本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，特別涉及一種4-鹵素-1H-咪唑的制備方法。
背景技術(shù)：
咪唑基是生物配體中的一個重要組成部分，許許多多藥物都含有這一合成切塊。而4-鹵素(溴或碘)-1H-咪唑做為一種非?；A(chǔ)和常見的醫(yī)藥中間體，通過Suzuki反應(yīng)，廣泛應(yīng)用于咪唑基的引入，因此每年的需求量非常大(百噸級)。傳統(tǒng)的4-鹵素(溴或碘)-1H-咪唑合成技術(shù)主要有以下三種：(1)以咪唑，ICl(BrCl)/KCl(KBr)反應(yīng)獲得4-鹵素(溴或碘)-1H-咪唑。但是其中ICl(BrCl)為很強的致癌物，對環(huán)境不友好。且為不常見工業(yè)原料，經(jīng)濟效益不高，無法做到產(chǎn)業(yè)化放大(2)以3，4，5-三碘(溴)咪唑和亞硫酸鈉反應(yīng)獲得4-鹵素(溴或碘)-1H-咪唑。此反應(yīng)的原子經(jīng)濟性極差，且反應(yīng)時間長，收率低；(3)以4，5-二碘(溴)咪唑和亞硫酸鈉反應(yīng)獲得4-鹵素(溴或碘)-1H-咪唑，此反應(yīng)收率較高，但4，5-二碘(溴)咪唑是由較大量的碘(溴)和咪唑反應(yīng)生成，同樣存在原子經(jīng)濟性不高的缺點。綜上，但目前市面的制備方案普遍存在原子經(jīng)濟性差，不易放大操作，成本高等缺點，導(dǎo)致其價格也一直居高不下(市場價均為250-300萬/噸)。
傳統(tǒng)工藝不但普遍存在原子經(jīng)濟性差，鹵素利用率低的缺點外，其廢液排放是個更加令人頭疼的問題。高濃度含碘(溴)廢液處理起來非常麻煩，直接排放又是污染極大。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，提供一種4-鹵素-1H-咪唑的制備方法，工藝簡單，反應(yīng)收率高，成本低，最關(guān)鍵是零污染，沒有廢液排放。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：
一種4-鹵素-1H-咪唑的制備方法，所述鹵素為碘或溴，制備方法包括如下步驟：
(1)4-鹵素-1H-咪唑粗品的制備：以咪唑和鹵素單質(zhì)為原料，在堿性條件下60-100℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過濾，所得濾餅為4-鹵素-1H-咪唑粗品；
(2)還原反應(yīng)：4-鹵素-1H-咪唑粗品與還原劑進行還原反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，冷卻，過濾，濾餅經(jīng)萃取、減壓濃縮后得4-鹵素-1H-咪唑純品。
考慮到第一步反應(yīng)不可避免會生產(chǎn)雙鹵和三鹵取代咪唑，大大降低效率，本發(fā)明優(yōu)化了投料量的配比，使得沒有三鹵取代咪唑的產(chǎn)生，二鹵取代咪唑也非常少，這樣基本在第一步就可以得到高收率的4-鹵素(溴、碘)-1H-咪唑。但由于這樣的狀況不好純化，因此本發(fā)明又在第二步優(yōu)化溶劑和投料配比，使得第二步以近乎當量的收率完成還原，控制溫度使得過度還原和偶聯(lián)的產(chǎn)物基本沒有出現(xiàn)。除此之外，本發(fā)明提供的工藝和傳統(tǒng)工藝不一樣之處在于我們無需大量使用KBr/KI(占工藝成本的30-40％)，只需在初次少量作為催化劑使用之后將母液回收循環(huán)使用(因為反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量的KBr/KI)，因此廢液可以循環(huán)往復(fù)的利用，循環(huán)的次數(shù)越多，其濃度越大，對反應(yīng)越有利，這樣不僅解決的廢液排放問題，更是將成本節(jié)約了40-50％，大大提高了生產(chǎn)的效率，且批次越多，成本越低。
作為優(yōu)選，步驟(1)中，咪唑：鹵素的摩爾比＝1:0.5-2.5。
作為優(yōu)選，步驟(1)中，提供堿性條件的堿性物質(zhì)為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺中的一種或幾種。
作為優(yōu)選，咪唑：堿性物質(zhì)的摩爾比＝1:0.5-2.5。
作為優(yōu)選，步驟(1)反應(yīng)使用的溶劑為甲苯、水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃中的一種或幾種，溶劑：咪唑的比＝6-10mL:1g。
更為優(yōu)選，步驟(1)反應(yīng)，咪唑：鹵素的摩爾比＝1：1-1.5，所用的堿性物質(zhì)為氫氧化鉀，所用的溶劑為甲醇：THF：水＝3：1：5體積比的混合溶劑。更進一步地，步驟(1)反應(yīng)，咪唑：鹵素的摩爾比＝1：1-1.2，所用的堿性物質(zhì)為氫氧化鉀，所用的溶劑為水。
作為優(yōu)選，收集步驟(1)過濾所得濾液作為下一次步驟(1)反應(yīng)的溶劑使用。隨著生產(chǎn)的連續(xù)進行，所得濾液能夠逐漸替換溶劑使用，直至完全替換。
作為優(yōu)選，步驟(2)中，所述還原劑：咪唑的摩爾比＝0.5-2:1，所述還原劑為硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸鉀中的一種或幾種。
作為優(yōu)選，步驟(2)還原反應(yīng)溫度為60-120℃，反應(yīng)時間為5-6小時。
作為優(yōu)選，收集步驟(2)過濾所得濾液作為下一次步驟(2)反應(yīng)的溶劑使用。隨著生產(chǎn)的連續(xù)進行，所得濾液能夠逐漸替換溶劑使用，直至完全替換。
作為優(yōu)選，步驟(2)還原反應(yīng)所使用的溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。
進一步地，步驟(2)還原劑為硫代硫酸鈉，所用溶劑為乙醇，乙醇：咪唑的比＝6-10mL:1g，反應(yīng)溫度為60-90℃,反應(yīng)時間為5-6小時。
進一步地，步驟(2)還原劑為硫代硫酸鈉，所用溶劑為異丙醇，異丙醇：咪唑的比＝6-10mL:1g，反應(yīng)溫度為60-90℃,反應(yīng)時間為5-6小時。
進一步地，步驟(2)還原劑為硫代硫酸鈉，所用溶劑為乙醇-水(1-4:1體積比混合物)，溶劑：咪唑的比＝6-10mL:1g，反應(yīng)溫度為60-90℃，反應(yīng)時間為5-6小時。
進一步地，步驟(2)還原劑為硫代硫酸鈉，所用溶劑為水，水：咪唑的比＝6-10mL:1g，反應(yīng)溫度為60-100℃，反應(yīng)時間為5-6小時。
本發(fā)明的有益效果是：工藝簡單，反應(yīng)收率高，成本低，零污染，沒有廢液排放。
具體實施方式
下面通過具體實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步的具體說明。
本發(fā)明中，若非特指，所采用的原料和設(shè)備等均可從市場購得或是本領(lǐng)域常用的。下述實施例中的方法，如無特別說明，均為本領(lǐng)域的常規(guī)方法。
本發(fā)明的工藝路線：
實施例1：
(1)反應(yīng)釜中加入水150kg，前一批次濾液100kg(濾液全部回收使用，所以沒有排放)，咪唑39kg，氫氧化鉀58.5kg，分批次加入碘120kg，加畢，中控至原料消失，反應(yīng)溫度控制在80-90℃。加入濃鹽酸將pH調(diào)節(jié)到7左右，大量固體析出(大部分為4-碘-1H-咪唑和少許雙碘取代咪唑)。過濾后濾餅(78kg，收率86％)可以直接投入下一步反應(yīng)，濾液作為溶劑直接在下一批次中使用(無污水排放)。
(2)反應(yīng)釜中加入上一步產(chǎn)物(4-碘-1H-咪唑和少許雙碘取代咪唑，78kg)，加入異丙醇60kg和水240kg，加入亞硫酸鈉67.5kg，回流反應(yīng)至原料消失。冷卻后過濾(濾液作為溶劑在下一批次中使用，無排放)，萃取(采用乙酸乙酯萃取)、減壓濃縮得到化合物4-碘-1H-咪唑(38kg，純度經(jīng)過高效液相鑒定為99.2％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.17(s,1H)。
實施例2：
(1)反應(yīng)釜中加入水50kg，前一批次濾液40kg(濾液全部回收使用，所以沒有排放)，咪唑13kg，氫氧化鉀19.5kg，分批次加入碘40kg，加畢，中控至原料消失，反應(yīng)溫度控制在80-90℃。加入濃鹽酸將pH調(diào)節(jié)到7左右，大量固體析出(大部分為4-碘-1H-咪唑和少許雙碘取代咪唑)。過濾后濾餅(27.5kg，收率88％)可以直接投入下一步反應(yīng)，濾液作為溶劑直接在下一批次中使用(無污水排放)。
(2)反應(yīng)釜中加入上一步產(chǎn)物(4-碘-1H-咪唑和少許雙碘取代咪唑，(27.5kg)，加入異丙醇21kg和水84kg，加入亞硫酸鈉24.5kg，回流反應(yīng)至原料消失。冷卻后過濾(濾液作為溶劑在下一批次中使用，無排放)，萃取(乙酸乙酯萃取)、減壓濃縮得到化合物4-碘-1H-咪唑(14.5kg，純度為99.0％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.17(s,1H)。
實施例3：
(1)反應(yīng)釜中加入水10kg，前一批次濾液8kg(濾液全部回收使用，所以沒有排放)，咪唑2.6kg，氫氧化鉀3.9kg，分批次加入液溴4.8kg，加畢，中控至原料消失，反應(yīng)溫度控制在80-90℃)。加入濃鹽酸將pH調(diào)節(jié)到7左右，大量固體析出(大部分為4-溴-1H-咪唑和少許雙溴取代咪唑)。過濾后濾餅(4.3kg，收率90％)可以直接投入下一步反應(yīng)，濾液作為溶劑直接在下一批次中使用(無污水排放)。
(2)反應(yīng)釜中加入上一步產(chǎn)物(4-溴-1H-咪唑和少許雙溴取代咪唑，4.3kg)，加入異丙醇3.5kg和水14.0kg，加入亞硫酸鈉5.0kg，回流反應(yīng)至原料消失。冷卻后過濾(濾液作為溶劑在下一批次中使用，無排放)，萃取(采用乙酸乙酯萃取)、減壓濃縮得到化合物4-溴-1H-咪唑(3.6kg，純度經(jīng)過高效液相鑒定為98.9％)。
以上所述的實施例只是本發(fā)明的一種較佳的方案，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，在不超出權(quán)利要求所記載的技術(shù)方案的前提下還有其它的變體及改型。