本發(fā)明屬于化合物合成領(lǐng)域，具體地說，涉及一種曲札茋苷的合成方法。

背景技術(shù)：

曲札茋苷是從廖科植物拉薩大黃(rheumlhasaensea.j.lietp.k.hsiao)和西藏大黃(rheumtibeticummaxim.exhook.f.)根或根莖中提取并分離得到的化學(xué)成分，是一種二苯乙烯苷類化合物。曲札茋苷的化學(xué)名為白皮杉醇-3′-o-β-d-吡喃葡萄糖苷，英文名為piceatannol3′-o-β-d-glucopyranoside，分子式為c20h22o9，結(jié)構(gòu)式如下：

已有研究表明曲札茋苷具有多種藥理活性，如改善微循環(huán)障礙，神經(jīng)保護(hù)、抗氧化、清除自由基等，使其在防治心腦缺血方面具有潛在的臨床應(yīng)用價值。

cn102659861a公開了一種曲札茋苷的純化方法。該方法通過取拉薩大黃經(jīng)乙醇提取經(jīng)非極性大孔樹脂第一純化后，經(jīng)乙醇水溶液洗脫，收集第一洗脫液經(jīng)苯乙烯骨架結(jié)構(gòu)的極性或中極性樹脂第二純化后，用濃度為80～95％的乙醇水溶液洗脫，收集第二洗脫液后精制即得。

cn102276666a公開了一種曲札茋苷晶體及其制備方法與應(yīng)用。所述的曲札茋苷晶體的x-射線粉末衍射圖在2θ為5.8°、6.7°、8.4°、9.3°、12.8°、13.5°、14.0°、15.2°、17.4°、8.7°、19.4°、23.6°、25.7°、27.0°和27.4°有峰。

cn104761594a公開了一種新的無定形態(tài)曲札茋苷及其制備方法和含有它的藥物組合物。

然而，上述方法中所用的曲札茋苷都是從西藏大黃和拉薩大黃中提取分離得到的。目前為止也只從西藏大黃和拉薩大黃中提取分離到此化合物，尚未見有關(guān)曲札茋苷的化學(xué)合成的報(bào)道。因此，開發(fā)一種原料易得、操作簡便、條件溫和和產(chǎn)率較高的合成曲札茋苷的方法，在工業(yè)生產(chǎn)上具有重要價值。

有鑒于此特提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種曲札茋苷的合成方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種曲札茋苷的合成方法，其中，所述的合成方法為使式viii化合物反應(yīng)得到式i所示的曲札茋苷，

式viii中，r⁴表示乙酰基、芐基、烯丙基或烯丙氧羰基。

本發(fā)明所述的合成方法中，通過使式vii化合物反應(yīng)得到式viii化合物，

式vii中，

r¹表示烯丙基、炔丙基、甲基、異丙基、芐基、2,6-二甲基芐基、4-甲氧基芐基、鄰硝基芐基、2,6-二氯芐基、3,4-二氯芐基、4-(二甲胺基)羰基芐基或4-甲亞磺?；S基；

r³表示烯丙基、炔丙基、甲基、異丙基、烯丙氧羰基、芐基、2,6-二甲基芐基、4-甲氧基芐基、鄰硝基芐基、2,6-二氯芐基、3,4-二氯芐基、4-(二甲胺基)羰基芐基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二苯基硅基或4-甲亞磺酰基芐基；

r⁴具有與上述相同的定義。

本發(fā)明所述的合成方法中，通過使式v化合物和式vi化合物反應(yīng)得到式vii化合物；

式v中，r¹和r³具有與上述相同的定義；

式vi中，r⁴具有與上述相同的定義，r⁵表示oc(nh)ccl3、set、f、cl、br或i。

本發(fā)明所述的合成方法中，通過使式iv化合物反應(yīng)得到式v化合物；

式iv中，r¹和r³具有與上述相同的定義，r²表示三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲?；?、乙酰基、三氟乙?；?、苯甲酰基、乙酰丙?；⑿挛祯；?、9-芴基甲?；?、氧雜蒽甲酰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、芐氧羰基、9-芴甲氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、乙烯氧羰基、甲磺?；?、對甲苯磺?；蜞徬趸交酋；?。

本發(fā)明所述的合成方法中，通過使式ii化合物和式iii所化合物反應(yīng)得到式iv化合物；

式ii中，r¹和r²具有與上述相同的定義；

式iii中，r³具有與上述相同的定義，x表示cl、br、i或ots。

本發(fā)明所述的合成方法中，通過使3,4-二羥基苯甲醛與r¹-br反應(yīng)得到式s1化合物，再將式s1化合物與r²-cl反應(yīng)得到式ii化合物，其中r¹和r²具有與上述相同的定義。

本發(fā)明所述的合成方法中，通過使3,5-二羥基苯甲酸與r³-br反應(yīng)得到式s2化合物，再將式s2化合物經(jīng)還原反應(yīng)得到式s3化合物，然后將式s3化合物與cx4反應(yīng)得到式s4化合物，最后將式s4化合物和三苯基膦反應(yīng)得到式iii化合物，其中r³和x具有與上述相同的定義。

具體地說，使式ii化合物和式iii化合物反應(yīng)得到式iv化合物的方法為：將式iii化合物用四氫呋喃溶解，-78℃至-40℃下加入堿性試劑，再加入式ii化合物的四氫呋喃溶液進(jìn)行wittig反應(yīng)得到式iv化合物。

其中，所述的堿性試劑為二異丙基氨基鋰、雙三甲基硅基胺基鋰、雙三甲基硅基胺基鈉、雙三甲基硅基胺基鉀、正丁基鋰、叔丁基鋰、叔丁醇鉀或nah。

使式iv化合物反應(yīng)得到式v化合物的方法為：將式iv化合物溶于溶劑中，加入酸、堿或還原劑，反應(yīng)得到式v化合物。

其中，所述的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲醇或乙醇；

所述的酸為鹽酸或硫酸；

所述的堿為四丁基氟化銨、正丁基胺、氫氧化鈉或氫氧化鉀；

所述的還原劑為二異丁基氫化鋁或lialh4。

使式v化合物和式vi化合物反應(yīng)得到式vii化合物的方法為：將式v化合物和式vi化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入分子篩粉末和路易斯酸，-40℃至室溫下進(jìn)行糖苷化反應(yīng)得到式vii化合物。

其中，所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿或乙腈。

所述的路易斯酸為bf3·et2o、tmsotf、agotf或agclo4。

本發(fā)明所述的合成方法中，式ii化合物的合成路線為：

具體包括如下步驟：

1)將3,4-二羥基苯甲醛溶解于n,n-二甲基甲酰胺中，向其中加入na2co3，室溫下攪拌后，再向其中加入r¹-br，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行后處理，得到式s1化合物；

2)將式s1化合物溶解于二氯甲烷中，室溫下按順序依次加入咪唑和r²-cl，反應(yīng)后進(jìn)行后處理，得到式ii化合物。

上述步驟中，步驟1)中，3,4-二羥基苯甲醛與r¹-br的摩爾比為1：1，所述的反應(yīng)為反應(yīng)8～15小時，優(yōu)選12小時。

在一些實(shí)施例中，反應(yīng)8、12或15小時。

步驟1)所述的后處理為使用硅藻土抽濾，收集濾液，濾液減壓濃縮后得到的油狀物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝9：1)。

步驟2)中，式s1化合物與r²-cl的摩爾比為1:1.4，所述的反應(yīng)為反應(yīng)3～8小時，優(yōu)選5小時。

在一些實(shí)施例中，反應(yīng)3、5或8小時。

本發(fā)明所述的合成方法中，式iii化合物的合成路線為：

具體包括如下步驟：

1)將3,5-二羥基苯甲酸溶于n,n-二甲基甲酰胺，再往其中加入cs2co3，室溫下攪拌下，再向其中滴加r³-br，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得到式s2化合物；

2)將式s2化合物溶于四氫呋喃，0℃下向其中加入lialh4，加完后攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得到式s3化合物；

3)將式s3化合物溶于四氫呋喃，室溫下加入三苯基膦以及cx4，于室溫下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得到式s4化合物；

4)將式s4化合物溶于甲苯，然后加入三苯基膦，加熱條件下反應(yīng)，得到式iii化合物。

上述步驟中，其中，步驟1)中，3,5-二羥基苯甲酸與r³-br的摩爾比為1:4，室溫下反應(yīng)10-15小時，優(yōu)選12小時。

在一些實(shí)施例中，室溫下反應(yīng)10、12或15小時。

作為一種優(yōu)選方案，本發(fā)明所提供的曲札茋苷的合成方法包括如下步驟：

1)制備式ii化合物

由3,4-二羥基苯甲醛制備式ii化合物，合成路線如下：

2)制備式iii化合物

由3,5-二羥基苯甲酸為原料制備式iii化合物，合成路線如下：

3)制備式i化合物

3.1)wittig反應(yīng)

將式iii化合物用四氫呋喃溶解，-78℃至-40℃下加入堿性試劑，再加入式ii化合物的四氫呋喃溶液進(jìn)行wittig反應(yīng)得到式iv化合物，合成路線如下：

在一些實(shí)施例中，在-78℃、-0℃或-40℃下加入堿性試劑。

3.2)苯酚氧上的保護(hù)基r²脫除

將式iv化合物溶于溶劑中，加入酸、堿或還原劑，反應(yīng)得到式v化合物，合成路線如下：

3.3)糖苷化反應(yīng)

將式v化合物和式vi化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入分子篩粉末和路易斯酸，-40℃至室溫下進(jìn)行糖苷化反應(yīng)得到式vii化合物，合成路線如下：

3.4)苯酚氧上的保護(hù)基r¹和r³脫除

將式vii化合物溶于溶劑中，脫除苯酚氧上的保護(hù)基r¹和r³，得到式viii化合物，合成路線如下：

3.5)糖基氧上的保護(hù)基r⁴脫除

將式viii化合物溶于溶劑中，脫除糖基氧上的保護(hù)基r⁴，得到式i所示的曲札茋苷，合成路線如下：

上述步驟1)，優(yōu)選，以化合物3,4-二羥基苯甲醛為原料，經(jīng)過選擇性烯丙基化和叔丁基二甲基硅基保護(hù)得到式ii化合物。

上述步驟2)，優(yōu)選，以3,5-二羥基苯甲酸為原料，經(jīng)過烯丙基化、酯基還原、溴代和成鏻鹽得到式iii化合物。

上述步驟3.1)中，所述的堿性試劑為二異丙基氨基鋰、雙三甲基硅基胺基鋰、雙三甲基硅基胺基鈉、雙三甲基硅基胺基鉀、正丁基鋰、叔丁基鋰、叔丁醇鉀或nah。

上述步驟3.2)中，所述的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲醇或乙醇；

所述的酸為鹽酸或硫酸；

所述的堿為四丁基氟化銨、正丁基胺、氫氧化鈉或氫氧化鉀；

所述的還原劑為二異丁基氫化鋁或lialh4。

上述步驟3.3)中，式v化合物和式vi化合物的摩爾比為1：1.5。

所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿或乙腈；

所述的路易斯酸為bf3·et2o、tmsotf、agotf或agclo4。

采用上述技術(shù)方案后，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下有益效果：

本發(fā)明從簡單易得的已有化合物3,4-二羥基苯甲醛出發(fā)，經(jīng)過反應(yīng)，如選擇性烯丙基化和叔丁基二甲基硅基保護(hù)得到式ii化合物，以3,5-二羥基苯甲酸出發(fā)經(jīng)過反應(yīng)，如烯丙基化、酯基還原、溴代和成鏻鹽得到式iii化合物，然后將式ii化合物和式iii化合物經(jīng)過wittig反應(yīng)、叔丁基二甲基硅基脫除、糖苷化、烯丙基脫除和乙?；摮磻?yīng)操作，合成了化合物曲札茋苷。本發(fā)明方法所用試劑廉價易得、操作簡單，總產(chǎn)率達(dá)26％，是一種簡單、高效和環(huán)保的曲札茋苷合成路線，為曲札茋苷的化學(xué)合成開辟了先路，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有重要的意義。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1、制備式s1化合物

將3,4-二羥基苯甲醛(5.0g，36.2mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(100ml)，向其中加入碳酸鈉(9.59g，90.6mmol)。室溫?cái)嚢?分鐘后，再向其中緩慢滴加烯丙基溴(3.13ml，36.2mmol)。室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后使用硅藻土抽濾，收集濾液。濾液減壓濃縮后得到的油狀物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝9：1)得到白色固體式s1化合物(4.4g，收率68％)。

對式s1化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.82(s,1h),7.44(d,j＝2.0hz,1h),7.39(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),6.95(d,j＝8.3hz,1h),6.09-6.01(m,1h),5.97(br.s,1h),5.42(ddd,j＝17.3,2.8,1.6hz,1h),5.36(dq,j＝10.5,1.3hz,1h),4.69(dt,j＝5.5,1.4hz,2h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ191.2,150.9,146.4,131.9,130.8,124.5,119.3,114.5,111.5,70.0；hr-esi-ms(m/z):calculatedforc10h11o3[m+h]⁺,179.0708,found:179.0699.

實(shí)施例2、制備式ii化合物

將式s1化合物(534mg，3.0mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)，室溫下按順序依次加入咪唑(347mg，5.1mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(634mg，4.2mmol)，反應(yīng)5小時后，向反應(yīng)體系中加入飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取三次，每次30ml，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后得到的油狀物進(jìn)行快速硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)得到式ii化合物(867mg，收率99％)。

對式ii化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.81(s,1h),7.44(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.37(d,j＝2.0hz,1h),6.95(d,j＝8.3hz,1h),6.11–6.03(m,1h),5.43(dq,j＝17.3,1.5hz,1h),5.33(dq,j＝10.5,1.3hz,1h),4.61(dt,j＝5.5,1.4hz,2h),1.01(s,9h),0.18(s,6h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ191.1,155.8,145.8,132.5,130.4,126.3,120.4,118.7,112.5,69.7,25.8,18.5,-4.4；hr-esi-ms(m/z):calculatedforc16h25o3si[m+h]⁺,293.1573,found:293.1568.

實(shí)施例3、制備式s2化合物

將3,5-二羥基苯甲酸(5.0g，32.4mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(100ml)。再往其中加入碳酸銫(53.0g，162mmol)，室溫下攪拌5分鐘后，將烯丙基溴(11.2ml，129.6mmol)緩慢滴加至反應(yīng)體系中。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫反應(yīng)12小時。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)硅藻土過濾，收集濾液。減壓濃縮除去大部分n,n-二甲基甲酰胺，將剩下的樣品溶于乙酸乙酯(50ml)，用水洗滌三次，每次50ml。有機(jī)相再用飽和食鹽水(50ml)洗滌一次。收集有機(jī)相，減壓濃縮得到淡黃色油狀式s2化合物(8.28g，收率93％)。

對式s2化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.22(d,j＝2.4hz,2h),6.69(t,j＝2.4hz,1h),6.08–5.99(m,3h),5.44–5.38(m,3h),5.31-5.27(m,3h),4.81(dt,j＝5.6,1.4hz,2h),4.55(dt,j＝5.3,1.5hz,4h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ166.1,159.7,132.9,132.3,132.1,118.4,118.1,108.3,107.2,69.2,65.8；hr-esi-ms(m/z):calculatedforc16h18o4na[m+na]⁺,297.1103,found:297.1099.

實(shí)施例4、制備式s3化合物

將式s2化合物(8.28g，30.2mmol)溶解于四氫呋喃(25ml)，0℃下向其中緩慢加入氫化鋁鋰(1.15g，30.2mmol)，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時。反應(yīng)結(jié)束后，向其中緩慢滴加飽和硫酸鈉水溶液，待反應(yīng)體系無明顯氣泡放出時，向其中加入乙酸乙酯(50ml)稀釋。經(jīng)硅藻土進(jìn)行抽濾，收集濾液。濾液用水(50ml)萃取，水相用乙酸乙酯(30ml)萃取兩次，每次30ml，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水(50ml)洗滌后用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮得到油狀式s3化合物(5.81g，收率88％)。

對式s3化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.52(d,j＝2.3hz,2h),6.41(t,j＝2.3hz,1h),6.07-6.00(m,2h),5.40(ddd,j＝17.3,3.2,1.6hz,2h),5.28(ddd,j＝10.5,2.8,1.4hz,2h),4.59(s,2h),4.50–4.49(m,4h),2.20(br.s,1h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ160.0,143.4,133.2,117.8,105.6,101.1,69.0,65.3；hr-esi-ms(m/z):calculatedforc13h17o3[m+h]⁺,221.1178,found:221.1173.

實(shí)施例5、制備式s4化合物

將式s3化合物(5.81g，26.4mmol)溶解于四氫呋喃(30ml)，室溫下向其中加入三苯基膦(13.2g，50.2mmol)以及四溴化碳(16.6g，50.2mmol)。于室溫下反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去不溶物，收集濾液。濾液減壓濃縮后得到的油狀物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝9：1)得到溴代產(chǎn)物式s4化合物(7.18g，收率96％)。、

對s4化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.56(d,j＝2.3hz,2h),6.43(t,j＝2.3hz,1h),6.08-6.01(m,2h),5.42(ddd,j＝17.3,3.2,1.6hz,2h),5.30(ddd,j＝10.5,2.8,1.4hz,2h),4.51(dt,j＝5.3,1.5hz,4h),4.41(s,2h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ159.9,139.8,133.1,118.0,108.0,102.1,69.0,33.7；hr-ei-ms(m/z):calculatedforc13h15o2br[m]⁺,282.0255,found:282.0256.

實(shí)施例6、制備式v化合物

1)制備式iii化合物

將式s4化合物(6.18g，21.8mmol)溶解于甲苯(60ml)，然后加入三苯基膦(6.01g，22.89mmol)。80℃下反應(yīng)12小時，有白色固體析出。然后抽濾，濾餅用石油醚洗滌三次即可得到白色粉末式iii化合物(11.4g，收率96％)。

2)制備式v化合物

將式iii化合物(3.60g，6.60mmol)懸浮于四氫呋喃(15ml)中，在0℃下加入二異丙基氨基鋰(2minthf，3.0ml，6mmol)，滴加完畢后升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5小時，然后將反應(yīng)體系置于-78℃的低溫反應(yīng)器中，并向反應(yīng)體系中加入式ii化合物(0.88g，3mmol)的四氫呋喃溶液(6ml)，最后將反應(yīng)體系置于室溫下繼續(xù)反應(yīng)45min，0℃向反應(yīng)體系中加入飽和的氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，加水稀釋反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后得到的棕色油狀物(即式iv化合物)直接用于下一步反應(yīng)。

將上述反應(yīng)得到的棕色油狀物溶解于四氫呋喃(15ml)，0℃下加入三水合四丁基氟化銨(1.23g，3.90mmol)，自然升至室溫并繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)體系中加水并用乙酸乙酯萃取3次，每次30ml,合并有機(jī)相并用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后得到的棕色油狀物進(jìn)行快速硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到式v化合物(0.78g，收率72％(2步))。

對式v化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.89(d,j＝1.9hz,1h),6.75(dd,j＝8.5,1.8hz,1h),6.72(d,j＝8.3hz,1h),6.49–6.42(m,4h),6.36(t,j＝2.3hz,1h),6.08-5.95(m,3h),5.57(br.s,1h),5.39(ddd,j＝17.3,3.0,1.5hz,1h),5.36(dd,j＝3.2,1.6hz,1h),5.33–5.29(m,2h),5.24(dd,j＝2.8,1.4hz,1h),5.22(dd,j＝2.8,1.4hz,1h),4.58(dt,j＝5.5,1.4hz,2h),4.39(dt,j＝5.4,1.5hz,4h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ159.6,145.5,144.8,139.4,133.4,132.9,130.9,130.2,129.3,121.2,118.5,117.7,115.4,111.9,107.8,101.4,69.9,68.9；hr-esi-ms(m/z):calculatedforc23h25o4[m+h]⁺,365.1753,found:365.1756.

實(shí)施例7、制備式vii化合物

將式v化合物(0.63g，1.72mmol)和式vi化合物(1.27g，2.58mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，加入適量的分子篩粉末，室溫?cái)嚢?5分鐘，然后在-10℃下加入三氟化硼乙醚(42μl，0.34mmol)，滴加完畢后移至室溫反應(yīng)1.5小時。反應(yīng)結(jié)束后加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，加水稀釋，并用乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮后得到的棕色油狀物進(jìn)行快速硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到式vii化合物(1.22g，收率81％)。

對式vii化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.04(d,j＝2.0hz,1h),6.90(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.77(d,j＝8.4hz,1h),6.46–6.45(m,4h),6.40(t,j＝2.2hz,1h),6.04–5.96(m,3h),5.39-5.34(m,3h),5.27–5.23(m,4h),5.16(t,j＝9.5hz,1h),5.10(t,j＝9.5hz,1h)4.63(d,j＝8.0hz,1h),4.51(dt,j＝5.0,1.6hz,1h),4.48(dt,j＝5.3,1.5hz,1h),4.45-4.42(m,,4h),4.18(dd,j＝12.4,4.6hz,1h),3.89(dd,j＝12.4,2.3hz,1h),3.45(ddd,j＝9.8,4.6,2.3hz,1h),,2.05(s,3h),2.03(s,3h),2.01(s,3h),2.00(s,3h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ170.7,170.3,169.5,169.4,159.8,148.3,146.8,139.8,133.2,133.1,130.2,130.0,129.1,125.1,118.5,118.1,117.6,114.4,108.0,100.7,72.9,71.7,70.9,70.1,68.9,68.2,61.6,20.83,20.79,20.77,20.74；hr-esi-ms(m/z):calculatedforc37h42o13na[m+na]⁺,717.2523,found:717.2528.

實(shí)施例8、制備曲札茋苷

將式vii化合物(80mg，0.091mmol)溶解于二氯甲烷(3ml)，按順序依次加入苯基硅烷(90μl，0.73mmol)和四(三苯基膦)鈀(11mg，0.0091mmol)，將反應(yīng)體系中的空去置換成氮?dú)?，室溫下攪拌反?yīng)20小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液直接用于薄層層析板制備得到脫除三個烯丙基保護(hù)基的產(chǎn)物式viii化合物。

將上述得到的式viii化合物溶解于甲醇(3ml)，室溫下加入naome/meoh溶液(1minmeoh，0.27ml，0.27mmol)，反應(yīng)0.5小時后加0.1ml水淬滅反應(yīng)，然后加入強(qiáng)酸性陽離子樹脂調(diào)ph為4，將樹脂過濾后濾液減壓蒸干得到棕色油狀物。將上述油狀物溶解于1.5ml甲醇，采用高效液相色譜制備(柱子：ymc-packods-aq，250×10mml.d.，流動相：25％乙腈/水，保留時間tr＝16.4min)得到目標(biāo)產(chǎn)物式i化合物曲札茋苷(22mg，收率59％(2步))。

對目標(biāo)產(chǎn)物式i化合物曲札茋苷進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定如下：

¹hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.19(br.s,2h),8.70(br.s,1h),7.43(s,1h),7.05(d,j＝8.8hz,1h),6.88(d,j＝16.8hz,1h),6.83(d,j＝16.8hz,1h),6.78(d,j＝8.8hz,1h),6.37(d,j＝1.6hz,2h),6.11(s,1h),5.49(br.s,1h),5.11(d,j＝3.2hz,1h),5.07(d,j＝5.3hz,1h),4.75(t,j＝5.4hz,1h),4.73(d,j＝7.3hz,1h),3.78-3.77(m,1h),3.49-3.46(m,1h),3.41-3.39(m,1h),3.33-3.28(m,2h),3.16-3.13(m,1h)；¹³cnmrδ158.5,146.8,145.7,139.2,128.8,127.8,126.3,122.1,115.9,114.2,104.4,102.5,101.8,77.4,76.0,73.4,70.1,60.9；hr-ei-ms(m/z)calculatedforc20h22o9[m]⁺,406.1264,found:406.1268.

以下按照實(shí)施例1和實(shí)施例2的方法制備式ii化合物，合成路線如下，具體方法參見實(shí)施例1和實(shí)施例2，各原料及產(chǎn)物中取代基如下表1所示。

表1

以下按照實(shí)施例3至實(shí)施例6的方法制備式iii化合物，合成路線如下，具體方法參見實(shí)施例3至實(shí)施例6，原料及產(chǎn)物中取代基如下表3所示。

表3

以下以制得的式ii化合物和式iii化合物為原料，按照實(shí)施例6至實(shí)施例8的方法制備式i化合物曲札茋苷，合成路線如下，具體方法參見實(shí)施例6至實(shí)施例8，原料及產(chǎn)物中取代基如下表4所示。

表4

以上所述僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，雖然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例揭露如上，然而并非用以限定本發(fā)明，任何熟悉本發(fā)明的技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)，當(dāng)可利用上述提示的技術(shù)內(nèi)容作出些許變動或修飾為等同變化的等效實(shí)施例，但凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明方案的范圍內(nèi)。