⁺:351.1856,found:351.1864.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下式所示：

實(shí)施例15

在螺口試管中加入0.20毫摩爾苯甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾3-氯苯乙炔、0.25毫摩爾2,4-二甲基苯甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升二甲基亞砜，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為59％。

本實(shí)施例所得化合物的氫譜圖和碳譜圖分別如圖17和圖18所示，其結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

IR(KBr)3066,2922,2854,1567,1356,1231,815,760,697cm^-1；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm):δ8.67-8.65(m,2H),8.28(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.54-7.46(m,6H),7.19(d,J＝12.0MHz,2H),2.57(s,3H),2.42(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm):δ168.5,164.1,162.7,139.7,139.4,138.0,136.5,135.6,135.1,132.2,130.8,130.7,130.2,129.7,128.5,127.4,126.9,125.3,114.3,21.3,20.8；

MS(EI,70eV):m/z(％)＝370[M⁺],259,202,104,63；

HRMS ESI(m/z):calcd for C₂₄H₂₀ClN₂(M+H)⁺:371.1310,found:371.1311.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下式所示：

實(shí)施例16

在螺口試管中加入0.20毫摩爾苯甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾4-氯苯乙炔、0.25毫摩爾2,4-二甲基苯甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升二甲基亞砜，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為500：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為57％。

本實(shí)施例所得化合物的氫譜圖和碳譜圖分別如圖19和圖20所示，其結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

IR(KBr)3063,2921,2853,1571,1448,1359,1091,820,756,694cm^-1；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm):δ8.67-8.74(m,2H),8.22(d,J＝8.0MHz,2H),7.69(s,1H),7.53-7.50(m,6H),7.18(t,J＝8.0MHz,2H),2.57(s,3H),2.42(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm):δ168.4,164.1,162.9,139.6,138.1,137.0,136.5,135.9,135.7,132.2,130.7,129.7,129.2,128.5,128.5,128.5,126.9,114.0,21.3,20.8；

MS(EI,70eV):m/z(％)＝370[M⁺],307,259,207,104,77；

HRMS ESI(m/z):calcd for C₂₄H₂₀N₂Cl(M+H)⁺:371.1310,found:371.1308.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下式所示：

實(shí)施例17

在螺口試管中加入0.20毫摩爾苯甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾2-甲氧基苯乙炔、0.25毫摩爾2,4-二甲基苯甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升二甲基亞砜，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為60：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為57％。

本實(shí)施例所得化合物的氫譜圖和碳譜圖分別如圖21和圖22所示，其結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

IR(KBr)3060,2929,2845,1568,1362,1246,1027,819,755,697cm^-1；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm):δ8.75(t,J＝4.0MHz,2H),8.38-8.36(m,1H),8.09(s,1H),7.65-7.50(m,5H),7.28-7.23(m,3H),7.09(d,J＝8.0MHz,1H),3.96(s,3H),2.67(s,3H),2.48(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm):δ166.8,163.8,162.6,158.2,139.3,138.6,136.5,136.3,132.1,131.6,131.5,130.4,130.0,128.5,128.4,127.0,126.9,121.2,119.5,111.6,55.7,21.3,20.8；

MS(EI,70eV):m/z(％)＝366[M⁺],259,207,154,104,63；

HRMS ESI(m/z):calcd for C₂₅H₂₃N₂O(M+H)⁺:367.1805,found:367.1811.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下式所示：

實(shí)施例18

在螺口試管中加入0.20毫摩爾苯甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾苯乙炔、0.25毫摩爾4-甲氧基苯甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升二甲基亞砜，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為30：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為65％。

本實(shí)施例所得化合物的氫譜圖和碳譜圖分別如圖23和圖24所示，其結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

IR(KBr)3061,2924,2841,1571,1520,1363,1247,1175,1029,833,754,69cm^-1；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm):δ8.76-8.72(m,2H),8.30-8.26(m,4H),7.93(s,1H),7.58-7.54(m,6H),7.07(d,J＝12.0MHz,2H),3.89(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm):δ164.5,164.4,164.2,162.0,138.4,137.7,130.7,130.5,130.0,128.9,128.8,128.5,128.4,127.3,114.3,109.4,55.4；

MS(EI,70eV):m/z(％)＝338[M⁺],235,207,132,102,63；

HRMS ESI(m/z):calcd for C₂₃H₁₉N₂O(M+H)⁺:339.1492,found:339.1494.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下式所示：

實(shí)施例19

在螺口試管中加入0.20毫摩爾苯甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾苯乙炔、0.25毫摩爾4-甲基苯甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升二甲基亞砜，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為300：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為62％。

本實(shí)施例所得化合物的氫譜圖和碳譜圖分別如圖25和圖26所示，其結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

IR(KBr)3045,2922,2856,1576,1521,1362,1028,824,750,688cm^-1；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm):δ8.76(t,J＝4.0MHz,2H),8.30(t,J＝4.0MHz,2H),8.21(d,J＝8.0MHz,2H),7.98(s,1H),7.59-7.54(m,6H),7.37(d,J＝8.0MHz,2H),2.47(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm):δ164.7,164.6,164.5,141.1,138.3,137.7,134.8,130.7,130.6,129.7,128.9,128.5,128.4,127.3,127.2,109.9,21.5；

MS(EI,70eV):m/z(％)＝322[M⁺],219,204,161,102,77；

HRMS ESI(m/z):calcd for C₂₃H₁₉N₂(M+H)⁺:323.1543,found:323.1549.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下式所示：

實(shí)施例20

在螺口試管中加入0.20毫摩爾苯甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾苯乙炔、0.25毫摩爾苯甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升二甲基亞砜，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為300：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為68％。

本實(shí)施例所得化合物的氫譜圖和碳譜圖分別如圖27和圖28所示，其結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

IR(KBr)3053,2920,2851,1572,1525,1444,1359,1236,856,737,681cm^-1；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm):δ8.79-8.78(m,2H),8.33-8.30(m,4H),8.01(s,1H),7.61-7.54(m,9H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm):δ164.8,164.5,138.3,137.6,130.8,130.7,128.9,128.6,128.5,127.3,110.3；

MS(EI,70eV):m/z(％)＝308[M⁺],154,128,76；

HRMS ESI(m/z):calcd for C₂₂H₁₇N₂(M+H)⁺:309.1386,found:309.1389.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下式所示：

實(shí)施例21

在螺口試管中加入0.20毫摩爾苯甲脒鹽酸鹽、0.25毫摩爾苯乙炔、0.25毫摩爾呋喃甲醛、0.4毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升二甲基亞砜，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，在120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，停止加熱及攪拌，冷卻至室溫。乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液為體積比為30：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率為62％。

本實(shí)施例所得化合物的氫譜圖和碳譜圖分別如圖29和圖30所示，其結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

IR(KBr)3055,2923,2853,1601,1551,1485,1359,822,743,689cm^-1；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm):δ8.69-8.67(m,2H),8.31-8.29(m,2H),7.95(s,1H),7.65(s,1H),7.59-7.52(m,6H),7.47(d,J＝4.0MHz,1H),6.64-6.63(m,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm):δ164.6,164.5,156.4,152.7,144.8,138.0,137.4,130.9,130.7,128.9,128.9,128.4,127.3,112.5,112.1,108.0；

MS(EI,70eV):m/z(％)＝298[M⁺],270,195,167,102,92,63；

HRMS ESI(m/z):calcd for C₂₀H₁₅N₂O(M+H)⁺:299.1179,found:299.1179.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下式所示：

本發(fā)明的上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方式的限定。對(duì)于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動(dòng)。這里無需也無法對(duì)所有的實(shí)施方式予以窮舉。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。