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含氟二氫楊梅素衍生物及其制備方法和應(yīng)用與流程

文檔序號:11270789閱讀:765來源:國知局

本發(fā)明涉及含氟二氫楊梅素衍生物,及其在制藥中的應(yīng)用,屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。



背景技術(shù):

二氫楊梅素是一類重要的黃酮類化合物,具有抗癌、抗hiv、消炎、止咳、抑菌、鎮(zhèn)痛、消脂、抗高血壓等功效。但是,作為藥物,二氫楊梅素脂溶性和穩(wěn)定性較差,生物利用度低,且進入體內(nèi)容易發(fā)生糖基化作用也導(dǎo)致其活性下降,限制了其臨床應(yīng)用。

氟原子電負性遠大于氫原子,c-f健極化度高,是增加有機化合物親脂性的最有效基團之一,表現(xiàn)為含氟化合物對組織細胞生物膜具有很強的穿透性、吸收和跨膜轉(zhuǎn)運率高。研究表明,在白楊素的7-位和8-位引入cf3基團后,其抗腫瘤活性增強;文獻報道,具有含氟噁唑環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物具有潛在的抗hiv活性(j.fluorinechem.1984,25(4):513-522)。本發(fā)明將含氟噁唑環(huán)引入二氫楊梅素的結(jié)構(gòu)中,以期提高其脂溶性和抗癌、抗hiv的生物活性。



技術(shù)實現(xiàn)要素:

本發(fā)明的目的在于提供一種含氟二氫楊梅素衍生物,其具有抗hiv和抗癌作用,具有好的脂溶性。

本發(fā)明的另一目的在于提供上述含氟二氫楊梅素衍生物的制備方法。

本發(fā)明的再一目的在于提供上述含氟二氫楊梅素衍生物的用途。

以下對本發(fā)明進行詳細描述。

本發(fā)明提供的含氟二氫楊梅素衍生物或其藥學(xué)可接受的水合物,包括其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體,結(jié)構(gòu)如下所示:

式中,r1各自獨立為h,?;?,甲基;r2各自獨立為cf3,f2ch,fch2,f3cf2c,f3cch2,f3cf2cf2c,c4f7,c5f11,c7f15,氟取代的各種烴基,氟取代的各種烯烴基,氟取代的各種芳烷基。

所述的含氟二氫楊梅素衍生物具體結(jié)構(gòu)實例如下:

本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法:

式中,r1各自獨立為h,?;?,甲基;r2各自獨立為cf3,f2ch,fch2,f3cf2c,f3cch2,f3cf2cf2c,c4f7,c5f11,c7f15,氟取代的各種烴基,氟取代的各種烯烴基,氟取代的各種芳烷基。

本發(fā)明的含氟二氫楊梅素衍生物或其藥學(xué)可接受的水合物,包括其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體,具有抗hiv和抗腫瘤作用,具有好的脂溶性。

通過以下實施例進一步舉例說明本發(fā)明,但應(yīng)注意本發(fā)明的范圍并不受這些實施例的任何限制。

具體實施方式

實施例1

中間體ia的制備

n2保護下,將320mg(1.0mmol)二氫楊梅素溶于5mldmf中,加入10滴吡啶和112mg(1.1mmol)ac2o,室溫反應(yīng)10h,減壓蒸除溶劑,柱層析純化(v氯仿:v乙醇=6:1,4:1,2:1梯度淋洗),得7-乙?;錀蠲匪亍?/p>

n2保護下,將362mg(1.0mmol)7-乙酰基二氫楊梅素溶于5mldmf中,加入625mg(4.4mmol)mei和607mg(4.4mmol)k2co3,室溫反應(yīng)過夜,過濾,加入10ml濃度為30%的乙二胺甲醇溶液,40℃反應(yīng)8h,減壓蒸干,柱層析純化(v氯仿:v乙醇=6:1,4:1,2:1梯度淋洗),得3,3’,4’,5’-四甲氧基二氫楊梅素(中間體ia),收率33%。

中間體ib的制備

n2保護下,稱取1.6g(5mmol)二氫楊梅素(含量98%)置于50ml的三角瓶中,然后依次加入15ml醋酸酐和1.2g硼酸,混勻,避光放置3天,倒入冰水中研磨,有黃色硼酸絡(luò)合物析出,過濾,將所得黃色固體物加入40ml含有10%的hc1溶液,于60℃反應(yīng)30min,除去硼酸,有黃白色固體生成,過濾,用水淋洗至中性,收集固體,干燥后即得粗品。用etoh重結(jié)晶,得白色晶體,即3,3’,4’,5’-四乙?;錀蠲匪?中間體ib),產(chǎn)率89%。m.p.204-206℃。

實施例2

中間體iia-b和8-硝基二氫楊梅素的制備

n2下,取320mg(1mmol)二氫楊梅素或中間體ia或ib溶于10ml醋酸中,加入254mg(1mmol)碘和548mg(1mmol)硝酸鈰銨,50℃反應(yīng)36h,濃縮,柱層析純化(v甲醇:v二氯甲烷=1:9),得到8-氨基二氫楊梅素和中間體iia和iib。收率分別為67%,65%和69%。

實施例3

中間體iiia-b和8-氨基二氫楊梅素的制備

n2下,將0.5mmol的iia或iib或8-硝基二氫楊梅素加入到10ml醋酸中,加入96mgzn粉,室溫反應(yīng)6h,過濾,旋蒸出醋酸,硅膠柱層析純化,分別得到iiia,收率83%;iiib,收率85%;8-氨基二氫楊梅素,收率88%。

實施例4

n2下,以ccl4為溶劑,在冰水浴中,按3:3:1.2:1摩爾比加入pph3,et3n,氟取代的羧酸和中間體iiia或iiib或8-氨基二氫楊梅素,攪拌溶解,加熱回流5h,減壓蒸干,加入體積比為10:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶劑浸泡,抽濾,濾液旋干,柱層析純化,得到化合物(1-9)。

化合物(1):收率82%;esi-ms(m/e):469[m]+;anal.calcd.forc21h18f3no8:c,53.74;h,3.87;f,12.14;n,2.98;foundc,53.66;h,3.85;f,12.12;n,2.97。

化合物(2):收率84%;esi-ms(m/e):433[m]+;anal.calcd.forc21h20fno8:c,58.20;h,4.65;f,4.38;n,3.23;foundc,58.23;h,4.69;f,4.35;n,3.27。

化合物(3):收率82%;esi-ms(m/e):451[m]+;anal.calcd.forc21h19f2no8:c,55.88;h,4.21;f,8.42;n,3.10;foundc,55.82;h,4.19;f,8.40;n,3.11。

化合物(4):收率82%;esi-ms(m/z):519[m]+;anal.calcd.forc22h18f5no8:c,50.88;h,3.49;f,18.29;n,2.70;foundc,50.86;h,3.51;f,18.30;n,2.67。

化合物(5):收率79%;esi-ms(m/z):483[m]+;anal.calcd.forc22h20f3no8:c,54.66;h,4.17;f,11.79;n,2.90;foundc,56.67,h,4.19,f,11.80,n,2.92。

化合物(6):收率86%;esi-ms(m/z):581[m]+;anal.calcd.forc25h18f3no12:c,51.65;h,3.12;f,9.80;n,2.41;foundc,51.63;h,3.11;f,9.81;n,2.40。

化合物(7):收率80%;esi-ms(m/z):631[m]+;anal.calcd.forc26h18f5no12:c,49.46;h,2.87;f,15.04;n,2.22;foundc,49.48;h,2.85;f,15.02;n,2.21。

化合物(8):收率81%;esi-ms(m/z):681[m]+;anal.calcd.forc27h18f7no12:c,47.59;h,2.66;f,19.52;n,2.06;foundc,47.61;h,2.65;f,19.52;n,2.07。

化合物(9):收率77%;esi-ms(m/z):413[m]+;anal.calcd.forc17h10f3no8:c,49.41;h,2.44;f,13.79;n,3.39;foundc,49.40;h,2.45;f,13.77;n,3.37。

實施例5

含氟二氫楊梅素衍生物對小鼠肝癌(h22)的抑制活性

icr種小鼠,雌雄各半,體重18-22g。無菌抽取接種h22瘤種8天的小鼠的腹水,以生理鹽水稀釋10倍,0.02%伊紅(臺盼藍)染色,滴加到細胞計數(shù)板上計數(shù)后,調(diào)細胞濃度至2.5*107個/ml,于小鼠后肢腋窩下接種,每只0.2ml。

按體重隨機分組,將小鼠分成腫瘤陰性對照組,環(huán)磷酰胺陽性對照組20mg/kg.d,含氟二氫楊梅素和二氫楊梅素20mg/kg.d,每組各10只,除環(huán)磷酰胺組外,其余每組在接種前一個星期開始經(jīng)口灌胃給藥,陰性對照組給予一定劑量的生理鹽水。接種后次日各組均給藥,連續(xù)9天,第10天處死小鼠后摘瘤稱重,計算抑制率(表1)。結(jié)果顯示,含氟二氫楊梅素衍生物具有較好的抗癌活性。

實施例6

含氟二氫楊梅素衍生物抗hiv活性

c8166細胞系用含10%熱滅活小牛血清的rpmi-1640培養(yǎng)基培養(yǎng),hiviiib病毒從慢性感染的h9細胞培養(yǎng)上清液獲得。

化合物對c8166細胞的毒性:將4x105/mlc8166細胞懸浮液100μl與不同濃度的待測化合物溶液100μl混合,于37℃,體積分數(shù)為5%co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72h,加入20μl(濃度為5mg/ml)mtt,培養(yǎng)4h,棄去上清液,加入100μl50%dmf,完全溶解后,用bio-tekelx800elisa儀讀取595nm/630nm下的od值,計算細胞存活率和半數(shù)細胞存活時的化合物濃度cc50。

化合物對hiv-1誘導(dǎo)細胞病變的抑制:在100μl含有不同濃度的待測化合物的rpmi-1640培養(yǎng)液中,加入c8166細胞(4x105/ml)及hiv-1iiib病毒,感染復(fù)數(shù)(m.o.i.)為0.06,最終體積為200μl,于37℃,體積分數(shù)為5%co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3d,在倒置顯微鏡下計數(shù)合胞體數(shù)目,計算各個濃度藥物對合胞體形成的抑制率和抑制50%合胞體形成時的化合物濃度ec50(表2)。結(jié)果顯示,含氟二氫楊梅素衍生物具有抗hiv活性。

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