本發(fā)明屬于有機(jī)合成
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種橋環(huán)氟代酯及其制備方法、以及利用橋環(huán)氟代酯合成psi-6130進(jìn)而合成索非布韋藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：索菲布韋(sofosbuvir，psi-7977)，化學(xué)名為(s)-2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)磷?；窖趸?氨基)丙酸異丙酯。該藥為美國gilead公司研制的一種新型口服治療慢性丙肝的藥物，屬于新一代的核苷聚合酶ns5b抑制劑。索菲布韋于2013年12月6日由美國國食品藥品監(jiān)督管理局(fda)批準(zhǔn)在美國上市，2014年1月16日歐洲藥品管理局(ema)批準(zhǔn)在歐盟各國上市，是首個(gè)無需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療主要丙肝亞型的藥物。psi-6130是合成索菲布韋的主要中間體，而合成psi-6130路線大部分采用(2r)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-d-赤式戊糖酸-γ-內(nèi)酯(化合物1)為原料?，F(xiàn)有技術(shù)中已有多篇文獻(xiàn)和專利來合成化合物1，工業(yè)生產(chǎn)中比較常用的是wo2008045419和j.org.chem.2009,74,6819–6824中報(bào)道的方法。以手性甘油醛為原料，經(jīng)七步反應(yīng)得到化合物1，再經(jīng)五步反應(yīng)得到中間體psi-6130，具體反應(yīng)如scheme1所示：但是，該方法路線冗長，操作繁瑣，收率偏低，后處理過程產(chǎn)生大量廢水，廢固，環(huán)保壓力非常大。vorbrüggen方法也常用于核苷的合成，j.org.chem.2002,67,3996-4013報(bào)道了用改進(jìn)后vorbrüggen方法來合成核苷。用1,6-脫水糖[scheme2中標(biāo)號(hào)為4，脫水糖的制備參考(j.org.chem.2013,78,10088-10105)、(helveticachimicaacta,86(3),633-643；2003)、(eur.j.org.chem.2014,2053–2069)、(j.org.chem.1998,53,3473-3479)、(carbohydrateresearch309(1998)281±286)、(eur.j.org.chem.2013,1963–1972)]和堿基在路易斯酸催化下的合成核苷，收率高且選擇性好，但是也僅限于脫水糖的2位有大位阻而且可以進(jìn)行鄰位參與的基團(tuán)存在的情況下。如果沒有脫水糖的2位沒有大位阻且可以進(jìn)行鄰位參與的基團(tuán)存在，選擇性就比較差，見文獻(xiàn)eur.j.org.chem.2013,1963–1972。具體反應(yīng)如scheme2所示。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種橋環(huán)氟代酯(1r,4r,5r,6r)-6-氟-6-甲基-2,7-二氧雙環(huán)[2.2.1]庚基-5-甲酸酯(結(jié)構(gòu)式見如v所示)及其制備方法、以及用該化合物v來合成psi-6130進(jìn)而可合成索非布韋藥物的應(yīng)用。其結(jié)構(gòu)式如下：為了實(shí)現(xiàn)上述目的之一提供一種橋環(huán)氟代酯，該橋環(huán)氟代酯為(1r,4r,5r,6r)-6-氟-6-甲基-2,7-二氧雙環(huán)[2.2.1]庚基-5-甲酸酯，其結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)于通式(v)，其中r包括苯基、甲基、取代苯基等：本發(fā)明的目的之二是提供一種上述橋環(huán)氟代酯的制備方法，該方法包括：使用通式(ⅰ)的化合物：經(jīng)過：酸環(huán)化、上離去基、還原、關(guān)環(huán)四步反應(yīng)形成通式(ⅴ)的環(huán)氟代內(nèi)酯(1r,4r,5r,6r)-6-氟-6-甲基-2,7-二氧雙環(huán)[2.2.1]庚基-5-甲酸酯化合物：優(yōu)選的，所述酸環(huán)化步驟中，使用通式(ⅰ)的化合物在酸性條件下脫保護(hù)基并環(huán)化形成通式(ⅱ)的化合物：其中，所述酸性條件為：酸為hcl、hoac、tfa中的任意一種，溶解于溶劑：mecn、etoh、thf、dcm、h2o、甲苯中的任意一種；并且反應(yīng)溫度控制為-50℃到90℃。優(yōu)選的，所述上離去基步驟中，使用通式(ⅱ)的化合物與反應(yīng)試劑在溶劑中進(jìn)行上離去基反應(yīng)并形成通式(ⅲ)的化合物：其中，x作為離去基團(tuán)包括cl、br、i、no2、toso、mso，cf3so3、phso3、鄰甲基苯磺?；?，間甲基苯磺?；粱酋；龋龇磻?yīng)溶劑為mecn、etoh、thf、dcm、甲苯、吡啶中的任意一種；反應(yīng)溫度為-50℃到90℃優(yōu)選的，所述還原步驟中，使用通式(ⅲ)的化合物與還原劑在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行還原反應(yīng)并形成通式(ⅳ)的化合物：其中，所述還原劑為dibal-h、red-al、lialh(obu-t)3中的任意一種，所述反應(yīng)溶劑為thf、mtbe、dcm、甲苯中的任意一種，所述反應(yīng)溫度為-50℃到90℃。優(yōu)選的，所述關(guān)環(huán)步驟中，使用通式(ⅳ)的化合物在堿性條件下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)并形成通式(ⅴ)的化合物：其中，所述堿性條件為：堿為dbu、nh3.h2o、et3n、dipea中的任意一種，溶解于溶劑：thf、dcm、甲苯、乙腈中的任意一種，所述反應(yīng)溫度為-50℃到90℃。本發(fā)明的目的之三提供是一種上述橋環(huán)氟代酯的應(yīng)用，所述橋環(huán)氟代酯用于合成通式為(ⅶ)的化合物psi-6130，psi-6130用作中間體以制備索非布韋藥物。本發(fā)明的目的之四是提供一種利用上述橋環(huán)氟代酯合成psi-6130的制備方法，該方法包括：使用通式(v)的化合物即環(huán)氟代酯(1r,4r,5r,6r)-6-氟-6-甲基-2,7-二氧雙環(huán)[2.2.1]庚基-5-甲酸酯經(jīng)過：成苷、去保護(hù)基兩步反應(yīng)形成通式(ⅶ)的psi-6130化合物：優(yōu)選的，所述成苷步驟中，使用通式(ⅴ)的化合物與tms保護(hù)的尿嘧啶或者胞嘧啶在路易斯酸存在的反應(yīng)溶劑中進(jìn)行成苷反應(yīng)并形成通式(ⅵ)的化合物：其中y為oh或nhbz基團(tuán)；當(dāng)y為oh基團(tuán)時(shí)，形成通式為(ⅵ-1)的化合物：當(dāng)y為nhbz基團(tuán)時(shí)，形成通式(ⅵ-2)的化合物：其中，所述路易斯酸為tmsotf、sncl4、ticl4、bf3·et2o中的任意一種，所述反應(yīng)溶劑為dcm、cl-ph、clch2ch2cl、mecn、甲苯、cf3-ph、cf3-ph/mecn混合液、ch3cooipr、thf中的任意一種，所述反應(yīng)溫度為-50℃到90℃。優(yōu)選的，所述去保護(hù)基步驟中，使用通式為(ⅵ-1)的化合物在堿性反應(yīng)溶劑中進(jìn)行去保護(hù)基反應(yīng)脫去保護(hù)基團(tuán)并形成通式為(ⅶ)的化合物psi-6130：其中，反應(yīng)溶劑為meoh、etoh、h2o、thf、dcm、甲苯中的任意一種，所述反應(yīng)溫度為-50℃到90℃；優(yōu)選的，所述去保護(hù)基步驟中，使用通式為(vi-2)的化合物先在酸性條件下nhbz變oh后在堿性條件下去保護(hù)基脫去bz基團(tuán)得到反應(yīng)通式為(ⅵ)的化合物psi-6130，其中反應(yīng)溶劑為meoh、etoh、h2o、thf、dcm、甲苯中的任意一種，所述反應(yīng)溫度為-50℃到90℃。綜上所述，本發(fā)明提供了一種全新的中間體來合成psi-6130的方法，具體反應(yīng)路線如scheme3所示：本方法的合成路線簡短，立體構(gòu)型選擇性優(yōu)異而且可控，反應(yīng)過程不使用重金屬、劇毒原料，產(chǎn)生的三廢少，環(huán)境友好，具有明顯的經(jīng)濟(jì)效益，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下明顯的優(yōu)點(diǎn)：1.本發(fā)明中合成方法產(chǎn)生的三廢少，不產(chǎn)生大量廢水，環(huán)保壓力小。2.本發(fā)明操作簡便，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。3.本發(fā)明路線新穎，提供的全新中間體化合物v的相關(guān)化學(xué)反應(yīng)可用于制備多種手性環(huán)酯。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例僅是范例性的，并不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1：化合物ii的制備室溫下將化合物i(40g，113mmol，1eq，參照專利文獻(xiàn)cn101023094a制備)溶于mecn(200ml，5v)和h2o(14ml，0.3v)中，室溫?cái)嚢柘录尤雝fa(22.5ml，2.65eq)，加熱至90度，反應(yīng)3h后，旋干除去乙腈，ea萃取分層，有機(jī)相用nacl洗，na2so4干燥，殘留物拌樣柱層析得到26g白色固體化合物ii，收率86％?；衔飅i的氫譜：1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.14-8.05(m,2h),7.64(t,j＝7.4hz,1h),7.49(t,j＝7.8hz,2h),5.53(dd,j＝16.7,6.7hz,1h),4.74-4.65(m,1h),4.10(dd,j＝13.2,2.3hz,1h),3.86(dd,j＝13.2,2.9hz,1h),2.49(br,1h),1.75(d,j＝23.6hz,3h)。實(shí)施例2：化合物iii的制備將化合物ii(18.3g，68.23mmol)溶于干燥的py(54ml，3v)中，冷卻到0度，分批加入toscl(19.5g，103mmol，1.5eq)，控制內(nèi)溫不高于5度。加畢在室溫下攪拌24h。tlc反應(yīng)完畢，過濾除鹽酸吡啶鹽，殘余物加水，用ea萃取兩次，有機(jī)相用nacl(sat)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，柱純化(pe:ea＝10:1)得到17g白色固體化合物iii(收率75％)和2.65g的氯代產(chǎn)物(氯代產(chǎn)物也可用與iii相同的操作得到v)1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.07-8.02(m,2h),7.80(d,2h),7.64(t,j＝7.5hz,1h),7.49(t,j＝7.8hz,2h),7.34(d,j＝8.1hz,2h),5.38(dd,j＝15.8,6.7hz,1h),4.80-4.74(m,1h),4.42(dd,j＝11.7,2.6hz,1h),4.30(dd,j＝11.7,3.7hz,1h),2.43(s,3h),1.71(d,j＝23.6hz,3h)?；衔飅ii的氫譜：實(shí)施例3：化合物iv的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物iii(17g，40.25mmol)溶于干燥的thf中(85ml)，然后冷卻到-20度，慢慢滴加lialh(obu-t)3(60.4ml，60.4mmol，1.5eq)，并控制內(nèi)溫不得高于-15度，滴加完后在此溫度下攪拌3小時(shí)。tlc反應(yīng)完畢，用飽和hcl(125ml，1m)淬滅，硅藻土助濾，后用ea(850ml*2次)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用nacl(sat)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，柱純化得到12.8g化合物iv，白色固體(β:α＝1:0.4)，收率：75％?；衔飅v的氫譜：1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.06(d,2h),7.79(d,j＝8.2hz,2h),7.62(d,j＝7.4hz,1h),7.48(d,j＝7.7hz,2h),7.31(d,j＝8.2hz,2h),5.40(dd,j＝22.9,7.7hz,1h),5.28(d,j＝14.0hz,1h),4.46(dd,j＝11.0,2.9hz,1h),4.38(ddd,j＝8.0,5.4,3.0hz,1h),4.23(dd,j＝11.0,5.4hz,1h),3.33(s,3h),1.51(d,j＝22.6hz,3h)。實(shí)施例4：化合物v的制備室溫下將化合物iv(5g,11.8mmol)溶解于乙腈(25ml)中，加入dbu(3.6g,23.6mmol)。加完在室溫度反應(yīng)5小時(shí)，tlc原料消失。旋除乙腈，加入nh4cl(sat)淬滅，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用nacl(sat)洗滌，na2so4干燥，旋干，殘留物拌樣后柱層析(pe:ea＝2:1)得到2.1g化合物v，白色固體，收率：70％。化合物v的氫譜：1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.14-8.06(m,2h),7.59(t,j＝7.4hz,1h),7.46(t,j＝7.7hz,2h),5.40(d,j＝1.0hz,1h),4.90(t,j＝2.8hz,1h),4.83(d,j＝3.0hz,1h),3.68-3.55(m,2h),1.68(d,j＝22.3hz,3h)。實(shí)施例5：psi-6130的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下將尿嘧啶(3.5g,32mmol)溶解于hmds(20ml)中，加入(nh4)2so4(80mg)。加畢在150度反應(yīng)至溶液變澄清。旋除hmds，殘留物真空干燥1h得到化合物tms保護(hù)的尿嘧啶；氮?dú)獗Ｗo(hù)下將tms保護(hù)的尿嘧啶溶于干燥的mecn(10ml)中，后將tmsotf(7.12g,32mmol)逐滴加入，加畢攪拌至反應(yīng)液變澄清后，再將化合物v(1g,4mmol)的mecn(2ml)溶液逐滴加入上面的反應(yīng)液中，加畢在40度下攪拌10h，tlc化合物v完畢，用冰水淬滅，硅藻土助濾，dcm(30ml*2次)洗滌濾餅，分層，有機(jī)相用nacl(sat)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干粗品直接用于下一步；粗品vi-1溶于meoh(10ml)中，后加入nh3的meoh溶液(10ml，其中nh3濃度為11m)，室溫?cái)嚢?6h。原料消失，旋干溶劑，拌樣柱層析(dcm:meoh＝20:1)得到833mg白色固體，兩步收率：50％(α:β＝1:3)。反應(yīng)溶劑對(duì)選擇性的影響(見下表)：化合物vi-1-β的氫譜：1h-nmr(400mhz,cd3od):δ8.07(dd,j＝8.4,1.3hz,2h),7.72(dd,j＝8.2,3.0hz,1h),7.65(m,1h),7.51(t,j＝7.8hz,1h),6.34(d,j＝19.0hz,1h),5.74(m,2h),4.61–4.52(m,1h),3.89(dd,j＝12.6,2.6hz,1h),3.72(d,j＝3.6hz,1h),1.53(d,j＝22.4hz,3h)?；衔飗i-1-α的氫譜：1h-nmr(400mhz,cd3od):δ8.17(d,j＝8.1hz,1h),8.07(d,j＝7.1hz,2h),7.71–7.62(m,1h),7.51(dd,j＝10.7,4.8hz,2h),6.23(d,j＝18.7hz,1h),5.77(d,j＝8.1hz,1h),5.57(dd,j＝21.5,9.2hz,1h),4.35(dd,j＝9.1,0.9hz,1h),4.00(dd,j＝12.9,2.1hz,1h),3.75(dd,j＝12.9,2.6hz,1h),1.42(d,j＝22.5hz,3h)。psi-6130的氫譜：1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.53-11.41(br,1h),7.97(d,j＝8.1hz,1h),5.99(d,j＝18.9hz,1h),5.67(dd,j＝7.2,5.1hz,2h),5.30(s,1h),3.83(m,3h),3.67-3.58(m,1h),1.28(s),1.25(d,j＝22.5hz,3h)。實(shí)施例6：psi-6130的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下將n-4苯甲?；奏?6.9g,32mmol)，(nh4)2so4(100mg)，hmds(30ml)溶解于氯苯中，加熱至回流直至至反應(yīng)液變澄清。旋除溶劑，得到漿液狀的化合物tms保護(hù)的胞嘧啶；氮?dú)獗Ｗo(hù)下將tms保護(hù)的胞嘧啶溶于干燥的mecn(10ml)中，后將tmsotf(7.12g,32mmol)逐滴加入，加畢攪拌5min左右反應(yīng)液變澄清后，再將化合物v(1g,4mmol)的mecn(2ml)溶液逐滴加入上面的反應(yīng)液中，加畢在40度下攪拌10h，tlc化合物v完畢，用冰水淬滅，硅藻土助濾，dcm(30ml*2次)洗滌濾餅，分層，有機(jī)相用nacl(sat)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干粗品直接用于下一步；室溫下粗品vi-2加入hoac(10ml)溶液中，加熱回流反應(yīng)20h，tlc檢測原料消失，旋干溶劑，形成粗品vi-1直接用于下一步；粗品vi-1溶于meoh(10ml)中，后加入nh3的meoh溶液(10ml，其中nh3濃度為11m)，室溫?cái)嚢?6h。原料消失，旋干溶劑，拌樣柱層析(dcm:meoh＝20:1)得到780mg白色固體，三步收率：40％(α:β＝1:2)。反應(yīng)溶劑對(duì)選擇性的影響(見下表)：溶劑α/β選擇性總收率dcm55:4561.5％mecn24:4840％clch2ch2cl44:3673.3％cl-ph53:2445％ch3-ph55:1521.1％cf3-ph53:2322.6％化合物vi-2-β的氫譜：1h-nmr(400mhz,cd3od):δ8.75(d,j＝7.4hz,1h),8.09(d,j＝7.3hz,2h),7.99(d,j＝7.5hz,2h),7.75-7.62(m,3h),7.54(dd,j＝17.4,7.9hz,4h),6.41(d,j＝18.1hz,1h),5.64(dd,j＝21.6,9.3hz,1h),4.44(d,j＝9.3hz,1h),4.08(dd,j＝13.0,1.7hz,1h),3.81(dd,j＝12.9,2.2hz,1h),1.42(d,j＝22.5hz,3h)?；衔飗i-2-α的氫譜：1h-nmr(400mhz,cd3od):δ8.22(dd,j＝7.6,2.6hz,1h),8.13-8.04(m,2h),8.03-7.96(m,2h),7.72-7.62(m,3h),7.59-7.42(m,4h),6.54(d,j＝17.8hz,1h),5.79(dd,j＝21.2,8.4hz,1h),4.66(d,j＝8.5hz,1h),3.94(dd,j＝12.6,2.6hz,1h),3.75(dd,j＝12.6,3.6hz,1h),1.63(d,j＝22.5hz,3h)。psi-6130的氫譜：1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.53-11.41(br,1h),7.97(d,j＝8.1hz,1h),5.99(d,j＝18.9hz,1h),5.67(dd,j＝7.2,5.1hz,2h),5.30(s,1h),3.83(m,3h),3.67-3.58(m,1h),1.28(s),1.25(d,j＝22.5hz,3h)。上述僅為本發(fā)明的部分優(yōu)選實(shí)施例，本發(fā)明并不僅限于實(shí)施例的內(nèi)容。對(duì)于本領(lǐng)域中的技術(shù)人員來說，在本發(fā)明技術(shù)方案的構(gòu)思范圍內(nèi)可以有各種變化和更改，所作的任何變化和更改，均在本發(fā)明保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁12