本發(fā)明屬于有機(jī)合成與藥物化學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及含氮環(huán)番化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
：在醫(yī)藥工業(yè)中，新藥發(fā)現(xiàn)是決定醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)興衰的主要因素，而天然產(chǎn)物具有良好的生物活性，是新藥發(fā)現(xiàn)的重要組成部分，1981年至2011年的30年間，全球已獲批的小分子新藥共1355種，其中63％來源于天然產(chǎn)物及其衍生物。環(huán)番是一類含苯等芳香環(huán)，以亞甲基和雜原子作為骨架橋的環(huán)狀分子。由Cram和Steinberg于1951年首次合成出來，并命名為環(huán)番(DONALDJ.CRAMANDH.STEINBE.J.Am.Chem.Soc.1951,73,5691-5704)。通常，根據(jù)環(huán)番空腔的大小分為小環(huán)番和大環(huán)番。小環(huán)番，張力較大，導(dǎo)致環(huán)番中的芳環(huán)變形，其物理、化學(xué)性質(zhì)都不同于一般芳烴，表現(xiàn)出許多有趣的特性，如跨環(huán)電子效應(yīng)和環(huán)加成等。大環(huán)番其中的芳環(huán)的平面性，電子性以及反應(yīng)活性與一般的芳烴區(qū)別不大。由于其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和新奇的性質(zhì)，環(huán)番類大環(huán)化合物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于分子識(shí)別、超分子聚合物等諸多研究領(lǐng)域。許多天然產(chǎn)物含有大環(huán)番結(jié)構(gòu)，比如：以及(CyclindrocyclophaneA)。這些天然產(chǎn)物都表現(xiàn)出了良好的生物活性，比如：HauamineA具有抗結(jié)腸癌細(xì)胞活性(IC50＝0.1μg/mL)，抗PC3前列腺癌細(xì)胞活性(IC50＝29±2μg/mL)，CyclindrocyclophaneA對(duì)KB和LoVo腫瘤細(xì)胞系具有很強(qiáng)的活性(IC50＝2-10μg/mL)。天然產(chǎn)物分離難度高、分離效率低、來源稀少等因素大大限制了對(duì)其的生物活性研究和產(chǎn)業(yè)化開發(fā)。然而，有機(jī)化學(xué)全合成的出現(xiàn)使得這個(gè)問題迎刃而解。通過合理實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，人類能夠制備天然產(chǎn)物。因此，高效選擇性的構(gòu)建環(huán)番結(jié)構(gòu)化合物對(duì)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展有著十分重要的意義，發(fā)展高效的化學(xué)合成方法對(duì)獲得天然產(chǎn)物是十分必要的。目前，國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的對(duì)于環(huán)番結(jié)構(gòu)化合物的合成方法僅有有限的幾種方法。在對(duì)天然產(chǎn)物HaouamineA的全合成研究中，PeterWipf(PeterWipf,MarkusFuregati.Org.Lett,2006,8(9),1901–1904)發(fā)展了芳構(gòu)化合成策略得到分子片段，在170℃下反應(yīng)，產(chǎn)率90％，反應(yīng)過程如下：PhilS.Baran(PhilS.Baran,NoahZ.BurnsJ.Am.Chem.Soc.,2006,128(12),3908–3909)發(fā)展了一條運(yùn)用分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)策略完成HaouamineA的全合成，使用分子內(nèi)吡喃酮-炔Diels-Alder反應(yīng)體系作為關(guān)鍵反應(yīng)，在微波250℃下反應(yīng)10小時(shí)，產(chǎn)率21％，反應(yīng)過程如下：在對(duì)天然產(chǎn)物CylindrocyclophanesA的全合成研究中，K.C.Nicolaou(K.C.Nicolaou,Ya-PingSun,HenryKorman.Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,5875–5878)發(fā)展了使用Ramberg-反應(yīng)作為關(guān)鍵反應(yīng)得到環(huán)番體系，包括三步反應(yīng)，操作繁瑣，且使用昂貴金屬反應(yīng)試劑，原子經(jīng)濟(jì)性不高，反應(yīng)過程如下：AmosB.Smith(AmosB.Smith,ChristopherM.AdamsJ.Am.Chem.Soc.,2001,123(25),5925–5937)發(fā)展了運(yùn)用分子內(nèi)烯烴復(fù)分解反應(yīng)作為關(guān)鍵反映的合成策略，使用Grubbs(I)反應(yīng)試劑反應(yīng)22小時(shí)，可以得到環(huán)番體系，反應(yīng)時(shí)間長，且需要高濃度稀釋，反應(yīng)過程如下：然而，這些反應(yīng)往往有收率低、反應(yīng)條件苛刻(溫度過高、反應(yīng)時(shí)間長)、底物不適應(yīng)、難以產(chǎn)業(yè)化等限制和弊端。因此，發(fā)展新穎、高效、底物適應(yīng)性高并適于產(chǎn)業(yè)化的環(huán)番化合物的合成方法是十分必要的。光延(Mitsunobu)反應(yīng)可用于分子內(nèi)含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)的制備。據(jù)TohruFukuyama等人(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,9160–9163；Org.Lett.2007,9,4737)報(bào)道，分子內(nèi)光延反應(yīng)可以用于十元、十一元含氮大環(huán)化合物的合成，反應(yīng)式如下：但是，通過該方法并不能制備含氮環(huán)番化合物。首先，含氮環(huán)番化合物具有獨(dú)特的空間構(gòu)象，分子環(huán)張力不同，研究人員嘗試了常規(guī)關(guān)環(huán)反應(yīng)，均不能制備含氮環(huán)番化合物。其次，涉及到的反應(yīng)底物若為芳香胺類，與脂肪胺相比，其活性更弱，增大了制備該系列化合物的難度。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明目的在于提供一種制備含氮環(huán)番化合物的方法，運(yùn)用分子內(nèi)光延反應(yīng)來合成含氮環(huán)番化合物，在溫和的加熱條件下，就可一步制備結(jié)構(gòu)復(fù)雜的含氮環(huán)番體系，副產(chǎn)物極易溶于水，大大簡化了后處理過程。反應(yīng)過程中并未檢測(cè)到其他副反應(yīng)的發(fā)生，收率60％-80％，該反應(yīng)的高效及高選擇性使大量制備結(jié)構(gòu)復(fù)雜的含氮環(huán)番體系成為可能。反應(yīng)所用試劑價(jià)格低廉、后處理簡單，具有很高的原子經(jīng)濟(jì)性。本發(fā)明為制備該系列化合物提供了一種簡潔、高效、價(jià)格低廉、選擇性高并適于產(chǎn)業(yè)化的反應(yīng)體系。本發(fā)明中，解決技術(shù)問題所采用的技術(shù)手段是，選擇有機(jī)磷化合物和偶氮試劑組合物作 為反應(yīng)試劑組合物，反應(yīng)溫度是關(guān)鍵參數(shù)。通過底物擴(kuò)展研究，提高了該反應(yīng)的底物適應(yīng)性，在復(fù)雜結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物全合成中，可以作為關(guān)鍵反應(yīng)制備含氮大環(huán)結(jié)構(gòu)。最重要的是，發(fā)明人員驚奇的發(fā)現(xiàn)溫度是本發(fā)明中的一個(gè)關(guān)鍵因素，而在現(xiàn)有技術(shù)所描述制備方法中，室溫條件下并不能制備該系列化合物，回流溫度會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)率降低。發(fā)明人員發(fā)現(xiàn)了運(yùn)用本發(fā)明的技術(shù)手段可以成功的應(yīng)用于一系列含氮環(huán)番化合物的制備，反應(yīng)通式可由如下路徑(1)、(2)、(3)表示：路徑(1)中反應(yīng)底物R1、R6為氫原子，R2為甲基、乙基、異丙基，R3、R4、R5為甲氧基，R8、R9為甲基、乙基，R10、R11、R12為氫、甲基、乙基或異丙基，X為氧，n＝1-9。路徑(2)中反應(yīng)底物R14、R15為甲氧基，R13為甲基、乙基、異丙基，R8為甲基、乙基，R10、R11、R12為氫、甲基、乙基、異丙基，X為氧，n＝2-13。路徑(3)中反應(yīng)底物R14、R15為甲氧基，R13為甲基、乙基、異丙基，R8為甲基、乙基，R10、R11、R12為氫、甲基、乙基、異丙基，R16為氫，X為氧，n＝1-13。所述的制備方法包括以下操作：將底物置于單頸燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入適量任選的合適有機(jī)溶劑溶解，先后將有機(jī)磷化合物和偶氮試劑加入到燒瓶中。燒瓶置于油浴環(huán)境下反應(yīng)，用薄層色譜TLC檢測(cè)至反應(yīng)液中無原料時(shí)為反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液有機(jī)溶劑旋干，并用任何合適的有機(jī)溶劑溶解所得固體物質(zhì)，加入少量水進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑，經(jīng)硅膠柱層析，純化得到固體產(chǎn)物。本發(fā)明中，反應(yīng)溫度范圍選擇60-100℃，優(yōu)選70-90℃，最優(yōu)選80℃。本發(fā)明中，所述反應(yīng)試劑組合物中有機(jī)磷化合物優(yōu)選三正丁基膦，偶氮試劑優(yōu)選N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺，二者的摩爾比為1:1。本發(fā)明中，反應(yīng)底物與反應(yīng)試劑組合物的用量摩爾比范圍選擇1:1-1:8，優(yōu)選1:2-1:6，最優(yōu)選1:4。本發(fā)明中，反應(yīng)體系有機(jī)溶劑優(yōu)選苯、甲苯，最優(yōu)選甲苯。本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明所涉及的制備方法所制備的一系列化合物，以及這些化合物在制備適用于抗腫瘤藥物和/或抗菌藥物中的用途。這些化合物還可與藥學(xué)上可接受的輔料組合，制成制劑組合物；還可與其他抗腫瘤或抗菌活性成分組合，制成復(fù)方制劑組合物。具體實(shí)施方式本發(fā)明的任一實(shí)施方案中的監(jiān)控方法是：薄層層析法。結(jié)構(gòu)確證技術(shù)手段均為本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的通用技術(shù)手段，核磁共振技術(shù)，高分辨質(zhì)譜。實(shí)施例1：化合物1-1g的制備步驟1：將反應(yīng)物1-1a(700mg，1.64mmol)置于干燥的50mL裝有轉(zhuǎn)子的雙頸瓶中，雙頸瓶置于500mL杜瓦瓶中，N2保護(hù)，脫氣后，將50mL乙醚加入杜瓦瓶中，并加入液氮至乙醚凝為固體，用注射器加入10mL無水四氫呋喃。然后用注射器將正丁基鋰(2.7mL，6.6mmol)逐滴加入至反應(yīng)液中，加完后攪拌15分鐘。將反應(yīng)物1-1b(705mg，2.5mmol)溶解于5mL無水四氫呋喃中，用注射器逐滴加入反應(yīng)液中，反應(yīng)液在-100℃下反應(yīng)20分鐘后升至室溫。逐滴加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥后過濾，旋蒸除去溶劑得到油狀物，用柱層析分離得到黃色油狀物697mg，產(chǎn)率67％。黃色油狀物(Rf＝0.3EtOAc/PE＝1:7)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.88(s,1H),7.70(s,1H),7.11(s,1H),5.60(d,J＝13.2Hz,1H),4.69(d,J＝12.0Hz,1H),4.11–3.72(m,9H),3.56(t,J＝6.6Hz,2H),2.45(s,3H),2.03–1.64(m,2H),1.64–1.17(m,23H),0.87(s,9H),0.02(s,6H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.76,152.84,136.09,131.97,126.73,122.37,119.52,99.39,80.75,69.48,63.31,61.82,61.27,55.79,38.44,32.87,29.55,28.37,27.03,25.96,25.82,29.69,29.43,29.27,18.34,17.51,-5.28.步驟2:將反應(yīng)物1-1c(240mg，0.46mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入16mL干燥的二氯甲烷溶解，戴斯-馬丁氧化劑(235mg，0.56mmol)緩慢加入到反應(yīng)液中，攪拌5分鐘后，加入少量NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)，并過濾，反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥并過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物1d220mg，產(chǎn)率96％。黃色油狀物(Rf＝0.35EtOAc/PE＝1:7)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.74(s,1H),7.70(s,1H),7.11(s,1H),3.97–3.64(m,9H),3.58(td,J＝6.6,1.9Hz,2H),2.85(dddd,J＝17.4,9.8,5.6,1.9Hz,1H),2.72–2.55(m,1H),2.44(d,J＝1.9Hz,3H),1.80(h,J＝7.4Hz,1H),1.74–1.62(m,1H),1.62–1.42(m,9H),1.42–1.11(m,12H),0.88(d,J＝2.0Hz,9H),0.05(dd,J＝10.8,1.9Hz,6H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ206.62,152.78,151.59,151.17,135.50,132.21,131.14,127.85,125.36,122.96,118.05,98.74,80.75,63.29,62.67,61.35,56.12,44.94,32.86,29.51,29.36,29.23,28.36,25.96,25.78,23.43,18.34,16.77,-5.28.步驟3:將反應(yīng)物1-1d(150mg，0.29mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入30mL干燥的二氯甲烷溶解，用注射器將三氟乙酸10mL逐滴加入反應(yīng)液中，在常溫下攪拌12小時(shí)后，用飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)pH至中性，反應(yīng)混合液用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物112mg，產(chǎn)率92％。黑色油狀物(Rf＝0.25EtOAc/PE＝1:2)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.66(s,1H),6.40(s,1H),5.22(brs,3H),4.33(t,J＝6.7Hz,2H),3.93–3.59(m,9H),2.85(ddd,J＝18.6,9.5,5.7Hz,1H),2.68(ddd,J＝18.0,9.2,5.7Hz,1H),2.43(s,3H),1.89–1.55(m,4H),1.50–1.28(m,10H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ207.25,151.56,151.05,135.39,132.41,131.04,126.40,122.59,117.45,98.83,68.26,62.62,60.73,56.02,44.91,29.34,29.25,29.17,28.99,28.07,25.45,23.38,16.74.步驟4：將反應(yīng)物1-1e(80mg,0.2mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入20mL二氯甲烷溶解，用注射器將干燥吡啶(32μL，0.4mmol)逐滴加入反應(yīng)液中，4-硝基苯磺酰氯(89mg，0.4mmol)加入反應(yīng)液中，反應(yīng)在常溫下攪拌12小時(shí)后，加入少量飽和NaHCO3，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物90mg，產(chǎn)率74％。黃色油狀透明液體(Rf＝0.4EtOAc/PE＝1:2)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(s,1H),7.25(s,1H),7.13(s,1H),4.34(t,J＝6.7Hz,2H),3.87(s,3H),3.70(s,3H),3.50(s,3H),2.85(ddd,J＝18.2,9.3,5.7Hz,1H),2.69(ddd,J＝18.0,9.1,5.8Hz,1H),2.40(s,3H),1.73(dddd,J＝29.8,20.1,14.2,6.2Hz,4H),1.36(d,J＝16.7Hz,10H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ206.24,152.87,151.69,150.24,144.59,138.56,133.20,131.50,128.30,125.31,124.59,124.35,123.54,120.14,99.05,68.25,62.60,62.20,56.27,44.88,29.39,29.27,29.19,29.00,28.07,25.46,23.36,16.73.步驟5：將反應(yīng)底物1-1f(50mg，0.08mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的25mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入15mL干燥的甲苯溶解，用注射器將三丁基膦(41.4μL，0.16mmol)逐滴加入反應(yīng)液中，N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(29mg，0.16mmol)加入反應(yīng)液中，反應(yīng)在60℃油浴中攪拌6小時(shí)后，旋蒸除去溶劑，用二氯甲烷溶解，加入少量水，萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并過濾，用柱層析分離得到產(chǎn)物33.1mg，產(chǎn)率68％。黃色固體(Rf＝0.6EtOAc/PE＝1:2)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.38(d,J＝8.5Hz,2H),8.10(d,J＝8.5Hz,2H),7.88–7.75(m,1H),6.43(s,1H),3.87–3.60(m,11H),2.62(td,J＝6.3,2.3Hz,2H),2.47(s,3H),1.75–1.51(m,6H),1.53–1.26(m,1H),0.99–0.36(m,7H).13CNMR(151MHz,Chloroform-d)δ207.17,171.13,154.25,150.81,150.02,147.63,146.16,133.09,129.31,128.91,126.23,125.79,125.10,124.21,122.88,106.52,62.94,62.58,60.38,55.73,49.76,44.09,28.04,27.63,27.56,27.29,27.27,25.88,23.51,21.03,16.87,13.56.實(shí)施例2：化合物1-3g的制備步驟1：將反應(yīng)物1-1a(1.0g，2.3mmol)置于干燥的50mL裝有轉(zhuǎn)子的雙頸瓶中，雙頸瓶置于500mL杜瓦瓶中，N2保護(hù)，脫氣后，用注射器加入10mL無水四氫呋喃。將50mL乙醚加入杜瓦瓶中，將液氮緩慢加入杜瓦瓶中，直至乙醚凝結(jié)為固體，然后用注射器將正丁基鋰(3.7mL，9.2mmol)逐滴加入至反應(yīng)液中，加完后攪拌15分鐘。將反應(yīng)物1-3b(994.7mg，3.5mmol)溶解于5mL無水四氫呋喃中，用注射器逐滴加入反應(yīng)液中，反應(yīng)液在-100℃下反應(yīng)20分鐘，然后溫度上升至-78℃，繼續(xù)攪拌一小時(shí)后升至室溫。逐滴加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥后過濾，旋蒸除去溶劑得到油狀物，用柱層析分離得到黃色油狀物934mg，產(chǎn)率63％。黃色粘稠液體(Rf＝0.3EtOAc/PE＝1:7)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.83(s,1H),7.74(s,1H),7.11(s,1H),6.10(d,J＝11.8Hz,1H),4.93(s,1H),4.64(d,J＝12.0Hz,1H),3.95–3.69(m,9H),3.55(t,J＝6.6Hz,2H),2.46(s,3H),1.94(t,J＝7.3Hz,3H),1.71(s,4H),1.55(s,9H),1.20(s,8H),0.87(s,9H),0.02(d,J＝1.5Hz,6H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ155.20,152.82,138.55,136.07,131.93,130.25,127.05,126.59,122.78,122.62,119.96,99.82,80.69,71.92,63.24,61.27,55.89,32.75,31.90,29.67,29.23,28.37,27.90,25.95,25.64,22.67,18.33,17.48,14.09,-5.30.步驟2：將反應(yīng)物1-3c(700mg，1.06mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入20mL干燥的二氯甲烷溶解，戴斯-馬丁氧化劑(540mg，1.27mmol)緩慢加入到反應(yīng)液中，攪拌5分鐘后，加入少量NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)，并過濾，反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥并過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物670mg，產(chǎn)率95％。黃色粘稠液體(Rf＝0.35EtOAc/PE＝1:7)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73(s,1H),7.68(s,1H),7.12(s,1H),5.95(t,J＝7.5Hz,1H),3.92–3.66(m,9H),3.53(t,J＝6.5Hz,2H),2.45(s,3H),2.13(h,J＝7.6Hz,2H),1.99(s,3H),1.54(s,9H),1.40(dt,J＝13.3,7.1Hz,2H),1.30(d,J＝19.7Hz,2H),1.20(s,4H),0.86(s,9H),0.01(s,6H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ＝198.78,152.81,152.69,151.47,145.06,138.68,135.35,133.19,132.06,131.72,128.76,127.75,125.23,123.06,119.40,98.77,80.72,63.15,62.27,61.38,56.06,32.70,31.91,29.68,29.34,29.09,28.91,28.45,28.37,25.94,25.49,22.67,18.33,16.91,14.10,11.14,1.00,-5.30.步驟3：將反應(yīng)物1-3d(400mg，0.64mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入30mL干燥的二氯甲烷溶解，用注射器將三氟乙酸10mL逐滴加入反應(yīng)液中，在常溫下攪拌12小時(shí)后，用飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)pH至中性，反應(yīng)混合液用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物237mg，產(chǎn)率90％。黑色粘稠液體(Rf＝0.25EtOAc/PE＝1:2)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.68(s,1H),6.34(s,1H),5.95(t,J＝7.5Hz,1H),5.29(s,4H),4.26(t,J＝6.7Hz,2H),3.93–3.56(m,9H),2.44(s,3H),2.16(h,J＝7.2,6.7Hz,2H),1.97(s,3H),1.63(p,J＝6.8Hz,2H),1.25(dh,J＝11.2,7.2,6.7Hz,8H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ199.16,152.13,151.75,145.02,138.83,135.30,132.23,131.13,128.52,126.26,122.73,118.82,99.03,68.08,62.23,60.71,55.97,28.71,28.55,28.15,27.91,25.16,16.85,11.10.步驟4：將反應(yīng)物1-3e(180mg,0.44mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入20mL二氯甲烷溶解，用注射器將干燥吡啶(0.1mL，0.88mmol)逐滴加入反應(yīng)液中，4-硝基苯磺酰氯(200mg，0.88mmol)加入反應(yīng)液中，反應(yīng)在常溫下攪拌12小時(shí)后，加入少量飽和NaHCO3，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物200mg，產(chǎn)率80％。黃色透明液體(Rf＝0.4EtOAc/PE＝1:2)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(s,1H),7.20(s,1H),7.09(s,1H),5.92(t,J＝7.4Hz,1H),4.29(t,J＝6.6Hz,2H),3.79–3.42(m,9H),2.42(s,3H),2.17(q,J＝7.2Hz,2H),1.99(s,3H),1.74–1.49(m,5H),1.46–1.26(m,3H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ198.27,153.86,151.94,144.94,144.57,138.78,138.38,133.09,129.10,128.29,125.21,124.54,124.34,123.64,121.28,99.03,68.02,62.29,56.23,28.74,28.62,28.22,27.96,25.20,16.88,11.16,1.00.步驟5：將反應(yīng)底物1-3f(50mg，0.08mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的25mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入15mL干燥的甲苯溶解，用注射器將三丁基膦(166μL，0.64mmol)逐滴加入反應(yīng)液中，N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(114mg，0.64mmol)加入反應(yīng)液中，反應(yīng)在75℃油浴中攪拌5小時(shí)后，旋蒸除去溶劑，用二氯甲烷溶解，加入少量水，萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并過濾，用柱層析分離得到產(chǎn)物35mg，產(chǎn)率70％。黃色固體(Rf＝0.6EtOAc/PE＝1:2)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.38(d,J＝8.6Hz,2H),8.14(d,J＝8.7Hz,2H),7.78(s,1H),6.50(s,1H),4.88(dd,J＝10.5,4.4Hz,1H),3.92(s,4H),3.66(d,J＝7.0Hz,6H),3.45(ddd,J＝13.4,9.1,3.4Hz,1H),2.46(s,3H),2.08(ddt,J＝23.0,12.9,3.5Hz,1H),1.88(s,3H),1.74–1.61(m,2H),1.57(s,3H),1.34–1.16(m,3H),1.16–1.00(m,2H)13CNMR(151MHz,cdcl3)δ196.21,155.65,150.56,149.99,146.95,146.66,144.25,138.45,133.38,128.81,127.45,127.14,126.34,125.61,125.09,124.23,106.87,63.56,62.68,55.64,51.46,29.35,28.71,27.78,27.37,27.06,16.90,10.85.實(shí)施例3：化合物1-4g的制備步驟1：將反應(yīng)物1-1a(1.0g，2.3mmol)置于干燥的50mL裝有轉(zhuǎn)子的雙頸瓶中，雙頸瓶置于500mL杜瓦瓶中，N2保護(hù)，脫氣后，用注射器加入10mL無水四氫呋喃。將50mL乙醚加入杜瓦瓶中，將液氮緩慢加入杜瓦瓶中，直至乙醚凝結(jié)為固體，然后用注射器將正丁基鋰(2.34mL，5.85mmol)逐滴加入至反應(yīng)液中，加完后攪拌15分鐘。將反應(yīng)物1-4b(1g，3.0mmol)溶解于5mL無水四氫呋喃中，用注射器逐滴加入反應(yīng)液中，反應(yīng)液在-100℃下反應(yīng)20分鐘，然后溫度上升至-78℃，繼續(xù)攪拌一小時(shí)后升至室溫。逐滴加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥后過濾，旋蒸除去溶劑得到油狀物，用柱層析分離得到黃色油狀物951mg，產(chǎn)率60％。暗黃色油狀液體(Rf＝0.3EtOAc/PE＝1:7)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.83(s,1H),7.73(s,1H),7.12(s,1H),6.10(d,J＝11.1Hz,1H),4.90(d,J＝8.4Hz,1H),4.65(d,J＝12.0Hz,1H),3.89–3.69(m,9H),3.57(td,J＝6.6,2.0Hz,2H),2.45(s,3H),1.98–1.86(m,2H),1.70(s,3H),1.54(d,J＝2.0Hz,9H),1.44–1.07(m,14H),0.87(d,J＝2.2Hz,9H),0.02(d,J＝2.2Hz,6H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ155.17,152.82,138.46,136.04,131.92,130.13,127.04,126.58,122.89,122.62,99.86,80.70,71.73,63.29,61.28,55.90,32.84,29.75,29.57,29.43,29.39,28.36,27.95,25.96,25.74,18.34,17.49,14.21,-5.28.步驟2：將反應(yīng)物1-4c(920mg，1.37mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入20mL干燥的二氯甲烷溶解，戴斯-馬丁氧化劑(695mg，1.64mmol)緩慢加入到反應(yīng)液中，攪拌5分鐘后，加入少量NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)，并過濾，反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥并過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物720mg，產(chǎn)率80％。紅棕色粘稠液體(Rf＝0.35EtOAc/PE＝1:7)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73(d,J＝5.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.11(s,1H),5.94(t,J＝7.5Hz,1H),3.95–3.63(m,9H),3.56(t,J＝6.7Hz,2H),2.45(d,J＝3.6Hz,3H),2.23–2.06(m,2H),1.98(s,3H),1.53(s,9H),1.50–1.37(m,2H),1.37–1.08(m,12H),0.87(s,9H),0.01(d,J＝3.1Hz,6H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ198.75,152.78,151.47,145.16,143.24,140.78,138.63,135.32,132.04,128.77,127.74,125.21,123.04,119.40,98.74,80.69,63.27,62.24,61.35,56.03,32.82,29.46,29.33,29.24,28.94,28.46,28.35,25.95,25.72,18.34,16.90,11.13,-5.29.步驟3：將反應(yīng)物1-4d(680mg，1.01mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入30mL干燥的二氯甲烷溶解，用注射器將三氟乙酸10mL逐滴加入反應(yīng)液中，在常溫下攪拌12小時(shí)后，用飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)pH至中性，反應(yīng)混合液用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物410mg，產(chǎn)率91％。黑色油狀液體(Rf＝0.25EtOAc/PE＝1:2)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.67(s,1H),6.33(s,1H),5.97(t,J＝7.5Hz,1H),5.10(brs,3H),4.31(t,J＝6.7Hz,2H),3.92–3.55(m,9H),2.44(s,3H),2.14(h,J＝6.9,6.4Hz,2H),1.97(s,3H),1.69(p,J＝6.8Hz,2H),1.37–1.06(m,14H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ199.39,152.29,151.75,138.60,135.71,132.31,130.28,128.53,126.15,122.83,119.11,99.01,68.25,62.18,60.88,55.95,29.19,29.15,29.10,28.95,28.89,28.36,28.02,25.40,16.88,11.08.步驟4：將反應(yīng)物1-4e(400mg,0.9mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入20mL二氯甲烷溶解，用注射器將干燥吡啶(109.6μL，1.36mmol)逐滴加入反應(yīng)液中，4-硝基苯磺酰氯(300mg，1.36mmol)加入反應(yīng)液中，反應(yīng)在常溫下攪拌12小時(shí)后，加入少量飽和NaHCO3，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物400mg，產(chǎn)率70％。黃色透明液體(Rf＝0.4EtOAc/PE＝1:2)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.30–8.18(m,2H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.60(s,1H),7.37–7.29(m,1H),7.09(s,1H),5.93(t,J＝7.4Hz,1H),4.32(t,J＝6.7Hz,2H),3.79–3.41(m,9H),2.40(s,3H),2.15(hept,J＝7.2Hz,2H),1.98(s,3H),1.70(p,J＝6.9Hz,2H),1.39–1.20(m,12H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ198.43,153.83,151.92,150.20,145.64,144.57,138.62,138.41,133.05,129.10,128.29,125.21,124.52,124.32,123.63,121.39,99.04,68.26,62.19,56.17,29.63,29.25,29.15,29.13,28.92,28.90,28.42,28.03,25.43,16.87,11.12.步驟5：將反應(yīng)底物1-4f(50mg，0.077mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的25mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入15mL干燥的甲苯溶解，用注射器將三丁基膦(104.3μL，0.39mmol)逐滴加入反應(yīng)液中，N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(72mg，0.39mmol)加入反應(yīng)液中，反應(yīng)在100℃油浴中攪拌3.5小時(shí)后，旋蒸除去溶劑，用二氯甲烷溶解，加入少量水，萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并過濾，用柱層析分離得到產(chǎn)物37mg，產(chǎn)率74％。黃色固體(Rf＝0.6EtOAc/PE＝1:2)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(s,1H),6.34(s,1H),5.62(dd,J＝10.9,3.7Hz,1H),3.83–3.52(m,11H),2.47(s,3H),2.26(ddt,J＝13.6,10.1,5.1Hz,1H),1.98(s,4H),1.60(d,J＝5.8Hz,3H),1.22(d,J＝12.0Hz,8H),1.10–0.72(m,6H).13CNMR(151MHz,cdcl3)δ197.80,155.01,150.52,149.95,147.27,145.76,139.33,132.68,128.95,128.74,126.07,125.36,125.19,124.07,123.83,105.89,62.77,62.36,55.80,50.01,28.48,28.35,28.32,28.11,28.07,26.88,26.50,24.85,16.90,10.95.實(shí)施例4：化合物2-1h的制備步驟1：將反應(yīng)物2-1a(2.51g，7.57mmol)置于干燥的50mL裝有轉(zhuǎn)子的雙頸瓶中，雙頸瓶置于500mL杜瓦瓶中，N2保護(hù)，脫氣后，用注射器加入30mL無水四氫呋喃。將50mL乙醚加入杜瓦瓶中，將液氮緩慢加入杜瓦瓶中，直至乙醚凝結(jié)為固體，然后用注射器將正丁基鋰(7.6mL，9.45mmol)逐滴加入至反應(yīng)液中，加完后攪拌15分鐘。將反應(yīng)物2-1b(1.5g，3.78mmol)溶解于25mL無水四氫呋喃中，用注射器逐滴加入反應(yīng)液中，反應(yīng)液在-100℃下反應(yīng)20分鐘，然后溫度上升至-78℃，繼續(xù)攪拌一小時(shí)后升至室溫。逐滴加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥后過濾，旋蒸除去溶劑得到油狀物，用柱層析分離得到黃色油狀物1.52g，產(chǎn)率63％。無色油狀液體(Rf＝0.4，15％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.84(s,1H),7.71(dd,J＝7.4,2.0Hz,4H),7.48–7.36(m,6H),7.16(s,1H),6.89(d,J＝1.7Hz,1H),4.88(d,J＝7.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.69(t,J＝6.5Hz,2H),2.69(dt,J＝15.4,7.3Hz,1H),1.76(dhept,J＝17.9,5.8,5.4Hz,2H),1.56(s,13H),1.50–1.22(m,12H),1.09(s,9H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ152.73,150.54,141.36,135.58,134.17,129.51,127.46,126.04,109.20,102.15,80.33,70.10,64.02,56.24,55.94,37.72,32.60,29.60,29.38,28.40,26.92,26.07,25.79,19.24.步驟2：將反應(yīng)物2-1c(1.5g，2.31mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入20mL干燥的二氯甲烷溶解，戴斯-馬丁氧化劑(1.1g，2.54mmol)緩慢加入到反應(yīng)液中，攪拌30分鐘后，加入少量NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)，并過濾，反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥并過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物1.06g，產(chǎn)率71％。淡黃色液體(Rf＝0.6，5％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.96(s,1H),7.73–7.66(m,4H),7.41(t,J＝6.9Hz,7H),7.34(s,1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.68(t,J＝6.5Hz,2H),3.00(t,J＝7.4Hz,2H),1.68(q,J＝7.4Hz,2H),1.60(d,J＝7.7Hz,2H),1.56(s,9H),1.34(q,J＝18.9,15.5Hz,9H),1.08(s,9H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ200.65,154.84,152.32,141.11,135.56,134.16,133.35,129.50,127.59,120.17,111.18,101.62,80.98,64.01,56.04,55.96,43.99,32.60,29.56,29.52,29.30,28.31,26.91,25.78,24.71,19.23.步驟3：將反應(yīng)物2-1d(1.04g，1.60mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入30mL干燥的二氯甲烷溶解，用注射器將三氟乙酸3.5mL逐滴加入反應(yīng)液中，在常溫下攪拌5小時(shí)后，用飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)pH至中性，反應(yīng)混合液用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物600mg，產(chǎn)率69％。棕色油狀液體(Rf＝0.4，25％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78–7.68(m, 4H),7.48–7.36(m,7H),6.26(s,1H),4.38(s,2H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.70(t,J＝6.5Hz,2H),2.97(t,J＝7.4Hz,2H),1.71(q,J＝7.2Hz,2H),1.61(q,J＝6.9Hz,2H),1.44–1.27(m,10H),1.10(s,9H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ156.09,142.55,140.78,135.58,134.18,129.52,127.61,116.39,111.94,97.50,64.05,55.85,55.72,32.62,29.63,29.34,26.93,25.80,24.99,19.25.步驟4：將反應(yīng)物2-1e(490mg,0.9mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入15mL二氯甲烷溶解，用注射器將干燥吡啶(220μL，2.68mmol)逐滴加入反應(yīng)液中，4-硝基苯磺酰氯(260mg，1.16mmol)加入反應(yīng)液中，反應(yīng)在常溫下攪拌16小時(shí)后，加入少量飽和NaHCO3，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物500mg，產(chǎn)率76％。黃色粘稠液體(Rf＝0.45，15％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.29(d,J＝8.5Hz,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.71–7.65(m,4H),7.45–7.34(m,7H),7.27(s,1H),7.24(s,1H),3.89(s,3H),3.70(s,3H),3.66(t,J＝6.5Hz,2H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),1.63(p,J＝7.1Hz,2H),1.55(q,J＝6.9Hz,2H),1.40–1.24(m,10H),1.05(s,10H).13CNMR(101MHz,cdcl3):δ200.78,153.84,150.33,144.66,142.78,135.54,134.13,129.47,129.35,128.38,127.55,124.29,124.16,112.35,104.31,63.97,56.20,43.94,32.56,29.48,29.25,26.87,25.74,24.36,19.21.步驟5：將反應(yīng)物2-1f(500mg,0.68mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入5mL干燥的四氫呋喃溶解，四丁基氟化銨(0.534g,0.21mmol)加入反應(yīng)體系中，常溫下攪拌16小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物250mg，產(chǎn)率76％淡黃色粘稠液體(Rf＝0.5，50％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(d,J＝8.5Hz,2H),7.97(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(s,1H),7.22(s,1H),7.19(s,1H),3.86(s,3H),3.66(s,3H),3.59(t,J＝6.6Hz,2H),2.89(t,J＝7.4Hz,2H),1.76(s,1H),1.59(q,J＝7.1,6.6Hz,2H),1.51(q,J＝6.8Hz,2H),1.28(s,9H).13CNMR(101MHz,cdcl3):δ200.70,153.80,150.27,144.67,142.85,129.40,128.37,124.25,124.04,112.31,104.42,62.88,56.17,43.85,32.68,29.41,29.21,25.64,24.28.步驟6：將反應(yīng)底物2-1g(80mg，0.162mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的25mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入15mL干燥的甲苯溶解，用注射器將三丁基膦(120μL，0.485mmol)逐滴加入反應(yīng)液中，N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(84mg，0.485mmol)加入反應(yīng)液中，反應(yīng)在60℃油浴中攪拌3.5小時(shí)后，旋蒸除去溶劑，用二氯甲烷溶解，加入少量水，萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并過濾，用柱層析分離得到產(chǎn)物35mg，產(chǎn)率69％。淡黃色固體(Rf＝0.55，20％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(s,1H),6.75(s,1H),4.02(dd,J＝12.6,8.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.29(s,3H),3.24–3.09(m,2H),2.37(ddd,J＝15.8,12.2,3.1Hz,1H),1.66(dp,J＝14.1,7.1Hz,2H),1.58–1.31(m,2H),1.26–1.15(m,4H),1.12–0.72(m,4H),0.50(dqd,J＝35.7,14.1,11.6,4.7Hz,2H).13CNMR(101MHz,cdcl3):δ205.68,152.00,151.28,149.76,146.20,130.10,128.70,128.40,123.64,117.58,112.48,56.29,55.27,47.61,42.75,29.57,26.83,25.83,25.16,24.75,23.28.實(shí)施例:5：化合物2-2h的制備步驟1：將反應(yīng)物2-1a(2.51g，7.57mmol)置于干燥的50mL裝有轉(zhuǎn)子的雙頸瓶中，雙頸瓶置于500mL杜瓦瓶中，N2保護(hù)，脫氣后，用注射器加入30mL無水四氫呋喃。將50mL乙醚加入杜瓦瓶中，將液氮緩慢加入杜瓦瓶中，直至乙醚凝結(jié)為固體，然后用注射器將正丁基鋰(7.6mL，9.45mmol)逐滴加入至反應(yīng)液中，加完后攪拌15分鐘。將反應(yīng)物2-2b(1.5g，2.59mmol)溶解于25mL無水四氫呋喃中，用注射器逐滴加入反應(yīng)液中，反應(yīng)液在-100℃下反應(yīng)20分鐘，然后溫度上升至-78℃，繼續(xù)攪拌一小時(shí)后升至室溫。逐滴加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥后過濾，旋蒸除去溶劑得到油狀物，用柱層析分離得到黃色油狀物1.5g，產(chǎn)率60％。無色油狀液體(Rf＝0.4，15％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.84(s,1H),7.74–7.69(m,4H),7.46–7.36(m,6H),7.15(s,1H),6.88(s,1H),4.89(t,J＝6.6Hz,1H),3.84(d,J＝7.1Hz,6H),3.69(t,J＝6.5Hz,2H),2.65(s,1H),1.76(qq,J＝9.7,4.5Hz,2H),1.56(s,11H),1.41–1.22(m,17H),1.09(s,8H)13CNMR(101MHz,cdcl3)δ152.71,150.55,141.34,135.57,134.17,129.48,127.57,127.46,126.02,109.09,80.31,70.16,64.02,56.23,55.93,37.71,32.60,29.63,29.39,28.38,26.90,26.08, 25.79,19.23步驟2：將反應(yīng)物2-2c(1.5g，2.17mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入20mL干燥的二氯甲烷溶解，戴斯-馬丁氧化劑(1.09g，2.6mmol)緩慢加入到反應(yīng)液中，攪拌30分鐘后，加入少量NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)，并過濾，反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥并過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物1.21g，產(chǎn)率81％。淡黃色液體(Rf＝0.6，5％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(s,1H),7.73–7.66(m,4H),7.40(q,J＝7.0,6.0Hz,7H),7.33(s,1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.68(t,J＝6.5Hz,2H),3.00(t,J＝7.4Hz,2H),1.69(p,J＝7.0Hz,2H),1.56(s,12H),1.41–1.25(m,20H),1.08(d,J＝1.6Hz,9H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ200.68,154.82,152.31,141.09,135.55,134.16,133.32,129.47,127.56,120.17,111.17,101.60,80.97,64.00,56.04,55.95,43.99,32.59,29.58,29.39,28.30,26.89,25.78,24.72,19.22步驟3：將反應(yīng)物2-2d(1.2g，1.74mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入30mL干燥的二氯甲烷溶解，用注射器將三氟乙酸3.5mL逐滴加入反應(yīng)液中，在常溫下攪拌5小時(shí)后，用飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)pH至中性，反應(yīng)混合液用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物718mg，產(chǎn)率70％。棕色油狀液體(Rf＝0.4，25％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.71(dd,J＝7.2,2.0Hz,4H),7.40(tt,J＝8.5,4.2Hz,7H),6.26(s,1H),4.20(s,2H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.69(t,J＝6.5Hz,2H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),1.70(p,J＝7.3Hz,2H),1.60(q,J＝7.0Hz,2H),1.41–1.24(m,16H),1.09(s,9H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ199.91,156.06,142.46,140.78,135.57,134.18,129.49,127.58,116.46,111.96,97.52,64.04,55.73,43.80,32.61,29.69,29.66,29.62,29.41,26.91,25.80,25.00,19.24.步驟4：將反應(yīng)物2-2e(590mg，1mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入15mL二氯甲烷溶解，用注射器將干燥吡啶(246μL，3mmol)逐滴加入反應(yīng)液中，4-硝基 苯磺酰氯(289mg，1.3mmol)加入反應(yīng)液中，反應(yīng)在常溫下攪拌16小時(shí)后，加入少量飽和NaHCO3，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物596mg，產(chǎn)率77％。黃色粘稠液體(Rf＝0.45，15％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(dd,J＝6.2,1.7Hz,4H),7.42–7.33(m,8H),7.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.22(s,1H),3.88(s,3H),3.69(s,3H),3.64(t,J＝6.5Hz,2H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),1.63(dd,J＝13.9,6.8Hz,3H),1.58–1.51(m,2H),1.27(d,J＝25.7Hz,17H),1.04(s,10H).13CNMR(101MHz,cdcl3):δ200.81,153.83,150.33,144.65,142.74,135.54,134.16,129.44,129.31,128.36,127.53,124.28,124.19,112.33,104.28,63.99,56.19,43.95,32.57,29.60,29.54,29.44,29.37,26.86,25.76,24.39,19.21.步驟5：將反應(yīng)物2-2f(600mg，0.77mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入5mL干燥的四氫呋喃溶解，四丁基氟化銨(608mg，2.32mmol)加入反應(yīng)體系中，常溫下攪拌16小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物294mg，產(chǎn)率71％淡黃色粘稠液體(Rf＝0.5，50％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.27(dd,J＝9.0,2.2Hz,2H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.20(d,J＝2.1Hz,1H),3.87(d,J＝2.1Hz,3H),3.68(d,J＝2.1Hz,3H),3.61(t,J＝6.6Hz,2H),2.90(t,J＝7.4Hz,2H),1.57(dp,J＝21.3,7.2Hz,4H),1.36–1.18(m,15H)13CNMR(101MHz,cdcl3):δ200.92,153.80,150.29,144.68,142.82,129.35,128.36,124.12,112.32,104.38,62.98,56.18,43.89,32.73,29.53,29.46,29.37,25.69,24.35.步驟6：將反應(yīng)底物2-2g(180mg，0.336mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的25mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入15mL干燥的甲苯溶解，用注射器將三丁基膦(416μL，1.68mmol)逐滴加入反應(yīng)液中，N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(291mg，1.68mmol)加入反應(yīng)液中，反應(yīng)在75℃油浴中攪拌4.5小時(shí)后，旋蒸除去溶劑，用二氯甲烷溶解，加入少量水，萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并過濾，用柱層析分離得到產(chǎn)物105mg，產(chǎn)率78％。淡黃色固體(Rf＝0.55，20％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32–8.22(m,2H),7.86–7.75(m,2H),7.15(s,1H),6.96(s,1H),3.91(s,3H),3.85(dd,J＝13.3,6.6Hz,1H),3.45(dq,J＝13.8,7.8,7.0Hz,2H),3.28(s,3H),2.48(dt,J＝13.6,6.9Hz,1H),1.63(dp,J＝21.1,6.9Hz,5H),1.46(dp,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.30–0.69(m,13H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ205.19,151.78,149.79,149.44,145.38,129.90,129.71,128.56,123.61,117.59,112.65,56.41,55.19,48.59,42.23,28.82,28.38,27.81,27.42,27.17,27.06,26.87, 25.55,25.40.實(shí)施例6：化合物3-1h的制備步驟1：將反應(yīng)物2-1a(1.8g，5.23mmol)置于干燥的50mL裝有轉(zhuǎn)子的雙頸瓶中，雙頸瓶置于500mL杜瓦瓶中，N2保護(hù)，脫氣后，用注射器加入30mL無水四氫呋喃。將50mL乙醚加入杜瓦瓶中，將液氮緩慢加入杜瓦瓶中，直至乙醚凝結(jié)為固體，然后用注射器將正丁基鋰(5.5mL，6.55mmol)逐滴加入至反應(yīng)液中，加完后攪拌15分鐘。將反應(yīng)物3-1b(1.0g，2.62mmol)溶解于25mL無水四氫呋喃中，用注射器逐滴加入反應(yīng)液中，反應(yīng)液在-100℃下反應(yīng)20分鐘，然后溫度上升至-78℃，繼續(xù)攪拌一小時(shí)后升至室溫。逐滴加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥后過濾，旋蒸除去溶劑得到油狀物，用柱層析分離得到黃色油狀物1.0g，產(chǎn)率60％。無色油狀液體(Rf＝0.4，15％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.69(d,J＝7.3Hz,5H),7.44–7.37(m,6H),7.00(s,1H),6.64(d,J＝3.0Hz,1H),4.94(dd,J＝7.8,5.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.73(s,3H),3.68(t,J＝6.5Hz,2H),2.29(s,1H),1.74(dddd,J＝33.6,14.1,9.5,4.6Hz,2H),1.56(s,12H),1.32(qd,J＝11.6,10.1,5.5Hz,8H),1.08(s,11H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ156.57,152.67,139.29,137.93,135.56,134.14,132.38,129.49,127.57,105.76,103.41,80.69,68.54,63.96,61.76,55.56,32.55,29.51,29.28,28.35,26.90,25.98,25.74,19.22.步驟2：將反應(yīng)物3-1c(0.78g，1.23mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入20mL干燥的二氯甲烷溶解，戴斯-馬丁氧化劑(0.57g，1.35mmol)緩慢加入到反應(yīng)液中，攪拌30分鐘后，加入少量NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)，并過濾，反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥并過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物0.58g，產(chǎn)率75％。淡黃色液體(Rf＝0.6，5％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.91(s,1H),7.70–7.66(m,4H),7.44–7.35(m,6H),7.10(s,1H),6.67(d,J＝3.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.71(s,3H),3.66(t,J＝6.5Hz,2H),2.91(t,J＝7.4Hz,2H),1.67(dd,J＝14.4,7.3Hz,3H),1.55(s,11H), 1.32(qd,J＝15.5,12.7,5.2Hz,8H),1.05(s,10H)13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ203.23,156.06,152.52,140.37,135.54,133.26,127.55,107.34,80.96,63.90,62.93,55.72,42.49,32.49,29.25,29.15,28.30,26.86,25.63,24.32,19.20.步驟3：將反應(yīng)物3-1d(0.58g，0.91mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入30mL干燥的二氯甲烷溶解，用注射器將三氟乙酸2.0mL逐滴加入反應(yīng)液中，在常溫下攪拌5小時(shí)后，用飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)pH至中性，反應(yīng)混合液用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物350mg，產(chǎn)率71％。棕色油狀液體(Rf＝0.4，25％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73–7.66(m,4H),7.46–7.37(m,6H),6.43(d,J＝1.2Hz,2H),3.93(s,2H),3.75(s,3H),3.72(d,J＝1.2Hz,3H),3.67(t,J＝6.5Hz,2H),2.95(t,J＝7.4Hz,2H),1.68(p,J＝7.3Hz,2H),1.58(t,J＝7.0Hz,2H),1.42–1.26(m,8H),1.07(s,10H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ203.97,156.23,141.41,139.92,135.56,134.14,129.48,127.57,104.98,102.12,63.95,61.53,55.48,42.72,32.53,29.30,29.20,26.89,25.66,24.34,19.22步驟4：將反應(yīng)物3-1e(270mg，0.506mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入15mL二氯甲烷溶解，用注射器將干燥吡啶(130μL，1.52mmol)逐滴加入反應(yīng)液中，4-硝基苯磺酰氯(146mg，0.66mmol)加入反應(yīng)液中，反應(yīng)在常溫下攪拌16小時(shí)后，加入少量飽和NaHCO3，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物276mg，產(chǎn)率77％。黃色粘稠液體(Rf＝0.45，15％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(d,J＝8.6Hz,2H),8.05(d,J＝8.5Hz,2H),7.70–7.62(m,4H),7.45–7.33(m,7H),7.28(d,J＝3.0Hz,1H),6.73(d,J＝3.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.65(t,J＝6.5Hz,2H),3.46(s,3H),2.81(t,J＝7.4Hz,2H),1.57(dt,J＝18.2,7.2Hz,4H),1.30(dd,J＝22.5,7.2Hz,8H),1.04(s,10H).13CNMR(101MHz,cdcl3):δ202.45,155.99,150.38,144.54,141.68,135.53,134.09,133.99,130.66,129.47,128.48,127.55,124.44,109.46,108.75,63.87,63.43,55.81,42.29,32.46,29.15,26.85,25.60,24.11,19.2步驟5：將反應(yīng)物3-1f(270mg，0.376mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入5mL干燥的四氫呋喃溶解，四丁基氟化銨(300mg，1.128mmol)加入反應(yīng)體系中，常溫下攪拌16小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物130mg，產(chǎn)率72％淡黃色粘稠液體(Rf＝0.5，50％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.29(d,J＝8.6Hz,2H),8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(s,1H),7.23(d,J＝3.0Hz,1H),6.70(d,J＝3.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.59(t,J＝6.6Hz,2H),3.43(s,3H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),1.53(dp,J＝20.6,7.0Hz,5H),1.29(d,J＝10.3Hz,7H)13CNMR(101MHz,cdcl3):δ202.59,155.98,150.31,144.61,141.93,133.94,130.70,128.48,63.41,62.79,55.80,42.23,32.55,29.03,25.45,24.02.步驟6：將反應(yīng)底物3-1g(100mg，0.208mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的25mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入15mL干燥的甲苯溶解，用注射器將三丁基膦(210μL，0.833mmol)逐滴加入反應(yīng)液中，N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(143mg，0.833mmol)加入反應(yīng)液中，反應(yīng)在75℃油浴中攪拌4.5小時(shí)后，旋蒸除去溶劑，用二氯甲烷溶解，加入少量水，萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并過濾，用柱層析分離得到產(chǎn)物50mg，產(chǎn)率65％。淡黃色固體(Rf＝0.55，20％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.37(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(d,J＝8.5Hz,2H),6.85(s,2H),3.96(ddd,J＝12.2,6.9,4.6Hz,1H),3.78(s,4H),3.35(s,3H),3.24(ddd,J＝13.3,8.7,4.7Hz,1H),2.43(ddd,J＝12.8,7.7,4.5Hz,1H),1.69(td,J＝10.8,8.1,4.5Hz,1H),1.54(dt,J＝14.2,7.0Hz,1H),1.45–1.34(m,1H),1.33–1.20(m,2H),1.13(dq,J＝13.4,6.4Hz,2H),0.99(dp,J＝13.1,6.5Hz,1H),0.58(dd,J＝13.9,7.0Hz,2H)13CNMR(101MHz,cdcl3)δ204.79,150.43,149.90,146.23,135.33,132.10,128.55,124.27,119.77,113.92,63.84,55.91,47.34,26.27,25.44,24.33,24.28,22.96實(shí)施例7：化合物3-2h的制備步驟1：將反應(yīng)物2-1a(2.3g，6.85mmol)置于干燥的50mL裝有轉(zhuǎn)子的雙頸瓶中，雙頸瓶置于500mL杜瓦瓶中，N2保護(hù)，脫氣后，用注射器加入30mL無水四氫呋喃。將50mL乙醚加入 杜瓦瓶中，將液氮緩慢加入杜瓦瓶中，直至乙醚凝結(jié)為固體，然后用注射器將正丁基鋰(7.0mL，8.55mmol)逐滴加入至反應(yīng)液中，加完后攪拌15分鐘。將反應(yīng)物3-2b(1.5g，3.42mmol)溶解于25mL無水四氫呋喃中，用注射器逐滴加入反應(yīng)液中，反應(yīng)液在-100℃下反應(yīng)20分鐘，然后溫度上升至-78℃，繼續(xù)攪拌一小時(shí)后升至室溫。逐滴加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥后過濾，旋蒸除去溶劑得到油狀物，用柱層析分離得到黃色油狀物1.5g，產(chǎn)率63％。無色油狀液體(Rf＝0.45，15％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.69(dt,J＝7.9,4.0Hz,5H),7.46–7.34(m,6H),6.99(s,1H),6.63(d,J＝3.0Hz,1H),4.94(dd,J＝7.8,5.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.73(s,3H),3.67(t,J＝6.5Hz,2H),2.21(d,J＝11.2Hz,1H),1.75(dddd,J＝37.6,13.5,8.9,4.2Hz,2H),1.55(s,11H),1.45–1.19(m,16H),1.07(s,9H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ156.57,152.66,139.29,137.90,135.56,134.17,132.39,129.46,127.55,105.75,103.40,80.69,68.60,64.01,61.78,55.57,38.22,32.58,29.61,29.38,28.35,26.88,26.04,25.77,19.22步驟2：將反應(yīng)物3-2c(1.0g，1.44mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入20mL干燥的二氯甲烷溶解，戴斯-馬丁氧化劑(0.67g，1.59mmol)緩慢加入到反應(yīng)液中，攪拌30分鐘后，加入少量NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)，并過濾，反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥并過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物0.85g，產(chǎn)率85％。淡黃色液體(Rf＝0.6，5％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.96–7.87(m,1H),7.73–7.64(m,4H),7.47–7.33(m,6H),7.11(s,1H),6.68(d,J＝3.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.72(s,3H),3.67(t,J＝6.5Hz,2H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),1.67(q,J＝7.2Hz,2H),1.55(s,11H),1.40–1.21(m,17H),1.06(s,9H)13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ203.27,156.06,152.52,140.38,135.55,134.16,133.28,129.45,127.54,107.26,80.94,63.99,62.93,55.72,42.53,32.57,29.58,29.53,29.47,29.44,29.35,29.29,28.31,26.87,25.76,24.39,19.21步驟3：將反應(yīng)物3-2d(0.75g，1.08mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入30mL干燥的二氯甲烷溶解，用注射器將三氟乙酸2.5mL逐滴加入反應(yīng)液中，在常溫下攪拌5小時(shí)后，用飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)pH至中性，反應(yīng)混合液用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物580mg，產(chǎn)率90％。棕色油狀液體(Rf＝0.4，25％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75–7.68(m,4H),7.46–7.35(m,6H),6.50–6.37(m,2H),3.94(s,2H),3.75(s,3H),3.71(d,J＝14.8Hz,5H),2.96(t,J＝7.4Hz,2H),1.71(p,J＝7.3Hz,2H),1.59(p,J＝6.7Hz,2H),1.42–1.24(m,17H), 1.08(s,10H).13CNMR(101MHz,cdcl3)δ204.00,156.24,141.45,139.92,135.57,134.18,129.48,127.57,104.97,102.11,64.02,61.52,55.47,42.75,32.60,29.61,29.57,29.50,29.38,29.34,26.90,25.78,24.41,19.23步驟4：將反應(yīng)物3-2e(490mg，0.83mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入15mL二氯甲烷溶解，用注射器將干燥吡啶(200μL，2.5mmol)逐滴加入反應(yīng)液中，4-硝基苯磺酰氯(240mg，1.08mmol)加入反應(yīng)液中，反應(yīng)在常溫下攪拌16小時(shí)后，加入少量飽和NaHCO3，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物450mg，產(chǎn)率70％。黃色粘稠液體(Rf＝0.45，15％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(d,J＝8.6Hz,2H),8.07(d,J＝8.7Hz,2H),7.72–7.64(m,4H),7.49(s,1H),7.45–7.34(m,6H),7.29(d,J＝3.0Hz,1H),6.74(d,J＝3.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.67(t,J＝6.5Hz,2H),3.48(s,3H),2.82(t,J＝7.3Hz,2H),1.58(tt,J＝14.3,7.0Hz,4H),1.38–1.21(m,17H),1.06(s,9H)13CNMR(101MHz,cdcl3):δ202.55,155.98,150.38,144.56,141.79,135.55,134.16,134.03,130.67,129.46,128.50,127.54,124.44,109.52,108.87,63.99,63.45,55.81,42.34,32.57,29.57,29.51,29.44,29.41,29.35,29.19,26.87,25.76,24.19,19.21.步驟5：將反應(yīng)物3-2f(450mg，0.58mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的50mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入5mL干燥的四氫呋喃溶解，四丁基氟化銨(460mg，1.74mmol)加入反應(yīng)體系中，常溫下攪拌16小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑，用柱層析分離得到產(chǎn)物200mg，產(chǎn)率65％淡黃色粘稠液體(Rf＝0.5，50％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.77(s,1H),7.23(d,J＝3.0Hz,1H),6.69(d,J＝2.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.60(t,J＝6.7Hz,2H),3.42(s,3H),2.77(t,J＝7.3Hz,2H),1.89(s,1H),1.54(dp,J＝14.3,6.8Hz,5H),1.23(d,J＝17.4Hz,16H).13CNMR(101MHz,cdcl3):δ202.71,155.88,150.29,144.64,141.99,134.01,130.70,128.47,124.38,109.49,109.13,63.39,62.91,55.77,42.27,32.67,29.44,29.36,29.31,29.29,29.24,29.06,25.66,24.11.步驟6：將反應(yīng)底物3-2g(100mg，0.186mmol)置于干燥的裝有轉(zhuǎn)子的25mL單頸瓶中，N2保護(hù)，加入15mL干燥的甲苯溶解，用注射器將三丁基膦(190μL，0.746mmol)逐滴加入反應(yīng)液中，N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(128mg，0.746mmol)加入反應(yīng)液中，反應(yīng)在75℃油浴中攪拌4.5小時(shí)后，旋蒸除去溶劑，用二氯甲烷溶解，加入少量水，萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并過濾，用柱層析分離得到產(chǎn)物69mg，產(chǎn)率76％。淡黃色固體(Rf＝0.55，20％EAinPE)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.38(d,J＝8.5Hz,2H),8.01(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(d,J＝3.2Hz,1H),6.56(d,J＝3.2Hz,1H),3.74(s,4H),3.65(s,3H),3.48(dt,J＝13.1,6.2Hz,1H),3.16(ddd,J＝13.3,8.7,6.5Hz,1H),2.60(ddd,J＝13.4,8.6,6.6Hz,1H),1.57–0.99(m,20H)13CNMR(101MHz,cdcl3)δ204.57,155.18,150.68,150.04,135.13,132.49,128.87,124.30,119.13,113.91,64.10,55.78,51.10,42.12,27.07,26.92,26.80,26.55,26.45,26.39,25.02,24.73.實(shí)施例8：抗腫瘤生物學(xué)活性測(cè)定：BrdU細(xì)胞增殖檢測(cè)法將腫瘤細(xì)胞系MDA-MB-231T(ATCC)、HCT116(ATCC)和A375(ATCC)細(xì)胞以2500、3500和3500個(gè)細(xì)胞/孔的密度，接種到96孔板上。將細(xì)胞在37℃，5％CO2下培養(yǎng)過夜18小時(shí)。將細(xì)胞用受試化合物在培養(yǎng)基(含有0.3％DMSO的最終濃度)中的連續(xù)稀釋液處理。每一濃度的受試化合物均做三個(gè)平行孔。對(duì)照孔為0.3％DMSO培養(yǎng)基。將培養(yǎng)物在37℃，5％CO2下再培養(yǎng)48小時(shí)。使用羅氏公司的“細(xì)胞增殖ELISA，BromoDeoxyuridine(BrdU)(化學(xué)發(fā)光)試劑盒”檢測(cè)細(xì)胞的增殖。細(xì)胞用BrdU標(biāo)記溶液處理，然后用FixDenat溶液固定。在細(xì)胞中加入抗BrdU-過氧化物酶(PerOxiDase)共軛物，此后將板用1XPBS洗滌3次。加入底物溶液，使用VictorWallac檢測(cè)儀對(duì)該板進(jìn)行熒光讀數(shù)?；诨衔锾幚砼c載劑對(duì)照物處理下的腫瘤細(xì)胞增殖的比較，計(jì)算IC50值，結(jié)果如下：實(shí)施例MDA-MB-231TIC50(μM)HCT116IC50(μM)A375IC50(μM)11.7322.3540.9362＞5＞5＞534.365＞53.21742.540＞54.15852.3784.2153.48760.965＞51.46271.3784.6871.547實(shí)施例9：抗菌生物學(xué)活性測(cè)定：1)受試化合物用DMSO溶解后，配置成800μg/mL母液備用；2)試驗(yàn)方法：采用MB培養(yǎng)基于96孔板用二倍稀釋法測(cè)定藥物對(duì)受試菌株的最低抑菌濃度(MIC)。梯度稀釋使平行各孔濃度為：128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625(μg/mL)，置于37℃培養(yǎng)箱培養(yǎng)24小時(shí)，用酶標(biāo)儀檢測(cè)，在紫外吸收顯示無菌生長的孔內(nèi)，取其中藥物濃度最低者為受試化合物對(duì)受試細(xì)菌的最低抑菌濃度(MIC)；3)實(shí)驗(yàn)菌株：大腸桿菌(E.coli)；金黃色葡萄球菌(SA)；產(chǎn)氣莢膜梭菌(CP)；4)最低抑菌濃度(MIC)如下：實(shí)施例E.coli(μg/mL)SA(μg/mL)CP(μg/mL)1323282＞128321636464164＞12864165321646＞128432764322在此說明的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過參照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在形式上和細(xì)節(jié)上對(duì)其做出各種各樣的改變，而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3