本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及恩格列凈水合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及使用這種水合物的組合物治療精神分裂癥的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：ii型糖尿病成為日益流行的疾病，其高頻率的并發(fā)癥(如糖尿病足，目盲，腎衰竭等)不僅影響到患者的生活質(zhì)量，并且有可能導(dǎo)致壽命的縮短。恩格列凈（empagliflozin）片是一種口服的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（sglt-2）的抑制劑。sglt-2是主要負(fù)責(zé)從腎小球濾液中再吸收葡萄糖進(jìn)入體循環(huán)的運輸者，通過抑制sglt-2，恩格列凈減少了腎對濾過葡萄糖的再吸收，并降低了葡萄糖的腎閾值，從而增加了尿糖的排泄。本品用于ii型糖尿病成人患者的血糖控制，由勃林格殷格翰公司和禮來公司共同研發(fā)，已于2014年6月獲得歐盟批準(zhǔn)，2014年8月獲得美國fda批準(zhǔn)。恩格列凈的化學(xué)名稱為：(1s)-1,5-脫水-1-c-[4-氯-3-[[4-[[(3s)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-d-葡萄糖醇。恩格列凈是一種在研化合物，屬于sglt2抑制劑類藥物，直接針對葡萄糖發(fā)揮靶向作用，其作用機制不依賴于b細(xì)胞功能和胰島素抵抗。恩格列凈在有效性和安全性上具有極大的優(yōu)勢，但是在實際生產(chǎn)過程中，申請人發(fā)現(xiàn)，恩格列凈制備工藝中存在提純困難、雜質(zhì)含量較高、晶型受專利保護(hù)和有一定的吸濕增重等問題。本發(fā)明人在大量實驗的基礎(chǔ)上得到的恩格列凈水合物晶體，具有的優(yōu)點：純度高，最大雜質(zhì)小于1‰；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個目的，公開了一種恩格列凈水合物。本發(fā)明的另一個目的，公開了恩格列凈水合物的制備方法。本發(fā)明的又一個目的，公開了包含恩格列凈水合物的藥物組合物。本發(fā)明還公開了恩格列凈水合物在制備治療精神分裂癥的藥物中應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。本發(fā)明提供了一種恩格列凈水合物（式ⅰ所示），（式i）卡爾費休法（karlfischer法）是一種測定物質(zhì)中水分的各類化學(xué)方法中，對水最為專一、最為準(zhǔn)確的方法，已被列為許多物質(zhì)中水分測定的標(biāo)準(zhǔn)方法，尤其是有機化合物，結(jié)果可靠。批次水分（%）批次水分（%）13.2163.7623.4773.5834.0984.0143.8793.1954.25103.32經(jīng)10個批次測定，所述的發(fā)明化合物含有的水分在3.16%-4.53%(重量百分比)之間。恩格列凈水合物中水的理論含量為3.84%，可以認(rèn)定發(fā)明化合物為半水合物。該恩格列凈水合物晶體，采用d/max-2500.9161型x-射線衍射儀測定，測定條件：cuka靶，管電壓40kv，管電流100ma。x射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）、d值和相對強度如下，本發(fā)明中2θ值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。本發(fā)明的另外一個目的，公開了恩格列凈水合物晶體的制備方法，通過將恩格列凈在環(huán)己酮—甲苯—水溶液中加熱溶解，自然冷卻至室溫，再保溫一段時間得到。具體包括下列步驟：恩格列凈加入5-7倍重量—體積比的環(huán)己酮—甲苯—水=2.3-3.8：6.7-7.5：4.2-5.1的混合液中，加熱至溶解，濾液自然冷卻至20℃-25℃，再靜置保溫8-12小時，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥得到。大量的實驗證明：甲苯的加入、混合液的配比、靜置的溫度和時間對得到本發(fā)明恩格列凈水合物晶體至關(guān)重要。本發(fā)明的又一個目的，提供了包含恩格列凈水合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組成的恩格列凈水合物的組合物。本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微粒或微球。該組合物用于制備口服制劑。藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份（本發(fā)明化合物）的量可以根據(jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1％～30％（重量）。本發(fā)明還提供了恩格列凈水合物在治療精神分裂癥的中應(yīng)用。穩(wěn)定性試驗發(fā)明人對本發(fā)明的晶型的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，考察條件為高溫（60℃±2℃）、強光照射（4500lx±500lx），高濕（92.5%,rh）考察指標(biāo)為外觀，含量及有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果：在強光、高溫、高濕條件下從0—10天，外觀，有關(guān)物質(zhì)、含量沒有改變，說明化學(xué)穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。具體實施方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明。實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例1在裝有攪拌、溫度計、冷凝器的1l反應(yīng)釜中，加入5克恩格列凈和140ml環(huán)己酮，284ml甲苯，192ml水，開動攪拌，加熱至溶解，濾液自然冷卻至25℃，再靜置保溫10小時，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)室內(nèi)干燥，得到恩格列凈水合物白色結(jié)晶4.9克,含量99.94%，單一雜質(zhì)小于0.05%。經(jīng)熱重分析法測定，含有3.67%(重量百分比)的水分。使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。該組合物用于制備口服制劑、注射劑。僅舉例加以說明，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例2含有恩格列凈水合物的片劑處方：恩格列凈水合物4克，微晶纖維素80g，乳糖120g，羧甲淀粉鈉10g，2.8克peg-4000，硬脂酸鎂1克，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉17克，蒸餾水適量，制成1000片。當(dāng)前第1頁12