本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及降糖藥物‐伊格列凈的制備方法。

背景技術(shù)：

伊格列凈(英文名：Ipragliflozin)是由安斯泰來制藥有限公司(Astellas)和壽制藥株式會(huì)社(Kotobuki)研發(fā)的新型鈉‐葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Sodium glucose co‐transporters，簡(jiǎn)稱為SGLT‐2)抑制劑，于2014年1月17日在日本上市，用于Ⅱ型糖尿病患者的治療；商品名為Suglat，目前提供有25mg和50mg片劑。

伊格列凈的化學(xué)名稱為(1S)‐1,5‐脫水‐1‐C‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]‐D‐葡糖醇，化學(xué)式為C₂₁H₂₁FO₅S，CAS號(hào)為761423‐87‐4，結(jié)構(gòu)式如2所示，臨床上作為藥用為伊格列凈與L‐脯氨酸共晶物，結(jié)構(gòu)式如1所示。

在伊格列凈的制備過程中，β型手性糖苷鍵的合成為合成路線的關(guān)鍵點(diǎn)。目前，文獻(xiàn)報(bào)道的伊格列凈的合成方法有如下幾種，這些方法中對(duì)于β型手性糖苷鍵的合成主要涉及對(duì)羥基保護(hù)的D‐葡萄糖內(nèi)酯的酯羰基的親核加成反應(yīng)。

路線一：專利WO2004080990報(bào)道的伊格列凈的合成路線如下所示：

該路線中，[1‐苯并噻吩‐2‐基(5‐溴‐2‐氟苯基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷(化合物10)與正丁 基鋰在－78℃(或零下78℃)反應(yīng)制得有機(jī)鋰試劑，再與2,3,4,6‐四‐O‐芐基‐D‐葡萄糖內(nèi)酯(化合物9)在－78℃低溫下進(jìn)行親核加成反應(yīng)得到化合物8，隨后用四丁基氟化銨(TBAF)脫去化合物8上羥基的硅保護(hù)基得到化合物7，再用三乙基硅烷還原化合物7制得帶β型手性糖苷鍵的伊格列凈中間體6，最后在－78℃下脫去中間體6的糖環(huán)上羥基保護(hù)基制得目標(biāo)產(chǎn)物‐伊格列凈(化合物2)。由化合物10制得目標(biāo)產(chǎn)物‐伊格列凈的合成路線收率為9.94％，伊格列凈的純度沒有報(bào)道。該方法的缺點(diǎn)是合成路線長(zhǎng)，每一步反應(yīng)的后處理都通過柱層析純化，并且收率較低。β型手性糖苷鍵的合成以及糖環(huán)上羥基脫保護(hù)兩個(gè)關(guān)鍵步驟都需要在－78℃低溫下進(jìn)行，顯然，很難滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需要。

路線二：專利WO2008075736報(bào)道的伊格列凈的合成路線如下所示：

該路線中2‐(5‐溴‐2‐氟芐基)苯并噻吩(化合物15)與正丁基鋰在－43.5～－33.3℃下反應(yīng)制得有機(jī)鋰試劑，再與2,3,4,6‐四‐O‐三甲基硅烷基‐D‐葡萄糖內(nèi)酯(化合物14)在－72.6～－65℃下進(jìn)行親核加成反應(yīng)得到化合物13，再將化合物13進(jìn)行乙酰化、還原反應(yīng)制得帶β型手性糖苷鍵的的伊格列凈中間體11，最后脫去中間體11的乙?；频媚繕?biāo)產(chǎn)物‐伊格列凈(化合物2)。由化合物15制得目標(biāo)產(chǎn)物2的合成路線收率為72.46％，化合物2純度為99％。該方法的缺點(diǎn)是路線中伊格列凈的合成需要在－72.6℃的低溫下進(jìn)行反應(yīng)，并且涉及到親核加成反應(yīng)、端基碳上羥基甲基化、糖環(huán)上羥基乙?；?、端基碳上甲氧基還原，反應(yīng)過程和后處理非常繁瑣，工業(yè)化生產(chǎn)比較困難，并且端基碳上甲氧基還原用到的還原劑‐叔丁基二甲基硅烷價(jià)格比較貴，增加了整條合成路線的成本。

路線三：專利WO2015012110報(bào)道的伊格列凈的合成路線如下所示：

專利WO2015012110在專利WO2008075736報(bào)道的合成路線的基礎(chǔ)上對(duì)伊格列凈的合成方法主要涉及了一步改進(jìn)：即：用2‐(5‐溴‐2‐氟芐基)苯并噻吩(化合物15)與三丁基鎂鋰在－12～－26℃下反應(yīng)制得有機(jī)鎂試劑‐化合物16，再與2,3,4,6‐四‐O‐三甲基硅烷基‐D‐葡萄糖內(nèi)酯(化合物14)在－12～－16℃下進(jìn)行親核加成反應(yīng)得到伊格列凈的關(guān)鍵中間體‐化合物13，該步親核加成的反應(yīng)溫度提高到－26℃，避免了使用其它的有機(jī)鋰試劑需要在－78℃低溫反應(yīng)。該方法的缺點(diǎn)是伊格列凈的合成依然需要涉及親核加成反應(yīng)、端基碳上羥基甲基化、糖環(huán)上羥基乙?；?、端基碳上甲氧基還原，反應(yīng)過程和后處理非常繁瑣的問題還是沒有解決；此外，該路線中用到的三丁基鎂鋰在國(guó)內(nèi)沒有市售，只能在實(shí)驗(yàn)前制備，制備過程也比較復(fù)雜，工業(yè)化生產(chǎn)比較困難。

本領(lǐng)域技術(shù)人員知悉，化學(xué)反應(yīng)中超低溫操作的能耗是相當(dāng)大的。一般而言，反應(yīng)溫度在－40℃以上的操作在工廠的較為常規(guī)的反應(yīng)釜就能夠較為容易做到；但是對(duì)于低于－40℃以下的反應(yīng)則需要用到特種設(shè)備或特殊反應(yīng)釜，需要用液氮作為冷卻源，使用成本較高。對(duì)于超低溫的改進(jìn)也常常成為工藝規(guī)?；蚍糯髸r(shí)，工藝優(yōu)化的關(guān)鍵之處。

在本文的背景技術(shù)中介紹有關(guān)伊格列凈的三種合成路線中，其主要的合成子之間的“連接”主要涉及了有機(jī)金屬試劑-例如有機(jī)鋰或者是有機(jī)鎂鋰試劑對(duì)羥基保護(hù)的D‐葡萄糖內(nèi)酯上的酯羰基進(jìn)行親核取代反應(yīng)，生成相應(yīng)的葡萄糖端基碳上帶羥基衍生物；再經(jīng)過羥基或其衍生物-甲氧基還原成氫，得到目標(biāo)的帶β型手性糖苷鍵的的伊格列凈的關(guān)鍵中間體結(jié)構(gòu)；最后脫除吡喃糖環(huán)上的羥基保護(hù)基得到伊格列凈。在這幾種合成路線中，其反應(yīng)步驟的操作和后處理都比較繁瑣，成本也高。例如，在路線1和2中，均使用了有機(jī)鋰試劑在超低溫‐零下78℃；此外在幾條合成路線中，對(duì)于中間體的提純大多數(shù)是采用了柱層析，這樣的工藝是不適合用于工廠進(jìn)行放大生產(chǎn)的。因此，迫切地需要尋找新的伊格列凈合成方法，并使之能工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所解決的技術(shù)問題在于解決有關(guān)制備伊格列凈的現(xiàn)有技術(shù)中存在反應(yīng)步驟復(fù)雜、合成過程和后處理比較繁瑣的問題，提供了一種新的伊格列凈制備方法。

本發(fā)明的構(gòu)思是這樣的：

本發(fā)明以4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基鹵代物(化合物5)為原料，化合物5在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c烷基鋰反應(yīng)，隨后與鋅鹽反應(yīng)制成有機(jī)鋅試劑，與2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(化合物4)發(fā)生親核取代反應(yīng)，然后脫去特戊酰基保護(hù)基得到伊格列凈。

得到的伊格列凈與L‐脯氨酸在適當(dāng)溶劑下混合形成共晶物。

另外，對(duì)于起始原料‐化合物4是參考文獻(xiàn)：通過將D‐葡萄糖上羥基用特戊酰氯進(jìn)行保護(hù)，再用三甲基溴硅烷進(jìn)行溴代制得，原料價(jià)廉易得；且制備方法簡(jiǎn)單，容易制備。

一方面，本發(fā)明提供了一種伊格列凈的合成方法及工藝，包括如下步驟：

(1)、以4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基鹵代物(化合物5)為原料，化合物5在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c烷基鋰反應(yīng)，隨后與鋅鹽反應(yīng)制成有機(jī)鋅試劑‐二[4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基]鋅，再與2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(化合物4)發(fā)生親核取代反應(yīng)制得伊格列凈中間體‐化合物3；

(2)、化合物3經(jīng)有機(jī)堿脫去特戊?；Ｗo(hù)基制得伊格列凈(化合物2)；

其中所述以4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基鹵代物(化合物5)結(jié)構(gòu)中的X選自溴或者碘；

合成路線如下：

在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，反應(yīng)溶劑可以是四氫呋喃、2‐甲基四氫呋喃、1,4‐二氧六環(huán)、二甘醇二甲醚、乙醚、異丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、環(huán)戊基甲醚和甲苯、二甲苯、氟苯、氯苯，或者混合溶劑，以正丁醚、環(huán)戊基甲醚和甲苯混合溶劑較優(yōu)。更優(yōu)選地，混合溶劑溶劑醚類與芳烴的比例為1:1～1:3。

在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，有機(jī)鋅試劑‐二[4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基]鋅的制備是化合物5在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c烷基鋰反應(yīng)，然后再與鋅鹽反應(yīng)制得。制備有機(jī)鋅試劑所用的烷基鋰試劑，可以是正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、正己基鋰、三甲基硅甲基鋰、甲基鋰等，優(yōu)選正丁基鋰、正己基鋰；所述烷基鋰試劑與化合物5的投料摩爾比為0.9:1～2:1，優(yōu)選1:1～1.2:1。反應(yīng)溫度為－80℃～25℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5h～10h，制得化合物5的有機(jī)鋅試劑。

在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述鋅鹽可以是溴化鋅、碘化鋅、三氟甲磺酸鋅，以溴化鋅為最優(yōu)。鋅鹽與原料的投料摩爾為0.4:1～3:1，優(yōu)選0.5:1。溶解鋅鹽的溶液可以是四氫呋喃、2‐甲基四氫呋喃、1,4‐二氧六環(huán)、二甘醇二甲醚、乙醚、異丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、環(huán)戊基甲醚。優(yōu)選正丁醚、甲基叔丁基醚、環(huán)戊基甲醚。此外，加入與采用的鋅鹽相同的負(fù)離子的相應(yīng)鋰鹽能夠增加鋅鹽在溶劑中的溶解度，鋰鹽可以是溴化鋰、碘化鋰、三氟甲磺酸鋰；相應(yīng)地，以溴化鋰為最優(yōu)。鋰鹽與原料的投料摩爾比為0.4:1～3:1，優(yōu)選0.5:1。反應(yīng)溫度在－20℃～25℃范圍，反應(yīng)時(shí)間在0.5h～10h，制得二[4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲 基苯基]鋅試劑。

在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，制備得到的有機(jī)鋅試劑‐二[4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基]鋅與2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(化合物4)發(fā)生親核取代反應(yīng)，其中，化合物4與原料的投料摩爾比為0.8:1～3:1，優(yōu)選0.8:1～1.25:1。反應(yīng)溫度控制范圍在25℃～145℃，優(yōu)選80℃～120℃。反應(yīng)時(shí)間在0.5h～24h，優(yōu)選3h～6h?？梢灾频没衔?。

在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述步驟(2)中，脫去糖環(huán)上的保護(hù)基，用的有機(jī)堿或無機(jī)堿可以是甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，可以用的溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、水，有機(jī)堿與原料的投料摩爾比為0.5:1～5:1，優(yōu)選2:1～4:1。反應(yīng)溫度控制在25℃～100℃，優(yōu)選50℃～80℃。反應(yīng)時(shí)間在0.5h～24h，優(yōu)選3h～5h?？梢灾频没衔?。

另一方面，本發(fā)明的制備方法提供了伊格列凈中間體(化合物3)，結(jié)構(gòu)如下：

化合物3為合成伊格列凈關(guān)鍵中間體，此前文獻(xiàn)從未有過報(bào)道。

在一方面，本發(fā)明方法制備得到的伊格列凈‐化合物2可以在適當(dāng)溶劑中L‐脯氨酸混合，并與L‐脯氨酸形成共晶；形成共晶的溶劑可以是甲醇、乙醇以及乙醇和水的混合物。共晶反應(yīng)溫度控制在25℃～100℃，優(yōu)選80℃～100℃。反應(yīng)時(shí)間為0.25h～10h，優(yōu)選0.25h～3h。后處理析晶可以制得目標(biāo)產(chǎn)物‐伊格列凈·L‐脯氨酸共晶化合物1。

在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可以任意組合，即得本發(fā)明更優(yōu)選實(shí)例。

除特殊說明外，本發(fā)明所用的試劑和原料均為市售可得。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：

(1)、本發(fā)明以4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基鹵代物為原料制成有機(jī)鋅試劑，與化合物4直接發(fā)生親核取代反應(yīng)即可合成得到帶有β型手性糖苷鍵的關(guān)鍵中間體‐化合物3，然后將化合物3脫去特戊?；Ｗo(hù)基制得伊格列凈2，避免了現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的端基碳上羥基甲基化、糖環(huán)上羥基乙?；?、端基碳上甲氧基還原等多個(gè)步驟，合成過程得到極大的簡(jiǎn)化，合成成本 大幅降低，收率提高，達(dá)到76.86％。

(2)、本發(fā)明合成伊格列凈β型手性糖苷鍵，反應(yīng)溫度僅僅需要控制在－20℃～－25℃即可較好完成反應(yīng)，避免了現(xiàn)有專利路線中有機(jī)鋰試劑對(duì)酯羰基的親核加成反應(yīng)通常采用的－78℃的超低溫反應(yīng)，對(duì)合成設(shè)備要求降低，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

(3)、本發(fā)明對(duì)糖環(huán)脫保護(hù)基和伊格列凈與L‐脯氨酸成共晶物的合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，產(chǎn)物的收率和純度均高于其它專利。

具體實(shí)施方式

以下將通過具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可在權(quán)利要求范圍內(nèi)對(duì)制備方法和使用儀器作出改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。

下述實(shí)施例中，除非另有說明，所述的試驗(yàn)方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實(shí)施；所示的原料、試劑均可通過市售購(gòu)買的方式獲得。

實(shí)施例1、(1S)‐2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\1,5‐脫水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]葡糖醇(化合物3)的制備

溴化鋅(0.676g)和溴化鋰(0.261g)中加入正丁醚(8mL)，加熱至50℃攪拌2h，冷卻備用。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，2‐(5‐碘‐2‐氟芐基)苯并噻吩(2.21g)中加入甲苯(5mL)、正丁醚(5mL)，冷卻至－25℃，緩慢滴加1.6mol/L正己基鋰正己烷溶液(4.13mL)，控制內(nèi)溫不超過－10℃，滴加完畢后在－20℃下保溫反應(yīng)0.5h，加入上述備用的溴化鋅和溴化鋰的正丁醚溶液，在10℃下攪拌反應(yīng)3h。加入2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(3.48g)甲苯(10mL)溶液，加熱至80℃攪拌反應(yīng)6h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，加入1mol/L稀鹽酸(7mL)、水(20mL)，萃取，有機(jī)相用水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，濃縮，用正庚烷(5mL)和甲醇(15mL)重結(jié)晶得3.452g化合物3的固體，收率：77.65％。純度：99.45％。熔點(diǎn)：128.9～130.5℃。¹H‐NMR(CDCl₃):δ7.72(1H,d),7.64(1H,d),7.21‐7.30(4H,m),7.04(1H,t),6.96(1H,s),5.40(1H,t),5.27(2H,m),4.36(1H,d),4.08‐4.21(4H,m),3.82(1H,dd),1.19(9H,s),1.16(9H,s),1.11(9H,s),0.85(9H,s)。

實(shí)施例2、(1S)‐2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\1,5‐脫水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]葡糖醇(化合物3)的制備

溴化鋅(0.676g)和溴化鋰(0.261g)中加入正丁醚(8mL)，加熱至50℃攪拌2h，冷卻備用。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，2‐(5‐碘‐2‐氟芐基)苯并噻吩(2.21g)中加入甲苯(5mL)、正丁醚(5mL)，冷卻至－ 50℃，緩慢滴加2.5mol/L正丁基鋰正己烷溶液(2.64mL)，控制內(nèi)溫不超過－30℃，滴加完畢后在－50℃下保溫反應(yīng)6h，加入上述備用的溴化鋅和溴化鋰的正丁醚溶液，在－20℃下攪拌反應(yīng)8h。加入2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(6.954g)甲苯(12mL)溶液，加熱至25℃攪拌反應(yīng)24h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，加入1mol/L稀鹽酸(8mL)、水(20mL)，萃取，有機(jī)相用水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，濃縮，用正庚烷(5mL)和甲醇(15mL)重結(jié)晶得3.237g化合物3的固體，收率：72.81％。純度：99.36％。

實(shí)施例3、(1S)‐2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\1,5‐脫水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]葡糖醇(化合物3)的制備

碘化鋅(1.915g)和碘化鋰(0.803g)中加入正丁醚(10mL)，加熱至50℃攪拌1.5h，冷卻備用。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，2‐(5‐碘‐2‐氟芐基)苯并噻吩(2.21g)中加入甲苯(9mL)、正丁醚(3mL)，冷卻至－30℃，緩慢滴加1.6mol/L正己基鋰正己烷溶液(4.13mL)，控制內(nèi)溫不超過－20℃，滴加完畢后在－30℃下保溫反應(yīng)5h，加入上述備用的溴化鋅和溴化鋰的正丁醚溶液，在25℃下攪拌反應(yīng)1h。加入2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(4.346g)甲苯(10mL)溶液，加熱至145℃回流反應(yīng)0.5h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，加入1mol/L稀鹽酸(8mL)、水(20mL)，萃取，有機(jī)相用水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，濃縮，用正庚烷(5mL)和甲醇(15mL)重結(jié)晶得3.552g化合物3的固體，收率79.9％。純度：99.41％。

實(shí)施例4、(1S)‐2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\1,5‐脫水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]葡糖醇(化合物3)的制備

溴化鋅(0.676g)和溴化鋰(0.261g)中加入正丁醚(7mL)，加熱至50℃攪拌2h，冷卻備用。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，2‐(5‐溴‐2‐氟芐基)苯并噻吩(1.927g)中加入甲苯(6mL)、正丁醚(4mL)，冷卻至－30℃，緩慢滴加2.5mol/L正丁基鋰正己烷溶液(2.88mL)，控制內(nèi)溫不超過－20℃，滴加完畢后在－30℃下保溫反應(yīng)3h，加入上述備用的溴化鋅和溴化鋰的正丁醚溶液，在－5℃下保溫反應(yīng)4h，加入2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(4.346g)甲苯(7mL)溶液，加熱至120℃攪拌反應(yīng)4h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，加入1mol/L稀鹽酸(8mL)、水(20mL)，萃取，有機(jī)相用水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，用正庚烷(5mL)和甲醇(15mL)重結(jié)晶得2.783g化合物3的固體，收率：62.6％。純度：99.29％。

實(shí)施例5、(1S)‐2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\1,5‐脫水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]葡糖醇(化合物3)的制備

溴化鋅(0.676g)和溴化鋰(0.261g)中加入環(huán)戊基甲醚(8mL)，加熱至50℃攪拌2h，冷卻備用。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，2‐(5‐碘‐2‐氟芐基)苯并噻吩(2.21g)中加入甲苯(6mL)、環(huán)戊基甲醚(6mL)，冷卻至－30℃，緩慢滴加1.6mol/L正己基鋰正己烷溶液(4.5mL)，控制內(nèi)溫不超過－20℃，滴加完畢后在－30℃下保溫反應(yīng)3h，加入上述備用的溴化鋅和溴化鋰的環(huán)戊基甲醚溶液，在－5℃下保溫反應(yīng)4h，加入2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(4.346g)甲苯(8mL)溶液，加熱至120℃攪拌反應(yīng)4h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，加入1mol/L稀鹽酸(8mL)、水(20mL)，萃取，有機(jī)相用水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，用正庚烷(5mL)和甲醇(15mL)重結(jié)晶得2.088g化合物3的固體，收率：47％。純度：99.3％。

實(shí)施例6、(1S)‐2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\1,5‐脫水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]葡糖醇(化合物3)的制備

溴化鋅(0.676g)和溴化鋰(0.261g)中加入甲基叔丁基醚(8mL)，加熱至50℃攪拌3h，冷卻備用。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，2‐(5‐碘2‐氟芐基)苯并噻吩(2.21g)中加入甲苯(6mL)、甲基叔丁基醚(4mL)，冷卻至－40℃，緩慢滴加1.6mol/L正己基鋰正己烷溶液(3.94mL)，控制內(nèi)溫不超過－30℃，滴加完畢后在－40℃下保溫反應(yīng)4h，加入上述備用的溴化鋅和溴化鋰的甲基叔丁基醚溶液，在5℃下保溫反應(yīng)7h，加入2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(3.48g)甲苯(8mL)溶液，加熱至90℃攪拌反應(yīng)6h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，加入1mol/L稀鹽酸(8mL)、水(20mL)，萃取，有機(jī)相用水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，用正庚烷(5mL)和甲醇(15mL)重結(jié)晶得2.792g化合物3的固體，收率：62.8％。純度：99.44％。

實(shí)施例7、(1S)‐1,5‐脫水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]‐D‐葡糖醇(化合物2)的制備

化合物3(7.41g)中加入甲醇(35mL)，加入甲醇鈉(2.161g)，加熱回流反應(yīng)5h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，濃縮，剩余物中加入甲醇(10mL)、水(10mL)、乙酸(3g)，加入晶種(0.1g)，5℃下攪拌析晶，抽濾，濾餅用冷的(甲醇:水＝1:1)溶劑(5mL)洗滌，得3.89g化合物2的類白色固體，收率：96.2％。純度：99.29％。¹H‐NMR(CD₃OH):δ7.70(1H,d),7.63(1H,d),7.43(1H,dd),7.34‐7.38(1H,m),7.21‐7.26(2H,m),7.08(1H,t),7.01(1H,s),4.18‐4.28(2H,m),4.12(1H,d),3.88(1H,dd),3.70(1H,dd),3.30‐3.50(4H,m)。

實(shí)施例8、(1S)‐1,5‐脫水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]‐D‐葡糖醇(化合物2)的制備

在化合物3(7.41g)中加入甲醇(15mL)，加入氫氧化鈉(2g)的水(10mL)溶液，加熱至50℃攪拌反應(yīng)10h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，加水(10mL)、2mol/L鹽酸(2mL)，室溫下攪拌析晶， 抽濾，濾餅用水(5mL)洗滌，干燥得3.806g化合物2的類白色固體，收率：94.1％。純度：99.31％。實(shí)施例9、伊格列凈L‐脯氨酸共晶物(化合物1)的制備

伊格列凈(化合物2)(4.04g)中加入乙醇(25mL)，加入L‐脯氨酸(1.15g)，加熱回流反應(yīng)1h，降溫至室溫，過濾，濾餅用冷乙醇洗滌，干燥得4.67g化合物1的類白色固體。收率：90％。純度：99.51％。熔點(diǎn)：194.0～202.1℃。ESI‐MS(m/z):427.16[M+Na]⁺。¹H‐NMR(CD₃OH):δ7.75(1H,d),7.67(1H,d),7.45(1H,dd),7.37(1H,m),7.24‐7.31(2H,m),7.10(1H,t),7.07(1H,s),4.23‐4.32(2H,m),4.13(1H,d),3.98(1H,t),3.89(1H,d),3.71(1H,dd),3.31‐3.50(5H,m),3.21‐3.27(1H,m),2.27‐2.34(1H,m),2.09‐2.17(1H,m),1.95‐2.02(2H,m)。