本發(fā)明屬于制藥工程技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲的制備方法。
背景技術(shù)：
5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲，也叫對羥基苯海因，分子式C9H8N2O3，它的英文名稱為Hydroxyphenylhydantoin，別名為5-(4-Hydroxyphenyl)hydantoin、5-(4-Hydroxyphenyl)2，4-Imidazolidinedine、DL-Para-Hydroxyphenyl hydantoin或5-(4-Hydroxyphenyl)imidazolidine-2，4-dione，記為5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式1所示。
從性狀上看，純凈的5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲為白色片狀結(jié)晶，熔點261-263℃，微溶于水和乙醇，易溶于甲醇等有機溶劑。
D-對羥基苯甘氨酸可通過5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲水解而得，該物質(zhì)是生產(chǎn)氨芐青霉素、阿莫西林、頭孢拉定等多種半合成抗生素的重要原料，具有很好的市場應(yīng)用前景。此外，通過溴代反應(yīng)或酯化反應(yīng)5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲可以被制備成海因類殺菌劑，市場前景十分廣闊。目前，國內(nèi)外主要通過化學(xué)合成法制備5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲，主要包括苯甲醛法和乙醛酸法。兩種方法均有許多不足，如苯甲醛法，該法在無機酸的催化下，以對羥基苯甲醛、碳酸氫銨與氰化鈉為原料合成5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲。其反應(yīng)流程如式2所示：
雖然苯甲醛法合成5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲的收率較高，但同時也存在諸多問題，主要有：①對羥基苯甲醛價格相對昂貴的價格是其劣勢且國家控制嚴(yán)格，購買不易；②由于NaCN是劇毒且生產(chǎn)中有劇毒性氣體HCN產(chǎn)生，所以存在極大的安全隱患，而且產(chǎn)生的工藝廢水或廢液如果處理不當(dāng)，會造成嚴(yán)重的環(huán)境事故；③目標(biāo)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率不高；④生產(chǎn)成本高，生產(chǎn)工藝環(huán)境可行性差造成該生產(chǎn)工藝不適合長久采用。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供了5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲的制備方法，具體以乙醛酸、苯酚和尿素為原料，以改性苯乙烯二乙烯基苯為催化劑，通過一步法合成所述5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲，反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度為340-345K，反應(yīng)時間為20-24h；
其中，乙醛酸、苯酚、尿素和改性苯乙烯二乙烯基苯的反應(yīng)摩爾比為：1:1-1.5:1.5-2:2.2-3；所述改性苯乙烯二乙烯基苯是以98％H2SO4為修飾劑，對苯乙烯二乙烯基苯改性得到。
具體的反應(yīng)方程式如式3所示。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供的5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲的制備方法，具體步驟是：按反應(yīng)摩爾比分別稱取乙醛酸、苯酚、尿素和改性苯乙烯二乙烯基苯，備用；
將所述乙醛酸、苯酚、尿素和改性苯乙烯二乙烯基苯混合，得到混合物，對混合物進行加熱，加熱過程中不斷進行攪拌，當(dāng)溫度達(dá)到340-345K時，回流反應(yīng)20-24h，停止反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，對反應(yīng)產(chǎn)物進行過濾，得到濾液；
將濾液轉(zhuǎn)移至樹脂吸附柱吸附后用甲醇進行脫附，待流出液中組份為甲醇單組份時停止，得到脫附液，將脫附液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮、冷卻、結(jié)晶、烘干，即得所述5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲。
更優(yōu)選地，所述改性苯乙烯二乙烯基苯的制備方法為：
S1：稱取一定量的對氯甲基化的苯乙烯二乙烯基苯聚合物，加入硝基苯溶脹6-10h；
S2：對溶脹后的苯乙烯二乙烯基苯聚合物進行加熱，加熱過程中不斷進行攪拌，當(dāng)溫度達(dá)到330-335K時，加入無水AlCl3和98％H2SO4，所述苯乙烯二乙烯基苯聚合物、無水AlCl3和98％H2SO4的添加質(zhì)量比是1：0.08-0.12：2-2.2，在360-365K，攪拌轉(zhuǎn)速為110-130轉(zhuǎn)/min條件下，回流反應(yīng)7-8h，停止反應(yīng)，得到反應(yīng)液；
S3：將所述反應(yīng)液進行過濾，得到固體反應(yīng)物，將所述固體反應(yīng)物依次用1％HCl/丙酮溶液、去離子水、10％NaOH、5％HCl、去離子水清洗至中性，最后用乙醇進行清洗；
S4：將經(jīng)乙醇清洗后的固體反應(yīng)物放于真空烘箱中333-335K，烘干10-12h，即得所述改性苯乙烯二乙烯基苯。
優(yōu)選地，S2中，所述苯乙烯二乙烯基苯聚合物、無水AlCl3和98％H2SO4的添加質(zhì)量比是1：0.1：2-2.2。
優(yōu)選地，乙醛酸、苯酚、尿素和改性苯乙烯二乙烯基苯的反應(yīng)摩爾比為1:1.2:1.8:2.5。
優(yōu)選地，所述一步法合成所述5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲的反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度為343K，反應(yīng)時間為21h。
本發(fā)明提供的5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲的制備方法，生產(chǎn)工藝簡單，所用原料價廉易得，產(chǎn)品的產(chǎn)率高；同時生產(chǎn)過程中，產(chǎn)生的廢液少，催化劑可循環(huán)使用。
具體實施方式
為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案能予以實施，下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但所舉實施例不作為對本發(fā)明的限定。
需要說明的是，以下實施例中所用到的試劑若無特別說明，均為常規(guī)試劑，可在市場上購買得到，且以下實施例中所有使用的化學(xué)試劑均為分析純，使用前沒有經(jīng)過進一步的純化；所涉及的相關(guān)化合物的制備方法或檢測方法，若無特別說明，均為常規(guī)方法。
一種5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲的制備方法，以乙醛酸、苯酚和尿素為原料，以改性苯乙烯二乙烯基苯為催化劑，通過一步法合成所述5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲，反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度為340-345K，反應(yīng)時間為20-24h；
其中，乙醛酸、苯酚、尿素和改性苯乙烯二乙烯基苯的反應(yīng)摩爾比為：1:1-1.5:1.5-2:2.2-3；所述改性苯乙烯二乙烯基苯是以98％H2SO4為修飾劑，對苯乙烯二乙烯基苯改性得到。
以下就本發(fā)明的技術(shù)方案進行具體的舉例說明。
實施例1
一種5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲的制備方法，具體的，以改性苯乙烯二乙烯基苯為催化劑，通過一步法合成所述5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲。具體制備方法為：按乙醛酸、苯酚、尿素和改性苯乙烯二乙烯基苯反應(yīng)摩爾比為1:1.2:1.8:2.5的比例分別稱取乙醛酸、苯酚、尿素和改性苯乙烯二乙烯基苯；將各組分混合形成混合物，將所述乙醛酸、苯酚、尿素和改性苯乙烯二乙烯基苯混合，得到混合物，對混合物進行加熱，加熱過程中不斷進行攪拌，當(dāng)溫度達(dá)到343K，回流反應(yīng)21h，停止反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，對反應(yīng)產(chǎn)物進行過濾，得到濾液；將濾液轉(zhuǎn)移至樹脂吸附柱吸附后用甲醇進行脫附，待流出液中組份為甲醇單組份時停止，得到脫附液，將脫附液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮、冷卻、結(jié)晶、烘干，即得所述5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲，收率為57.71％。
其中，所用到的催化劑改性苯乙烯二乙烯基苯的制備方法為：稱取一定量的對氯甲基化的苯乙烯二乙烯基苯聚合物，加入硝基苯溶脹6h；對溶脹后的苯乙烯二乙烯基苯聚合物進行加熱，加熱過程中不斷進行攪拌，當(dāng)溫度達(dá)到333K時，加入無水AlCl3和98％H2SO4，所述苯乙烯二乙烯基苯聚合物、無水AlCl3和98％H2SO4的添加質(zhì)量比是1：0.1：2，在363K，攪拌轉(zhuǎn)速為110轉(zhuǎn)/min條件下，回流反應(yīng)7h，停止反應(yīng)，得到反應(yīng)液；將反應(yīng)液進行過濾，得到固體反應(yīng)物，將固體反應(yīng)物依次用1％HCl/丙酮溶液、去離子水、10％NaOH、5％HCl、去離子水清洗至中性，最后用乙醇進行清洗；將經(jīng)乙醇清洗后的固體反應(yīng)物放于真空烘箱中333K，烘干12h，即完成了改性苯乙烯二乙烯基苯的制備。
實施例2
一種5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲的制備方法，具體的，以改性苯乙烯二乙烯基苯為催化劑，通過一步法合成所述5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲。具體制備方法為：按乙醛酸、苯酚、尿素和改性苯乙烯二乙烯基苯反應(yīng)摩爾比為1:1:1.5:2.2的比例分別稱取乙醛酸、苯酚、尿素和改性苯乙烯二乙烯基苯；將各組分混合形成混合物，將所述乙醛酸、苯酚、尿素和改性苯乙烯二乙烯基苯混合，得到混合物，對混合物進行加熱，加熱過程中不斷進行攪拌，當(dāng)溫度達(dá)到340K，回流反應(yīng)24h，停止反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，對反應(yīng)產(chǎn)物進行過濾，得到濾液；將濾液轉(zhuǎn)移至樹脂吸附柱吸附后用甲醇進行脫附，待流出液中組份為甲醇單組份時停止，得到脫附液，將脫附液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮、冷卻、結(jié)晶、烘干，即得所述5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲，收率為57.20％。
其中，所用到的催化劑改性苯乙烯二乙烯基苯的制備方法為：稱取一定量的對氯甲基化的苯乙烯二乙烯基苯聚合物，加入硝基苯溶脹8h；對溶脹后的苯乙烯二乙烯基苯聚合物進行加熱，加熱過程中不斷進行攪拌，當(dāng)溫度達(dá)到330K時，加入無水AlCl3和98％H2SO4，所述苯乙烯二乙烯基苯聚合物、無水AlCl3和98％H2SO4的添加質(zhì)量比是1：0.8：2.0，在360K，攪拌轉(zhuǎn)速為130轉(zhuǎn)/min條件下，回流反應(yīng)8h，停止反應(yīng)，得到反應(yīng)液；將反應(yīng)液進行過濾，得到固體反應(yīng)物，將固體反應(yīng)物依次用1％HCl/丙酮溶液、去離子水、10％NaOH、5％HCl、去離子水清洗至中性，最后用乙醇進行清洗；將經(jīng)乙醇清洗后的固體反應(yīng)物放于真空烘箱中335K，烘干10h，即完成了改性苯乙烯二乙烯基苯的制備。
實施例3
一種5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲的制備方法，具體的，以以改性苯乙烯二乙烯基苯為催化劑，通過一步法合成所述5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲。具體制備方法為：按乙醛酸、苯酚、尿素和改性苯乙烯二乙烯基苯反應(yīng)摩爾比為1:1.5:2:3的比例分別稱取乙醛酸、苯酚、尿素和改性苯乙烯二乙烯基苯；將各組分混合形成混合物，將所述乙醛酸、苯酚、尿素和改性苯乙烯二乙烯基苯混合，得到混合物，對混合物進行加熱，加熱過程中不斷進行攪拌，當(dāng)溫度達(dá)到345K，回流反應(yīng)20h，停止反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，對反應(yīng)產(chǎn)物進行過濾，得到濾液；將濾液轉(zhuǎn)移至樹脂吸附柱吸附后用甲醇進行脫附，待流出液中組份為甲醇單組份時停止，得到脫附液，將脫附液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮、冷卻、結(jié)晶、烘干，即得所述5-對羥基苯基乙內(nèi)酰脲，收率為56.80％。
其中，所用到的催化劑改性苯乙烯二乙烯基苯的制備方法為：稱取一定量的對氯甲基化的苯乙烯二乙烯基苯聚合物，加入硝基苯溶脹8h；對溶脹后的苯乙烯二乙烯基苯聚合物進行加熱，加熱過程中不斷進行攪拌，當(dāng)溫度達(dá)到335K時，加入無水AlCl3和98％H2SO4，所述苯乙烯二乙烯基苯聚合物、無水AlCl3和98％H2SO4的添加質(zhì)量比是1：0.1：2.1，在365K，攪拌轉(zhuǎn)速為120轉(zhuǎn)/min條件下，回流反應(yīng)7.5h，停止反應(yīng)，得到反應(yīng)液；將反應(yīng)液進行過濾，得到固體反應(yīng)物，將固體反應(yīng)物依次用1％HCl/丙酮溶液、去離子水、10％NaOH、5％HCl、去離子水清洗至中性，最后用乙醇進行清洗；將經(jīng)乙醇清洗后的固體反應(yīng)物放于真空烘箱中334K，烘干11h，即完成了改性苯乙烯二乙烯基苯的制備。
以上所述實施例僅是為充分說明本發(fā)明而所舉的較佳的實施例，其保護范圍不限于此。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明基礎(chǔ)上所作的等同替代或變換，均在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)，本發(fā)明的保護范圍以權(quán)利要求書為準(zhǔn)。