本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種5-氯吡喃衍生物5-氯-n-甲基-3,4-二氫-2h-吡喃-3-胺的制備方法。
技術(shù)背景
化合物5-氯-n-甲基-3,4-二氫-2h-吡喃-3-胺，結(jié)構(gòu)式為：
本化合物5-氯-n-甲基-3,4-二氫-2h-吡喃-3-胺及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前5-氯-n-甲基-3,4-二氫-2h-吡喃-3-胺的合成較為困難。因此，需要開(kāi)發(fā)一個(gè)原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明公開(kāi)了一種5-氯吡喃衍生物5-氯-n-甲基-3,4-二氫-2h-吡喃-3-胺的制備方法，以2-(6-氯-2-羥基苯基)乙酸甲酯為起始原料，經(jīng)過(guò)醚化、關(guān)環(huán)、脫羧、氨化還原反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5，合成步驟如下：
(1)以2-(6-氯-2-羥基苯基)乙酸甲酯為起始原料，經(jīng)過(guò)醚化反應(yīng)得到2，
(2)把2進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到3，
(3)把3進(jìn)行脫羧反應(yīng)得到4，
(4)把4進(jìn)行氨化還原反應(yīng)得到5，
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的醚化反應(yīng)制備化合物2所用的試劑選自溴乙酸乙酯；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物3所用的試劑選自乙醇鈉；所述的脫羧反應(yīng)制備化合物4所用的還原劑選自氫氧化鈉；所述的氨化還原反應(yīng)制備化合物5所用的還原劑選自甲胺鹽酸鹽。
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的醚化反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自乙醇；所述的脫羧反應(yīng)制備化合物4所用的溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺；所述的氨化還原反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自甲醇。
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的醚化反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是0℃至溶劑的回流溫度；所述的脫羧反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的氨化還原反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是室溫。
本發(fā)明涉及一種5-氯吡喃衍生物5-氯-n-甲基-3,4-二氫-2h-吡喃-3-胺的制備方法，目前沒(méi)有其他相關(guān)專利文獻(xiàn)報(bào)道。
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
(1)2-(6-氯-2-苯氧基醋酸乙酯)乙酸乙酯的合成
把17g2-(6-氯-2-羥基苯基)乙酸甲酯加入到130mln,n-二甲基甲酰胺中，加入15g溴乙酸乙酯和12g碳酸鉀，加熱攪拌回流，冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，得到10g2-(6-氯-2-苯氧基醋酸乙酯)乙酸乙酯。
(2)5-氯-3-氧代-3,4-二氫-2h-色烯-4-甲酸乙酯的合成
把10g2-(5-氯-2-苯氧基醋酸乙酯)乙酸乙酯加入到70ml乙醇中，降溫至0℃，加入8g乙醇鈉，加熱攪拌回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻室溫，濃縮，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮得到7g6-氯-3-氧代-3,4-二氫-2h-色烯-4-甲酸乙酯。
(3)6-氯-2h-色烯-3(4h)-酮的合成
把7g6-氯-3-氧代-3,4-二氫-2h-色烯-4-甲酸乙酯加入到80mln,n-二甲基甲酰胺中，加入5g氫氧化鈉，加熱回流攪拌24小時(shí)，過(guò)濾，再加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得4g6-氯-2h-色烯-3(4h)-酮。
(4)6-氯-n-甲基-3,4-二氫-2h-吡喃-3-胺的合成
把4g6-氯-3-氧代-3,4-二氫-2h-色烯-4-甲酸乙酯加入到30ml甲醇中，加入3g甲胺鹽酸鹽，室溫?cái)嚢?0小時(shí)，再加入4g硼氫化鈉，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，再加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得2.1g6-氯-n-甲基-3,4-二氫-2h-吡喃-3-胺。