本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種艾樂替尼的制備方法。

背景技術(shù)：

新型間變性淋巴瘤激酶(alk)抑制劑艾樂替尼(alectinib)的化學(xué)名為9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

艾樂替尼是羅氏制藥公司的分公司chugaipharmaceutical發(fā)明的創(chuàng)新藥物，已經(jīng)獲得了美國(guó)fda突破性治療藥物資格認(rèn)定，加速審批作為口服抗肺癌新藥，用于治療alk基因突變的晚期(轉(zhuǎn)移性)非小細(xì)胞肺癌(nsclc)，或?qū)死镞蛱婺崮褪艿幕颊叩闹委煛?/p>

專利us20130143877和wo2012023597a1公開的一種制備艾樂替尼的合成路線：以7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮為起始原料，通過雙甲基化和溴化反應(yīng)，然后與苯肼的fischer吲哚合成法進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，接著經(jīng)過氧化引入11-羰基，再通過甲氧基水解得到的羥基進(jìn)行三氟甲磺酸酯化，與4-(4-哌啶基)嗎啉縮合，最后9-溴基被乙炔基取代，再經(jīng)還原反應(yīng)得到艾樂替尼，工藝路線如下所示：

由于整個(gè)合成路線步驟較長(zhǎng)，操作繁瑣，成本較高，不利于放大生產(chǎn)和產(chǎn)業(yè)化推廣。

專利us20120083488公開的艾樂替尼的合成路線，以丙二酸單叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯為起始原料，經(jīng)過縮合、環(huán)合、與4-(4-哌啶基)嗎啉的縮合，最后環(huán)合，得到艾樂替尼，工藝路線如下所示：

專利cn104402862a公開的艾樂替尼的合成路線如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作為起始物原料：

以上兩組合成路線的起始原料均比較昂貴，不易獲得，因而需要合成制備；由于兩組合成路線的中間體產(chǎn)物和最終產(chǎn)品含雜質(zhì)和副產(chǎn)物較多，因而純化需要使用大量溶劑，操作繁瑣，收率較低，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)推廣，因此有必要探索工藝流程短、操作簡(jiǎn)單、成本低廉而藉以適合工業(yè)化生產(chǎn)的艾樂替尼的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種艾樂替尼的制備方法。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：

所述艾樂替尼的制備方法包括如下步驟：

(1)制備2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛：將2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯在還原劑和溶劑組成的體系中進(jìn)行還原反應(yīng)，得到2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛，反應(yīng)式為：

(2)制備3-氯-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：將2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛與2,2-二氯乙酸叔丁酯在堿試劑、相轉(zhuǎn)移催化劑和溶劑組成的體系中進(jìn)行加成重排反應(yīng)，得到3-氯-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯，反應(yīng)式為：

(3)制備3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：將3-氯-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯與間氨基苯甲腈在縛酸劑堿、無機(jī)鹽和溶劑組成的體系中進(jìn)行取代反應(yīng)，得到3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯，反應(yīng)式為：

(4)制備6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸：將3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯在酸催化劑和路易斯酸催化劑的作用下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，接著進(jìn)行水解反應(yīng)，得到6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸，反應(yīng)式為：

(5)制備9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：將6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸在酸催化劑和溶劑組成的體系中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，反應(yīng)式為：

(6)制備艾樂替尼：將9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈在用于硼酸化反應(yīng)的溶劑中，先與正丁基鋰反應(yīng)，接著與有機(jī)硼試劑進(jìn)行硼酸化反應(yīng)，再將得到的6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸和溴乙烷在金屬催化劑、無機(jī)鹽、用于催化偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑和水組成的體系中進(jìn)行催化偶聯(lián)反應(yīng)，得到艾樂替尼，反應(yīng)式為：

優(yōu)選地，步驟(1)所述的還原劑為二異丁基氫化鋁或雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉；所述的溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或1,4-二氧六環(huán)；其中，2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯、還原劑之間的摩爾比為1.0∶(1.2～1.6)，溶劑為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(2)所述的堿試劑為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、異丙醇鈉或叔戊醇鉀；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨、芐基三乙基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、甲基三辛基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨或十四烷基三甲基氯化銨；所述的溶劑為四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈或1,4-二氧六環(huán)；其中，2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛、2,2-二氯乙酸叔丁酯、堿試劑、相轉(zhuǎn)移催化劑之間的摩爾比為1.0∶(1.2～1.4)∶(1.2～1.4)∶(0.02～0.10)，溶劑為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(3)所述的縛酸劑堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉或氫氧化鉀；所述的無機(jī)鹽為碘化鉀、溴化鉀、氯化鈉、氯化鉀、溴化鈉或碘化鈉；所述的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯或1,4-二氧六環(huán)；其中，3-氯-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯、間氨基苯甲腈、縛酸劑堿、無機(jī)鹽之間的摩爾比為1.0∶(1.2～1.4)∶(1.2～1.4)∶(0.2～0.6)，溶劑為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(4)所述的酸催化劑為三氟乙酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、正丁酸或異丁酸；所述的路易斯酸催化劑為氯化鋁、氯化鋅、氯化鈦、氯化錫、氯化鐵、氯化鎂、氯化銅、硫酸鋁、硫酸鐵、醋酸鋅、三氟化硼乙醚或三氟甲磺酸鹽；其中，3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯、酸催化劑、路易斯酸催化劑之間的摩爾比為1.0∶(20.0～40.0)∶(10.0～20.0)。

優(yōu)選地，步驟(5)所述的酸催化劑為三氟乙酸、三氟乙酸酐、乙酸、醋酸酐、甲酸、草酸、草酰氯、五氧化二磷、三氯氧磷、氯化亞砜、五氯化磷、三氯化磷、多聚磷酸、對(duì)甲苯磺酸、對(duì)甲苯磺酰氯、甲磺酸或甲磺酰氯；所述的溶劑為甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或1,4-二氧六環(huán)；其中，6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸、酸催化劑之間的摩爾比為1.0∶(2.0～10.0)，溶劑為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(6)所述的用于硼酸化反應(yīng)的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六環(huán)；所述的有機(jī)硼試劑為聯(lián)硼酸頻那醇酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三異丙酯；所述的金屬催化劑為四(三苯基磷)鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀或二(三苯基膦)二氯化鈀；所述的無機(jī)鹽為碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、氯化鋰、溴化鈉、溴化鉀、醋酸鉀、碘化鉀或氯化鉀；所述的用于催化偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六環(huán)；其中，9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈、正丁基鋰、有機(jī)硼試劑、溴乙烷、金屬催化劑、無機(jī)鹽之間的摩爾比為1.0∶(1.1～1.3)∶(1.25～1.75)∶(1.0～1.2)∶(0.045～0.075)∶(1.45～2.00)，用于硼酸化反應(yīng)的溶劑、用于催化偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑、水為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(1)所述的還原反應(yīng)的溫度為-78～-68℃，反應(yīng)時(shí)間為1～3小時(shí)；步驟(2)所述的加成重排反應(yīng)的溫度為20～40℃，反應(yīng)時(shí)間為12～24小時(shí)；步驟(3)所述的取代反應(yīng)的溫度為50～70℃，反應(yīng)時(shí)間為12～18小時(shí)；步驟(4)所述的環(huán)化反應(yīng)的溫度為90～110℃，反應(yīng)時(shí)間為6～12小時(shí)；所述的水解反應(yīng)的溫度為50～70℃，反應(yīng)時(shí)間為2～4小時(shí)；步驟(5)所述的環(huán)化反應(yīng)的溫度為100～120℃，反應(yīng)時(shí)間為12～20小時(shí)；步驟(6)所述的硼酸化反應(yīng)的溫度為-78℃，然后20～25℃，反應(yīng)時(shí)間為1～3小時(shí)；所述的催化偶聯(lián)反應(yīng)的溫度為90～120℃，反應(yīng)時(shí)間為12～24小時(shí)。

下面對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

本發(fā)明所述的一種艾樂替尼的制備方法，首先以2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯為原料還原為醛，進(jìn)而通過與2,2-二氯乙酸叔丁酯進(jìn)行加成重排反應(yīng)，得到的3-氯-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯與間氨基苯甲腈進(jìn)行取代反應(yīng)，涉及苯胺烷基化，然后分子內(nèi)環(huán)合制備吲哚母核，反應(yīng)條件溫和，接著經(jīng)過水解和環(huán)化反應(yīng)，最后經(jīng)過硼酸化和催化偶聯(lián)反應(yīng)，制備得到艾樂替尼，該路線方法設(shè)計(jì)合理獨(dú)到，原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件容易有效控制。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案具有以下技術(shù)效果：其一，由于各步反應(yīng)完成之后只作常規(guī)性的后處理和純化而不需要層析柱純化，雜質(zhì)較少、可控，可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，因此簡(jiǎn)化了操作，同時(shí)每一步都能獲得較高的收率；其二，本發(fā)明的工藝路線起始原料和所用的試劑易得，合成反應(yīng)的技術(shù)方案合理，可以大量生產(chǎn)來滿足原料藥的使用需求，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；其三，由于在制備過程中不會(huì)產(chǎn)生污染物，因而可以體現(xiàn)綠色環(huán)保效果。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

a)制備2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛：

2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛(6.0g,13.7mmol)溶于四氫呋喃(80ml)，冷卻至-78℃，緩慢滴加雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(3.9g,19.3mmol)的甲苯溶液，保溫-78℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，減壓旋蒸至干，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，乙酸乙酯萃取，水洗和干燥，減壓旋蒸至干，異丙醇重結(jié)晶，得到2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛，淺黃色固體(4.5g)，收率83％。

b)制備3-氯-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：

2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛(4.5g,11.4mmol)和2,2-二氯乙酸叔丁酯(2.9g,15.7mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(100ml)，冰浴冷卻，緩慢加入叔丁醇鉀(1.7g,15.2mmol)，自然升溫至30℃，攪拌反應(yīng)9小時(shí)，然后加入四丁基溴化銨(0.08g,0.25mmol)，室溫下再攪拌9小時(shí)，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，水洗和干燥，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得3-氯-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯，類白色固體(4.7g)，收率76％。

c)制備3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：

3-氯-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯(4.5g,8.3mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(80ml)，加入間氨基苯甲腈(1.3g,11.0mmol)、碳酸鈉(1.2g,11.3mmol)和氯化鈉(0.10g,1.7mmol)，反應(yīng)混合物50℃攪拌反應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)液降至室溫，加入水(40ml)，冷卻至-10℃析晶3小時(shí)，過濾，得3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯，白色固體(4.5g)，收率87％。

d)制備6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸：

3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯(4.5g,7.2mmol)溶于甲酸(13.2g,286.8mmol)，冰浴冷卻，緩慢加入氯化鈦(27.3g,143.9mmol)，反應(yīng)混合物100℃攪拌反應(yīng)9小時(shí)，反應(yīng)液降至50℃，加入水(50ml)，保溫反應(yīng)4小時(shí)，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸，類白色固體(3.6g)，收率91％。

e)制備9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：

6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸(3.5g,6.3mmol)、三氟乙酸酐(3.3g,15.7mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(70ml)，加熱至120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，類白色固體(3.1g)，收率92％。

f)制備艾樂替尼：

9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈(3.0g,5.6mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(30ml)，冷卻至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(7mmol)的thf溶液(30ml)，反應(yīng)混合物-78℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，緩慢加入聯(lián)硼酸頻那醇酯(2.1g,8.3mmol)，反應(yīng)混合物-78℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，自然升至20℃攪拌10小時(shí)，緩慢加入甲醇(20ml)，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，得到6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸，加入溴乙烷(0.7g,6.4mmol)、四(三苯基磷)鈀(0.39g,0.34mmol)、碳酸鉀(1.4g,10.1mmol)、n,n-二甲基甲酰胺(50ml)和水(30ml)，反應(yīng)混合物加熱至100℃反應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)液降至室溫，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，鹽水洗，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得艾樂替尼，類白色固體(2.3g)，收率85％。

實(shí)施例2

a)制備2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛：

2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛(10.0g,22.8mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(150ml)，冷卻至-78℃，緩慢滴加二異丁基氫化鋁(3.9g,27.4mmol)的正己烷溶液，保溫-78℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，減壓旋蒸至干，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，乙酸乙酯萃取，水洗和干燥，減壓旋蒸至干，異丙醇重結(jié)晶，得到2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛，淺黃色固體(8.7g)，收率97％。

b)制備3-氯-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：

2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛(8.5g,21.5mmol)和2,2-二氯乙酸叔丁酯(4.8g,25.9mmol)溶于四氫呋喃(200ml)，冰浴冷卻，緩慢加入叔丁醇鈉(2.5g,26.0mmol)，自然升溫至40℃，攪拌反應(yīng)6小時(shí)，然后加入四丁基氯化銨(0.59g,2.1mmol)，室溫下再攪拌6小時(shí)，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，水洗和干燥，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得3-氯-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯，類白色固體(10.3g)，收率88％。

c)制備3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：

3-氯-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯(10.0g,18.4mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(170ml)，加入間氨基苯甲腈(2.8g,23.7mmol)、碳酸鉀(3.3g,23.9mmol)和碘化鉀(1.2g,7.2mmol)，反應(yīng)混合物70℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)液降至室溫，加入水(80ml)，冷卻至0℃析晶4小時(shí)，過濾，得3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯，白色固體(10.1g)，收率88％。

d)制備6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸：

3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯(10.0g,16.0mmol)溶于三氟乙酸(36.5g,320.1mmol)，冰浴冷卻，緩慢加入氯化鋁(21.4g,160.5mmol)，反應(yīng)混合物90℃攪拌反應(yīng)9小時(shí)，反應(yīng)液降至70℃，加入水(80ml)，保溫反應(yīng)3小時(shí)，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸，類白色固體(7.7g)，收率87％。

e)制備9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：

6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸(7.5g,13.6mmol)、三氟乙酸(9.3g,81.6mmol)溶于甲苯(140ml)，加熱至100℃攪拌反應(yīng)20小時(shí)，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，類白色固體(6.1g)，收率84％。

f)制備艾樂替尼：

9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈(6.0g,11.3mmol)溶于四氫呋喃(100ml)，冷卻至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(12.5mmol)的thf溶液(44ml)，反應(yīng)混合物-78℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，緩慢加入硼酸三甲酯(1.5g,14.4mmol)，反應(yīng)混合物-78℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，自然升至20℃攪拌10小時(shí)，緩慢加入乙醇(32ml)，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，得到6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸，加入溴乙烷(1.3g,11.9mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.4g,0.55mmol)、碳酸鈉(1.8g,17.0mmol)、四氫呋喃(60ml)和水(40ml)，反應(yīng)混合物加熱至90℃反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)液降至室溫，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，鹽水洗，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得艾樂替尼，類白色固體(4.4g)，收率81％。

實(shí)施例3

a)制備2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛：

2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛(8.5g,19.3mmol)溶于甲基叔丁基醚(150ml)，冷卻至-78℃，緩慢滴加二異丁基氫化鋁(4.3g,30.2mmol)的正己烷溶液，保溫-68℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，減壓旋蒸至干，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，乙酸乙酯萃取，水洗和干燥，減壓旋蒸至干，異丙醇重結(jié)晶，得到2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛，淺黃色固體(7.0g)，收率92％。

b)制備3-氯-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：

2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛(7.0g,17.7mmol)和2,2-二氯乙酸叔丁酯(4.3g,23.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(150ml)，冰浴冷卻，緩慢加入甲醇鈉(1.2g,22.2mmol)，自然升溫至20℃，攪拌反應(yīng)12小時(shí)，然后加入四丁基碘化銨(0.39g,1.1mmol)，室溫下再攪拌12小時(shí)，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，水洗和干燥，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得3-氯-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯，類白色固體(7.4g)，收率77％。

c)制備3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：

3-氯-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯(7.4g,13.6mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(125ml)，加入間氨基苯甲腈(2.0g,16.9mmol)、碳酸銫(5.4g,16.6mmol)和溴化鉀(0.9g,7.6mmol)，反應(yīng)混合物60℃攪拌反應(yīng)15小時(shí)，反應(yīng)液降至室溫，加入水(55ml)，冷卻至0℃析晶6小時(shí)，過濾，得3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯，白色固體(7.2g)，收率85％。

d)制備6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸：

3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯(7.0g,11.2mmol)溶于乙酸(20.2g,336.4mmol)，冰浴冷卻，緩慢加入氯化鋅(22.9g,168.0mmol)，反應(yīng)混合物110℃攪拌反應(yīng)9小時(shí)，反應(yīng)液降至60℃，加入水(60ml)，保溫反應(yīng)3小時(shí)，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸，類白色固體(4.9g)，收率79％。

e)制備9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈：

6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1h-吲哚-3-羧酸(4.5g,8.2mmol)、乙酸(4.9g,81.6mmol)溶于n,n-二甲基乙酰胺(80ml)，加熱至110℃攪拌反應(yīng)16小時(shí)，旋蒸濃縮至干，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，類白色固體(3.4g)，收率78％。

f)制備艾樂替尼：

9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈(3.0g,5.6mmol)溶于四氫呋喃(30ml)，冷卻至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(7.0mmol)的thf溶液(30ml)，反應(yīng)混合物-78℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，緩慢加入硼酸三異丙酯(1.8g,9.6mmol)，反應(yīng)混合物-78℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，自然升至20℃攪拌3小時(shí)，緩慢加入甲醇(30ml)，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，得到6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸，加入溴乙烷(0.7g,6.4mmol)、二(三苯基膦)二氯化鈀(0.25g,0.36mmol)、氯化鋰(0.4g,9.4mmol)、四氫呋喃(30ml)和水(18ml)，反應(yīng)混合物加熱至90℃反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)液降至室溫，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，鹽水洗，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得艾樂替尼，類白色固體(2.1g)，收率78％。