本發(fā)明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及一種艾樂替尼的制備方法。

背景技術：

新型間變性淋巴瘤激酶(alk)抑制劑艾樂替尼(alectinib)的化學名為9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化學結(jié)構(gòu)式為：

艾樂替尼是羅氏制藥公司的分公司chugaipharmaceutical發(fā)明的創(chuàng)新藥物，已經(jīng)獲得了美國fda突破性治療藥物資格認定，加速審批作為口服抗肺癌新藥，用于治療alk基因突變的晚期(轉(zhuǎn)移性)非小細胞肺癌(nsclc)，或?qū)死镞蛱婺崮褪艿幕颊叩闹委煛?/p>

專利us20130143877和wo2012023597a1公開的一種制備艾樂替尼的合成路線：以7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮為起始原料，通過雙甲基化和溴化反應，然后與苯肼的fischer吲哚合成法進行環(huán)合反應，接著經(jīng)過氧化引入11-羰基，再通過甲氧基水解得到的羥基進行三氟甲磺酸酯化，與4-(4-哌啶基)嗎啉縮合，最后9-溴基被乙炔基取代，再經(jīng)還原反應得到艾樂替尼，工藝路線如下所示：

由于整個合成路線步驟較長，操作繁瑣，成本較高，不利于放大生產(chǎn)和產(chǎn)業(yè)化推廣。

專利us20120083488公開的艾樂替尼的合成路線，以丙二酸單叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯為起始原料，經(jīng)過縮合、環(huán)合、與4-(4-哌啶基)嗎啉的縮合，最后環(huán)合，得到艾樂替尼，工藝路線如下所示：

專利cn104402862a公開的艾樂替尼的合成路線如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作為起始物原料：

以上兩組合成路線的起始原料均比較昂貴，不易獲得，因而需要合成制備；由于兩組合成路線的中間體產(chǎn)物和最終產(chǎn)品含雜質(zhì)和副產(chǎn)物較多，因而純化需要使用大量溶劑，操作繁瑣，收率較低，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)推廣，因此有必要探索工藝流程短、操作簡單、成本低廉而藉以適合工業(yè)化生產(chǎn)的艾樂替尼的制備方法。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種艾樂替尼的制備方法。

為了達到上述目的，本發(fā)明提供的技術方案為：

所述艾樂替尼的制備方法包括如下步驟：

(1)制備5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯：將2-(4-溴-3-羥基苯基)乙酸乙酯與三氟甲基磺酸酐在縛酸劑堿體系中進行三氟甲磺酸酯化反應，得到5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯，反應式為：

(2)制備2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：將5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯與4-(4-哌啶基)嗎啉在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進行取代反應，得到2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯，反應式為：

(3)制備2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：將2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯與碘甲烷在堿試劑和溶劑組成的體系中進行雙甲基化反應，得到2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯，反應式為：

(4)制備2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：將2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯加入到由堿試劑、溶劑和水組成的體系中進行水解反應，得到2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸，反應式為：

(5)制備4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：將2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸與丙二酸單叔丁酯在氯化鎂、縛酸劑堿、縮合劑和溶劑組成的體系中進行縮合反應，得到4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，反應式為：

(6)制備6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸：將4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯與3-氰基苯肼在酸催化劑的作用下進行環(huán)化反應，接著進行水解反應，得到6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸，反應式為：

(7)制備9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：將6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸在酸催化劑和溶劑組成的體系中進行環(huán)化反應，得到9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，反應式為：

(8)制備艾樂替尼：將9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈在用于硼酸化反應的溶劑中，先與正丁基鋰反應，接著與有機硼試劑進行硼酸化反應，再將得到的6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸和溴乙烷在金屬催化劑、無機鹽、用于催化偶聯(lián)反應的溶劑和水組成的體系中進行催化偶聯(lián)反應，得到艾樂替尼，反應式為：

優(yōu)選地，步驟(1)所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、n,n-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三異丙胺、苯胺、n,n-二甲苯胺、n,n-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、n-甲基吡咯烷酮、n-甲基嗎啡啉、n-乙基嗎啉、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；其中，2-(4-溴-3-羥基苯基)乙酸乙酯、三氟甲基磺酸酐、縛酸劑堿三者之間的摩爾比為1.0∶(1.2～1.5)∶(1.5～2.5)。

優(yōu)選地，步驟(2)所述的縛酸劑堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或異丙醇鈉；所述的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六環(huán)；其中，5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯、4-(4-哌啶基)嗎啉、縛酸劑堿之間的摩爾比為1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)，溶劑為反應的媒介、不參與反應，不需限定其與反應物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(3)所述的堿試劑為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或異丙醇鈉；所述的溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇或異丙醇；其中，2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯、碘甲烷、堿試劑之間的摩爾比為1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)，溶劑為反應的媒介、不參與反應，不需限定其與反應物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(4)所述的堿試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化銫；所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇；其中，2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯、堿試劑、溶劑、水之間的摩爾比為1.0∶(1.1～1.4)∶(10.0～25.0)∶(5.0～10.0)。

優(yōu)選地，步驟(5)所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、n,n-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三異丙胺、苯胺、n,n-二甲苯胺、n,n-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、n-甲基吡咯烷酮、n-甲基嗎啡啉、n-乙基嗎啉、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；所述的縮合劑為n,n’-羰基二咪唑、n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺、n,n’-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、1-羥基苯并三氮唑或1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一-7-烯；所述的溶劑為甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；其中，2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸、丙二酸單叔丁酯、氯化鎂、縛酸劑堿、縮合劑之間的摩爾比為1.0∶(1.4～1.8)∶(1.0～1.2)∶(4.0～5.6)∶(1.1～1.2)，溶劑為反應的媒介、不參與反應，不需限定其與反應物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(6)所述的酸催化劑為三氟乙酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、正丁酸或異丁酸；其中，4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯、3-氰基苯肼與酸催化劑之間的摩爾比為1.0∶(1.1～1.4)∶(40.0～70.0)。

優(yōu)選地，步驟(7)所述的酸催化劑為三氟乙酸、三氟乙酸酐、乙酸、醋酸酐、甲酸、草酸、草酰氯、五氧化二磷、三氯氧磷、氯化亞砜、五氯化磷、三氯化磷、、多聚磷酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酰氯、甲磺酸或甲磺酰氯；所述的溶劑為甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或1,4-二氧六環(huán)；其中，6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸、酸催化劑之間的摩爾比為1.0∶(2.0～10.0)，溶劑為反應的媒介、不參與反應，不需限定其與反應物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(8)所述的用于硼酸化反應的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六環(huán)；所述的有機硼試劑為聯(lián)硼酸頻那醇酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三異丙酯；所述的金屬催化劑為四(三苯基磷)鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀或二(三苯基膦)二氯化鈀；所述的無機鹽為碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、氯化鋰、溴化鈉、溴化鉀、醋酸鉀、碘化鉀或氯化鉀；所述的用于催化偶聯(lián)反應的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六環(huán)；其中，9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈、正丁基鋰、有機硼試劑、溴乙烷、金屬催化劑、無機鹽之間的摩爾比為1.0∶(1.1～1.3)∶(1.25～1.75)∶(1.0～1.2)∶(0.045～0.075)∶(1.45～2.00)，用于硼酸化反應的溶劑、用于催化偶聯(lián)反應的溶劑及水為反應的媒介、不參與反應，不需限定其與反應物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(1)所述的三氟甲磺酸酯化反應的溫度為0～25℃，反應時間為1～4小時；步驟(2)所述的取代反應的溫度為90～110℃，反應時間為6～18小時；步驟(3)所述的雙甲基化反應的溫度為60～80℃，反應時間為2～6小時；步驟(4)所述的水解反應的溫度為60～90℃，反應時間為6～12小時；步驟(5)所述的縮合反應的溫度為60～80℃，反應時間為2～4小時；步驟(6)所述的環(huán)化反應的溫度為90～120℃，反應時間為6～12小時；所述的水解反應的溫度為50～70℃，反應時間為2～4小時；步驟(7)所述的環(huán)化反應的溫度為100～120℃，反應時間為12～20小時；步驟(8)所述的硼酸化反應的溫度為-78℃，然后20～25℃，反應時間為1～3小時；所述的催化偶聯(lián)反應的溫度為90～120℃，反應時間為12～24小時。

下面對本發(fā)明作進一步說明：

本發(fā)明所述的一種艾樂替尼的制備方法，首先以2-(4-溴-3-羥基苯基)乙酸乙酯為原料，通過與三氟甲基磺酸酐進行的三氟甲磺酸酯化反應得到相應的三氟甲磺酸酯化合物，接著與另一原料4-(4-哌啶基)嗎啉進行取代反應，制備得到2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯，接著進行雙甲基化反應和水解反應，得到的2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸與丙二酸單叔丁酯進行縮合反應，制備得到4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，通過利用經(jīng)典反應fischer吲哚合成方法，羰基與苯肼在酸催化下環(huán)化形成吲哚母核，最后再經(jīng)過環(huán)化反應、硼酸化和催化偶聯(lián)反應，制備得到艾樂替尼，該路線方法設計合理，原料價廉易得，反應條件容易有效控制。

本發(fā)明提供的技術方案具有以下技術效果：其一，由于各步反應完成之后只作常規(guī)性的后處理和純化而不需要層析柱純化，雜質(zhì)較少、可控，可直接進行下一步反應，因此簡化了操作，同時每一步都能獲得較高的收率；其二，本發(fā)明的工藝路線起始原料和所用的試劑易得，合成反應的技術方案合理，可以大量生產(chǎn)來滿足原料藥的使用需求，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；其三，由于在制備過程中不會產(chǎn)生污染物，因而可以體現(xiàn)綠色環(huán)保效果。

具體實施方式

實施例1

a)制備5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯：

2-(4-溴-3-羥基苯基)乙酸乙酯(13.0g,47.6mmol)溶于三乙胺(10.2g,100.8mmol)，緩慢滴加三氟甲基磺酸酐(19.1g,67.7mmol)，20℃攪拌反應2小時，經(jīng)過后處理和純化，得到5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯，淺黃色固體(16.6g)，收率89％。

b)制備2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：

5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯(16.5g,42.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(250ml)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(16.2g,95.2mmol)、甲醇鈉(5.7g,105.5mmol)，反應混合物100℃攪拌反應12小時，反應液降至室溫，加入水(150ml)，冷卻至0℃析晶4小時，過濾，得2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯，白色固體(14.8g)，收率85％。

c)制備2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：

2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯(14.0g,34.0mmol)溶于甲醇(250ml)，緩慢加入甲醇鈉(4.6g,85.2mmol)，冷卻至0℃左右，滴加碘甲烷(12.1g,85.3mmol)，反應混合物70℃攪拌反應4小時，反應液降至室溫，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯，類白色固體(13.3g)，收率89％。

d)制備2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：

2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯(13.0g,29.6mmol)溶于甲醇(25ml)，加入30％氫氧化鈉溶液(5ml)，加熱至75℃反應9小時，降至室溫，經(jīng)過后處理和純化，得到2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸，類白色固體(11.7g)，收率96％。

e)制備4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：

2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸(11.2g,27.2mmol)和丙二酸單叔丁酯(7.0g,43.7mmol)溶于甲基叔丁基醚(250ml)，加入氯化鎂(2.9g,30.5mmol)、三乙胺(13.2g,130.5mmol)、n,n’-羰基二咪唑(5.1g,31.5mmol)，加熱至70℃反應3小時，降至室溫，依次用1n鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鎂干燥，減壓旋蒸至干，異丙醇重結(jié)晶，得到4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，類白色固體(10.9g)，收率79％。

f)制備6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)

4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯(10.0g,19.6mmol)、3-氰基苯肼(3.3g,24.8mmol)與三氟乙酸(123.1g,1079.6mmol)混合，反應混合物100℃攪拌反應9小時，反應液降至60℃，加入水(50ml)，保溫反應3小時，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸，類白色固體(8.4g)，收率78％。

g)制備9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：

6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸(8.0g,14.5mmol)、三氟乙酸(9.9g,86.8mmol)溶于甲苯(70ml)，加熱至110℃攪拌反應16小時，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，類白色固體(6.9g)，收率89％。

h)制備艾樂替尼：

9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈(6.5g,12.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(50ml)，冷卻至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(15mmol)的thf溶液(50ml)，反應混合物-78℃攪拌反應2小時，緩慢加入聯(lián)硼酸頻那醇酯(4.6g,18.1mmol)，反應混合物-78℃攪拌反應1小時，自然升至20℃攪拌10小時，緩慢加入甲醇(20ml)，反應液旋蒸濃縮至干，得到6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸，加入溴乙烷(1.5g,13.8mmol)、四(三苯基磷)鈀(0.84g,0.73mmol)、碳酸鉀(3.0g,21.7mmol)、n,n-二甲基甲酰胺(50ml)和水(30ml)，反應混合物加熱至100℃反應18小時，反應液降至室溫，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，鹽水洗，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進行重結(jié)晶，得艾樂替尼，類白色固體(4.9g)，收率83％。

實施例2

a)制備5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯：

2-(4-溴-3-羥基苯基)乙酸乙酯(3.0g,11.0mmol)溶于n,n-二異丙基乙胺(2.4g,18.6mmol)，緩慢滴加三氟甲基磺酸酐(4.1g,14.5mmol)，0℃攪拌反應4小時，經(jīng)過后處理和純化，得到5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯，淺黃色固體(3.4g)，收率79％。

b)制備2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：

5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯(3.2g,8.2mmol)溶于甲苯(50ml)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(2.6g,15.3mmol)、乙醇鈉(1.2g,17.6mmol)，反應混合物90攪拌反應18小時，反應液降至室溫，加入水(30ml)，冷卻至0℃析晶5小時，過濾，得2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯，白色固體(2.8g)，收率83％。

c)制備2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：

2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯(2.8g,6.8mmol)溶于乙醇(55ml)，緩慢加入乙醇鈉(0.9g,13.2mmol)，冷卻至0℃左右，滴加碘甲烷(1.9g,13.4mmol)，反應混合物60℃攪拌反應6小時，反應液降至室溫，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯，類白色固體(2.6g)，收率87％。

d)制備2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：

2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯(2.5g,5.7mmol)溶于乙醇(4ml)，加入氫氧化鉀溶液(koh＝0.4g；水0.7g)，加熱至60℃反應12小時，降至室溫，經(jīng)過后處理和純化，得到2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸，類白色固體(2.2g)，收率94％。

e)制備4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：

2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸(2.0g,4.9mmol)和丙二酸單叔丁酯(1.1g,6.9mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(35ml)，加入氯化鎂(0.5g,5.3mmol)、n,n-二異丙基乙胺(2.6g,20.1mmol)、n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺(1.2g,5.8mmol)，加熱至60℃反應4小時，降至室溫，依次用1n鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鎂干燥，減壓旋蒸至干，異丙醇重結(jié)晶，得到4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，類白色固體(2.0g)，收率81％。

f)制備6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸：

4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯(2.0g,3.9mmol)、3-氰基苯肼(0.6g,4.5mmol)與乙酸(9.4g,156.5mmol)混合，反應混合物90℃攪拌反應12小時，反應液降至50℃，加入水(20ml)，保溫反應4小時，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸，類白色固體(2.0g)，收率92％。

g)制備9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：

6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸(2.0g,3.6mmol)、三氟乙酸酐(1.6g,7.6mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(25ml)，加熱至100℃攪拌反應20小時，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，類白色固體(1.6g)，收率83％。

h)制備艾樂替尼：

9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈(1.5g,2.8mmol)溶于四氫呋喃(25ml)，冷卻至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(3.1mmol)的thf溶液(11ml)，反應混合物-78℃攪拌反應2小時，緩慢加入硼酸三甲酯(0.37g,3.6mmol)，反應混合物-78℃攪拌反應1小時，自然升至20℃攪拌10小時，緩慢加入乙醇(8ml)，反應液旋蒸濃縮至干，得到6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸，加入溴乙烷(0.3g,2.8mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.1g,0.14mmol)、碳酸鈉(0.44g,4.2mmol)、四氫呋喃(15ml)和水(10ml)，反應混合物加熱至90℃反應24小時，反應液降至室溫，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，鹽水洗，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進行重結(jié)晶，得艾樂替尼，類白色固體(1.1g)，收率81％。

實施例3

a)制備5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯：

2-(4-溴-3-羥基苯基)乙酸乙酯(2.5g,9.2mmol)溶于吡啶(1.8g,22.8mmol)，緩慢滴加三氟甲基磺酸酐(3.8g,13.5mmol)，25℃攪拌反應1小時，經(jīng)過后處理和純化，得到5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯，淺黃色固體(3.5g)，收率98％。

b)制備2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：

5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯(3.5g,9.0mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(80ml)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(4.1g,24.1mmol)、異丙醇鈉(2.2g,26.8mmol)，反應混合物110℃攪拌反應6小時，反應液降至室溫，加入水(55ml)，冷卻至0℃析晶6小時，過濾，得2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯，白色固體(2.9g)，收率79％。

c)制備2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：

2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯(2.5g,6.1mmol)溶于異丙醇(40ml)，緩慢加入異丙醇鈉(1.5g,18.3mmol)，冷卻至0℃左右，滴加碘甲烷(2.6g,18.3mmol)，反應混合物80℃攪拌反應2小時，反應液降至室溫，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯，類白色固體(2.0g)，收率75％。

d)制備2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：

2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯(2.0g,4.6mmol)溶于異丙醇(8ml)，加入氫氧化銫溶液(csoh＝0.9g；水0.8g)，加熱至90℃反應6小時，降至室溫，經(jīng)過后處理和純化，得到2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸，類白色固體(1.5g)，收率80％。

e)制備4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：

2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸(1.5g,3.7mmol)和丙二酸單叔丁酯(1.0g,6.2mmol)溶于n,n-二甲基乙酰胺(40ml)，加入氯化鎂(0.4g,4.2mmol)、吡啶(1.6g,20.2mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.8g,4.2mmol)，加熱至80℃反應2小時，降至室溫，依次用1n鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鎂干燥，減壓旋蒸至干，異丙醇重結(jié)晶，得到4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，類白色固體(1.5g)，收率81％。

f)制備6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸：

4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯(1.5g,2.9mmol)、3-氰基苯肼(0.54g,4.1mmol)與甲酸(9.3g,202.0mmol)混合，反應混合物120℃攪拌反應6小時，反應液降至70℃，加入水(20ml)，保溫反應2小時，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸，類白色固體(1.3g)，收率80％。

g)制備9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：

6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸(1.2g,2.2mmol)、乙酸(1.3g,21.6mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(25ml)，加熱至120℃攪拌反應12小時，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，類白色固體(1.0g)，收率86％。

h)制備艾樂替尼：

9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈(1.0g,1.9mmol)溶于四氫呋喃(10ml)，冷卻至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(2.4mmol)的thf溶液(10ml)，反應混合物-78℃攪拌反應2小時，緩慢加入硼酸三異丙酯(0.6g,3.2mmol)，反應混合物-78℃攪拌反應1小時，自然升至20℃攪拌3小時，緩慢加入甲醇(10ml)，反應液旋蒸濃縮至干，得到6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸，加入溴乙烷(0.24g,2.2mmol)、二(三苯基膦)二氯化鈀(0.1g,0.14mmol)、氯化鋰(0.16g,3.8mmol)、四氫呋喃(10ml)和水(6ml)，反應混合物加熱至90℃反應12小時，反應液降至室溫，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，鹽水洗，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進行重結(jié)晶，得艾樂替尼，類白色固體(0.7g)，收率77％。