技術(shù)鄰域

本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種巴瑞克替尼磷酸鹽晶體及其制備方法。

背景技術(shù)：

巴瑞克替尼(baricitinib)是禮來(lái)公司和incyte公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種選擇性的jak1和jak2抑制劑，ic50分別為5.9nm和5.7nm，比作用于jak3和tyk2選擇性高70和10倍左右，對(duì)c-met和chk2沒(méi)有抑制作用。目前禮來(lái)和incyte正在開(kāi)展一項(xiàng)大型iii期項(xiàng)目，包括在美國(guó)開(kāi)展的4個(gè)研究和在中國(guó)開(kāi)展的1個(gè)研究，涉及3000例類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)患者，評(píng)估baricitinib的療效及安全性。禮來(lái)預(yù)計(jì)將于2015年底完成美國(guó)的4個(gè)iii期臨床研究，并根據(jù)結(jié)果向fda提交baricitinib的上市申請(qǐng)。

原研專(zhuān)利(cn102026999)等報(bào)道了巴瑞克替尼(baricitinib)磷酸鹽的制備過(guò)程。在制備過(guò)程中用到乙腈作為溶劑，而乙腈毒性大，氣相殘余限度低，使用正庚烷進(jìn)行洗滌也較難去除乙腈，故使用上述方法制備的巴瑞克替尼磷酸鹽難以合乎質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的、高純度的如式ⅰ所示的巴瑞克替尼磷酸鹽晶體及其制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種巴瑞克替尼磷酸鹽晶體，具有式ⅰ所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其特征在于，所述巴瑞克替尼磷酸鹽晶體以2θ角度表示的粉末x射線衍射譜圖在3.57±0.2°、7.28±0.2°、8.06±0.2°、14.47±0.2°、18.19±0.2°、19.29±0.2°、20.55±0.2°、22.27±0.2°、25.22±0.2°、29.29±0.2°處有特征峰。

進(jìn)一步的，所述巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的粉末x射線衍射譜圖類(lèi)似于圖1所示。

進(jìn)一步的，所述巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的熔點(diǎn)為180.5℃。

進(jìn)一步的，所述巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的dsc圖譜類(lèi)似于圖2所示。

進(jìn)一步的，所述的巴瑞克替尼磷酸鹽結(jié)晶體的dsc-tga圖譜類(lèi)似于圖3所示。

進(jìn)一步的，所述巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的純度大于99.8％。

一種巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的制備方法，包括如下步驟：

將巴瑞克替尼游離堿溶于有機(jī)溶劑中，得到巴瑞克替尼溶液，所述有機(jī)溶劑為乙醇和丙酮中的一種或兩種；

將所述巴瑞克替尼溶液升溫后，滴加磷酸醇溶液；

攪拌；

降溫析晶，過(guò)濾、干燥。

進(jìn)一步的，所述巴瑞克替尼游離堿純度在95％以上。

進(jìn)一步的，所述升溫后的溫度范圍為30～80℃。

進(jìn)一步的，所述升溫后的溫度范圍為55～65℃。

進(jìn)一步的，所述磷酸醇溶液為磷酸乙醇溶液。

進(jìn)一步的，所述攪拌的溫度條件為30～80℃。

進(jìn)一步的，所述攪拌的溫度條件為55～65℃。

進(jìn)一步的，所述攪拌的時(shí)間為1～5h。

進(jìn)一步的，所述攪拌的時(shí)間為2～3h。

進(jìn)一步的，所述制備方法制備的晶體的氣相殘留小于500ppm。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的巴瑞克替尼磷酸鹽晶體穩(wěn)定性好、純度高；且本發(fā)明所述的巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的制備方法，具有工藝簡(jiǎn)單、制備成本低廉、易于工業(yè)化放大生產(chǎn)，適于推廣等優(yōu)點(diǎn)。

另一方面，本發(fā)明所述的巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的制備方法采用乙醇和丙酮作為溶劑，所制備的巴瑞克替尼磷酸鹽晶體容易干燥，氣相殘留小于500ppm，易于達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明所述的巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的粉末x射線衍射譜圖；

圖2為本發(fā)明所述的巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的dsc譜圖；

圖3為本發(fā)明所述的巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的dsc-tga譜圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。但是，應(yīng)當(dāng)理解，

這些實(shí)施例僅僅是用于更詳細(xì)具體地說(shuō)明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限定本發(fā)明。

本發(fā)明實(shí)施例中所使用的試劑和采用的方法均是本領(lǐng)域的常規(guī)試劑和常規(guī)方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚，在下文中，如未特別說(shuō)明，溫度以攝氏度(℃)表示，操作溫度在室溫環(huán)境下進(jìn)行，所示室溫是指10℃～30℃，優(yōu)選20℃～25℃；所述熔點(diǎn)的可允許誤差在±1％。所述的收率為質(zhì)量百分比。

實(shí)施例1：

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2(3-(4-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙腈10g(26.92mmol)、丙酮(200ml)及乙醇(90ml)加入到500ml三口瓶中，然后升溫至55～65℃，滴入磷酸甲醇溶液(3.35g+10ml),滴加完后在55～65℃間攪拌反應(yīng)2～3h，加入晶種并緩慢降溫析晶過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集固體，用丙酮(20ml)進(jìn)行洗滌，濾餅置于50～55℃下進(jìn)行烘料得白色結(jié)晶狀固體2(3-(4-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙腈磷酸鹽(10.47g，理論量為：12.64g，收率：82.83％)，hplc純度為99.86％。磷酸鹽：mp:180.5℃，經(jīng)電位測(cè)定磷酸含量為20.75％；lc-ms(ei)m/e372(m+h)；hnmr(dmso，300mhz)12.18(s,1h),8.94(s,1h),8.71(s,1h),8.47(s,1h),7.62(dd,1h,j＝3.5,2.3hz),7.08(dd,1h,j＝3.6,1.5hz),4.60(d,2h,j＝9.3,9.2hz),4.23(d,2h,j＝9.3,9.2hz),3.68(s,2h)，3.25(q,2h，j＝3.6hz)，1.25(t,3h，j＝7.3hz)。

實(shí)施例2：

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2(3-(4-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙腈10g(26.92mmol)、丙酮(250ml)及乙醇(100ml)加入到500ml三口瓶中，然后升溫至30～80℃間攪拌20min，滴入磷酸乙醇溶液(3.35g+50ml),滴加完后在50～65℃間攪拌反應(yīng)1.5～2h，加 入晶種并緩慢降溫析晶過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集固體，用丙酮(20ml)進(jìn)行洗滌，濾餅置于50～55℃下進(jìn)行烘料得白色結(jié)晶狀固體2(3-(4-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙腈磷酸鹽(9.86g，理論量為：12.64g，收率：78.01％)，hplc純度為99.92％。磷酸鹽經(jīng)電位測(cè)定磷酸含量為20.30％。

實(shí)施例3：

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2(3-(4-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙腈10g(26.92mmol)、丙酮(300ml)加入到500ml三口瓶中，然后升溫至55～65℃間攪拌15min，滴入磷酸乙醇溶液(3.35g+50ml),滴加完后在30～80℃間攪拌反應(yīng)1～5h，加入晶種并緩慢降溫析晶過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集固體，用丙酮(30ml)進(jìn)行洗滌，濾餅置于50～55℃下進(jìn)行烘料得白色結(jié)晶狀固體2(3-(4-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙腈磷酸鹽(10.56g，理論量為：12.64，收率：83.54％)，hplc純度為99.89％。磷酸鹽經(jīng)電位測(cè)定磷酸含量為21.10％。

實(shí)施例4：

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2(3-(4-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙腈10g(26.92mmol)及乙醇(350ml)加入到500ml三口瓶中，然后升溫至65～75℃間攪拌15min，滴入磷酸乙醇溶液(3.35g+50ml),滴加完后在65～75℃間攪拌反應(yīng)1.5～2h，加入晶種并緩慢降溫析晶過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集固體，用丙酮(20ml)進(jìn)行洗滌，濾餅置于50～55℃下進(jìn)行烘料得白色結(jié)晶狀固體2(3-(4-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙腈磷酸鹽(9.80g，理論量為：12.64g，收率：77.53％)，hplc純度為99.85％。磷酸鹽經(jīng)電位測(cè)定磷酸 含量為21.50％。

實(shí)施例5：

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2(3-(4-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙腈30g(26.92mmol)、丙酮(600ml)及乙醇(500ml)加入到2000ml三口瓶中，然后升溫至55～65℃間攪拌20～30min，滴入磷酸乙醇溶液(10.15g+150ml),滴加完后在55～65℃間攪拌反應(yīng)3～5h，加入晶種并緩慢降溫析晶過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集固體，用丙酮(80ml)進(jìn)行洗滌，濾餅置于50～55℃下進(jìn)行烘料得白色結(jié)晶狀固體2(3-(4-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙腈磷酸鹽(31.10g，理論量為：37.92g，收率：82％)，hplc純度為99.89％。磷酸鹽經(jīng)電位測(cè)定磷酸含量為20.12％。

實(shí)施例6：

將2(3-(4-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙腈5.0g(13.50mmol)、丙酮(100ml)及乙醇(80ml)加入到250ml三口瓶中，然后升溫至55～65℃間攪拌15min，滴入磷酸乙醇溶液(1.67g+25ml),滴加完后在55～65℃間攪拌反應(yīng)1.5～2h，加入晶種并緩慢降溫析晶過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集固體，用丙酮(20ml)進(jìn)行洗滌，濾餅置于50～55℃下進(jìn)行烘料得白色結(jié)晶狀固體2(3-(4-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙腈磷酸鹽(4.90g理論量為：6.32g，收率：77.53％)，hplc純度為99.80％。磷酸鹽經(jīng)電位測(cè)定磷酸含量為19.96％。

本發(fā)明所述的巴瑞克替尼晶體的粉末x射線衍射譜圖在3.57±0.2°、7.28±0.2°、8.06±0.2°、14.47±0.2°、18.19±0.2°、19.29±0.2°、20.55±0.2°、22.27±0.2°、25.22±0.2°、29.29±0.2°處有特征峰，具有類(lèi)似于圖 1所示的粉末x射線衍射圖譜。

本發(fā)明所述巴瑞克替尼晶體具有類(lèi)似于如圖2所示的dsc圖譜，熔點(diǎn)為180.5℃。

本發(fā)明所述的巴瑞克替尼磷酸鹽晶體具有類(lèi)似于如圖3所示的dsc-tga圖譜，在30～60℃間有一定的失重，經(jīng)水分儀測(cè)定為其含1.2～1.8％的水分；在60～150℃間沒(méi)有明顯的失重臺(tái)階，說(shuō)明該晶體不是溶劑化合物。

最后應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是：以上實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容作出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。