本發(fā)明屬于有機(jī)物合成及提純技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種高純度克林霉素及克林霉素鹽的制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸克林霉素是一種抗生素類(lèi)藥物，其主要雜質(zhì)為鹽酸克林霉素b,其結(jié)構(gòu)式如下。

該雜質(zhì)與鹽酸克林霉素理化性質(zhì)極為相似，鹽酸克林霉素中該雜質(zhì)純度約為0.6~0.8%。

目前國(guó)內(nèi)外沒(méi)有針對(duì)該雜質(zhì)精制方法的相關(guān)報(bào)道，常規(guī)的精制方法難以除去該雜質(zhì)。該雜質(zhì)的存在影響了鹽酸克林霉素的藥效發(fā)揮，因此，急需一種有效降低該物質(zhì)，且除雜過(guò)程簡(jiǎn)單，易操作的方法以克服上述缺陷。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供了一種高純度克林霉素及克林霉素鹽的制備方法。

本發(fā)明將鹽酸克林霉素及雜質(zhì)鹽酸克林霉素b轉(zhuǎn)化為自由堿，增加溶解度的差別而去除雜質(zhì)克林霉素b。本發(fā)明提供的方法操作簡(jiǎn)單，不需要復(fù)雜的分離純化，所得產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高。

本發(fā)明的目的通過(guò)以下術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種高純度克林霉素及克林霉素鹽的制備方法，將含有雜質(zhì)鹽酸克林霉素b的鹽酸克林霉素轉(zhuǎn)化為自由堿，并根據(jù)雜質(zhì)鹽酸克林霉素b和鹽酸克林霉素形成自由堿后溶解度的不同去除雜質(zhì)克林霉素b。

本發(fā)明提供上述高純度克林霉素及克林霉素鹽的具體制備方法，包括如下步驟：

s1.將鹽酸克林霉素在堿性條件下轉(zhuǎn)化為自由堿；

s2.將鹽酸克林霉素自由堿轉(zhuǎn)移到有機(jī)溶劑中，得到克林霉素自由堿溶液；

s3.將s2中克林霉素自由堿溶液加入另一溶劑中析晶；

s4.過(guò)濾s3中溶液，得到克林霉素。

得到克林霉素后，將克林霉素（或稱(chēng)克林霉素自由堿溶液）與酸成鹽可進(jìn)一步得到克林霉素鹽。

優(yōu)選地，s2步驟中采用溶解和/或萃取將鹽酸克林霉素自由堿轉(zhuǎn)移到有機(jī)溶劑中。

優(yōu)選地，s1中堿性條件下使用的堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，有機(jī)堿為三乙胺或乙二胺，無(wú)機(jī)堿為碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、或碳酸鉀。

優(yōu)選地，鹽酸克林霉素與堿的質(zhì)量體積比為1：（0.1~1000），堿的質(zhì)量濃度為0.1%~99.9%。

更優(yōu)選地，鹽酸克林霉素與堿的質(zhì)量體積比為1：（8~25），堿的質(zhì)量濃度為4%~8%。

優(yōu)選地，s1中鹽酸克林霉素與s3中另一溶劑的質(zhì)量體積比為1：（0.1~1000）。

更優(yōu)選地，s1中鹽酸克林霉素與s3中另一溶劑的質(zhì)量體積比為1：（8~25）。

優(yōu)選地，有機(jī)堿為三乙胺，無(wú)機(jī)堿為碳酸鈉。

優(yōu)選地，s2中有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二氯甲烷、三乙胺、n.n-二甲基甲酰胺、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、正己烷、正庚烷、正戊烷、環(huán)己烷、石油醚、甲乙醚、甲基叔丁基醚或甲基叔丁基酮中的一種或多種。

進(jìn)一步優(yōu)選，s2中有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇或丙酮。

優(yōu)選地，s3中另一溶劑為水、無(wú)機(jī)鹽的水溶液或水與有機(jī)溶劑的混合物。

優(yōu)選地，s3中另一溶劑為水、氯化鈉水溶液、氯化鉀水溶液、甲醇水溶液、乙醇水溶液、丙酮水溶液、四氫呋喃水溶液或乙酸乙酯水混合物。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

本發(fā)明提供的方法操作簡(jiǎn)單，不需要復(fù)雜的分離純化，所得產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何形式的限定。除非特別說(shuō)明，本發(fā)明采用的試劑、方法和設(shè)備為本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)試劑、方法和設(shè)備。

除非特別說(shuō)明，本發(fā)明所用試劑和材料均為市購(gòu)。

實(shí)施例1

（1）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入100ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后加入20ml乙酸乙酯萃??；有機(jī)相濃縮干后加入10ml甲醇溶解；再將甲醇溶液加入200ml水中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素8.9g,收率為96.6%，克林霉素b純度0.09%。

實(shí)施例2

（2）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入100ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后加入20ml乙酸乙酯萃??；有機(jī)相濃縮干后加入10ml正丙醇溶解；將正丙醇溶液加入200ml水中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素8.7g，收率為94.5%，克林霉素b純度0.08%。

實(shí)施例3

（3）將鹽酸克林霉素10.0g加入100ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后加入20ml乙酸乙酯萃?。灰宜嵋阴ト芙庥?0ml水洗滌，再將乙酸乙酯溶液加入200ml水中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素7.9g，收率為85.8.2%，克林霉素b純度0.1%。

實(shí)施例4

（4）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入100ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后加入20ml乙酸乙酯萃??；有機(jī)相濃縮干后加入8ml甲醇和4ml丙酮溶解；將甲醇和丙酮的混合溶液加入200ml水中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素7.7g,收率為83.6.0%，克林霉素b純度0.06%。

實(shí)施例5

（5）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入100ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后加入20ml乙酸乙酯萃??；有機(jī)相濃縮干后加入8ml正丙醇和4ml丙酮溶解；將正丙醇和丙酮的混合溶液加入200ml水中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素8.5g，收率為92.1%，克林霉素b純度0.05%。

實(shí)施例6

（6）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入100ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后加入20ml乙酸乙酯萃??；有機(jī)相濃縮干后加入8ml乙酸乙酯和4ml丙酮溶解；將乙酸乙酯和丙酮的混合溶液加入200ml水中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素7.8g，收率為84.7%，克林霉素b純度0.07%。

實(shí)施例7

（7）將鹽酸克林霉素10.0g加入100ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后加入20ml乙酸乙酯萃??；有機(jī)相濃縮干后加入8ml甲醇和3ml二氯甲烷溶解；將甲醇和二氯甲烷的混合溶液加入200ml水中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素8.4g，收率為91.2%，克林霉素b純度0.10%。

實(shí)施例8

（8）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入100ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后加入20ml乙酸乙酯萃??；有機(jī)相濃縮干后加入10ml丙酮溶解；將丙酮溶液加入200ml水中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素7.5g，收率為81.4%，克林霉素b純度0.10%。

實(shí)施例9

（9）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入100ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后加入20ml乙酸乙酯萃??；有機(jī)相濃縮干后加入6ml丙三醇、2ml石油醚和2ml甲醇溶解；將混合溶液加入200ml水中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素7.6g，收率為82.5%，克林霉素b純度0.09%。

實(shí)施例10

（10將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入100ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后加入20ml乙酸乙酯萃??；有機(jī)相濃縮干后加入10ml異丙醇溶解；將異丙醇溶液加入200ml水中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素7.3g，收率為79.3%，克林霉素b純度0.10%。

實(shí)施例11

（11）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入100ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后加入20ml乙酸乙酯萃取；有機(jī)相濃縮干后加入10ml四氫呋喃溶解；將四氫呋喃溶液加入200ml水中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素7.2g，收率為78.2%，克林霉素b純度0.10%。

實(shí)施例12

（12）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入100ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后加入20ml乙酸乙酯萃??；有機(jī)相濃縮干后加入6ml丙酮和2ml三乙胺溶解；將丙酮和三乙胺的混合溶液加入200ml水中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素7.3g，收率為79.3%，克林霉素b純度0.09%。

實(shí)施例13

(13)將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入100ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后加入20ml乙酸乙酯萃??；有機(jī)相濃縮干后加入8ml乙酸乙酯和6ml甲醇溶解；將乙酸乙酯和甲醇的混合溶液加入200ml水中，攪拌析晶12小時(shí)，過(guò)濾得到克林霉素7.5g,收率為81.1%，克林霉素b純度0.05%。

實(shí)施例14

(14)將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入100ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后加入20ml乙酸乙酯萃??；有機(jī)相濃縮干后加入5ml正丙醇和8ml異丙醇溶解；將混合溶液加入200ml水中，攪拌析晶5小時(shí)，過(guò)濾得到克林霉素8.3g，收率為89.9%，克林霉素b純度0.09%。

實(shí)施例15

(15)將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入100ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后加入20ml乙酸乙酯萃??；有機(jī)相濃縮干后加入8ml正丙醇和5ml丙三醇溶解；將正丙醇與丙三醇的混合溶液加入200ml水中，攪拌析晶2小時(shí)，過(guò)濾得到克林霉素7.4g，收率為80.4%，克林霉素b純度0.06%。

實(shí)施例16

(16)將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入100ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后加入20ml乙酸乙酯萃??；有機(jī)相濃縮干后加入9ml正丙醇和4mln,n-二甲基甲酰胺溶解；將正丙醇與n,n-二甲基甲酰胺的混合溶液加入200ml水中，攪拌析晶12小時(shí)，過(guò)濾得到克林霉素7.5g，收率為81.4%，克林霉素b純度0.05%。

實(shí)施例17

（17）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入40ml水、6ml甲醇和4ml丙酮攪拌溶解后；將其混合溶液加入200ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素7.6g，收率為82.5%，克林霉素b純度0.07%。

實(shí)施例18

（18）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入40ml水、6ml正丙醇和4ml丙酮攪拌溶解后；將其混合溶液加入200ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素7.2g，收率為78.2%，克林霉素b純度0.08%。

實(shí)施例19

（19）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入40ml水、6ml乙酸乙酯和4ml丙酮攪拌溶解后；將其混合溶液加入200ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素7.5g，收率為81.4%，克林霉素b純度0.06%。

實(shí)施例20

（20）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入40ml水、5ml甲醇和5ml正丙醇攪拌溶解后；將其混合溶液加入200ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素8.3g，收率為90.1%，克林霉素b純度0.08%。

實(shí)施例21

（21）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入40ml水、7ml乙酸乙酯和5ml正丙醇攪拌溶解后；將其混合溶液加入200ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素7.7g，收率為83.6%，克林霉素b純度0.09%。

實(shí)施例22

（22）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入40ml水、7ml乙酸乙酯和5ml甲醇攪拌溶解后；將其混合溶液加入200ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素7.4g，收率為80.4%，克林霉素b純度0.05%。

實(shí)施例23

（23）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入40ml水、8ml甲醇和4ml異丙醇攪拌溶解后；將其混合溶液加入200ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素7.6g，收率為82.5%，克林霉素b純度0.08%。

實(shí)施例24

（24）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入40ml水、9ml甲醇和3ml二氯甲烷攪拌溶解后；將其混合溶液加入200ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素8.3g，收率為90.2%，克林霉素b純度0.06%。

實(shí)施例25

（25）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入40ml水、9ml正丙醇和3ml二氯甲烷攪拌溶解后；將其混合溶液加入200ml5%碳酸鈉水溶液中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素8.5g，收率為92.3%，克林霉素b純度0.05%。

實(shí)施例26

（26）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入100ml5.0%的碳酸鈉水溶液中，攪拌1小時(shí)后過(guò)濾，得到白色固體15.6g；將其溶解于10ml甲醇中，再滴加入100ml的水中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素8.2g，收率為89.05%，克林霉素b純度0.08%。

實(shí)施例27

（27）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入100ml5.0%的碳酸鈉水溶液中，攪拌1小時(shí)后過(guò)濾，得到白色固體13.8g；將其溶解于10ml甲醇、10ml丙酮的混合溶液中，再滴加入100ml的水中，攪拌10分鐘后過(guò)濾得到克林霉素8.1g，收率為88.0%，克林霉素b純度0.09%。

實(shí)施例28

（28）將鹽酸克林霉素（鹽酸克林霉素b純度0.7%）10.0g加入100ml5.0%的碳酸鈉水溶液-10ml甲醇混合溶液中，攪拌1小時(shí)后過(guò)濾，得到白色固體14.3g；將其溶解于10ml正丙醇、10ml丙酮的混合溶液中，再滴加入100ml的水中，攪拌30分鐘后過(guò)濾得到克林霉素8.6g，收率為93.4%，克林霉素b純度0.07%。