本發(fā)明屬于化學制藥和精細化工制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種苯并噁唑酮和苯并咪唑酮的N-芳基化合成方法。

背景技術(shù)：

N-芳基苯并噁唑酮和N-芳基苯并咪唑酮結(jié)構(gòu)的化合物及其類似物是一類重要的生物醫(yī)藥中間體，經(jīng)研究表明含有該類結(jié)構(gòu)的化合物同時也具有一定的藥學活性，如在治療抑郁癥以及精神病方面的應用。目前文獻中報道的該類化合物的制備與合成以及應用可以概括為以下幾個方程式：

(1)以碘苯(或取代碘苯)和化合物I為起始原料，碘化亞銅作為催化劑、四甲基庚二酮作為配體，通過一鍋法合成N-芳基噁唑烷酮類化合物，合成路線如方程式A所示。該方法運用便宜的銅類作為催化劑，其缺點在于，使用這種方法制備的N-芳基噁唑烷酮類化合物產(chǎn)率低。

方程式A：

其中R₁、R₂為氫、甲基、異丙基、苯基，R₃為氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴。

(2)以化合物II為起始原料，在HFIP溶劑中，通過二乙酸碘苯氧化C-H鍵進而酰胺化作用，合成目標產(chǎn)物N-苯基苯并咪唑酮，合成路線如方程式B所示，其中HFIP為六氟異丙醇。該方法的缺點在于二乙酸碘苯和六氟異丙醇價格高昂，且含碘化合物污染環(huán)境。

方程式B：

(3)以化合物III為起始原料，DMSO作為溶劑，在氫氧化鉀的作用下，反應生成苯并咪唑酮類化合物，合成路線如方程C所示。該反應的反應條件溫和，但是反應時間較長。

方程式C：

其中R₁為氫、甲基、甲氧基、氯、溴、碘，R₂為甲基、芐基，R₃為苯基。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是：基于上述問題，本發(fā)明提供一種苯并噁唑酮和苯并咪唑酮的N-芳基化合成方法。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的一個技術(shù)方案是：一種苯并噁唑酮和苯并咪唑酮的N-芳基化合成方法，具體為：氮氣保護條件下，2-苯并噁唑酮或1-甲基-2-苯并咪唑酮與苯炔前體混合溶解于溶劑中，加入堿，加熱反應，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯和石油醚為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到N-芳基苯并噁唑酮或N-芳基苯并咪唑酮。

本發(fā)明的合成路線如下所示：

進一步地，2-苯并噁唑酮的結(jié)構(gòu)通式為：其中，R為氫、甲基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴；1-甲基-2-苯并咪唑酮的結(jié)構(gòu)通式為：其中，R為氫、甲基、甲氧基、氟、氯。

進一步地，苯炔前體的結(jié)構(gòu)式為：其中，R’為氫、甲基、甲氧基、胡椒基。

進一步地，堿為氟化銫。

進一步地，溶劑為非質(zhì)子性溶劑乙腈。

進一步地，2-苯并噁唑酮或1-甲基-2-苯并咪唑酮、苯炔前體和堿的摩爾比為1:1～1.5:1～3。

進一步地，反應溫度為60～90℃，反應時間為10～12h。

本發(fā)明的有益效果是：以2-苯并噁唑酮或1-甲基-2-苯并咪唑酮、氟化銫以及苯炔前體為原料，通過一步法就可以制備所需要的N-芳基苯并噁唑酮或N-芳基苯并咪唑酮，反應原料廉價易得，反應操作簡單，反應快速高效。

具體實施方式

現(xiàn)在結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，以下實施例旨在說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的進一步限定。

本發(fā)明所用的試劑是參考相關(guān)文獻制備，溶劑經(jīng)過純化和精制。

實施例1

取10毫升封管，稱取50毫克1a，132毫克2a，168毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮氣，90℃反應12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3aa，產(chǎn)率為93％。3aa:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.57-7.56(m,4H),7.49–7.40(m,1H),7.30–7.26(m,1H),7.21–7.15(m,2H),7.10–7.07(m,1H)。

實施例2

取10毫升封管，稱取50毫克1b，120毫克2a，154毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮氣，90℃反應12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3ba，產(chǎn)率為85％。3ba:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.56–7.55(m,4H),7.47–7.42(m,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),6.99-6.95(m,1H),6.89–6.88(m,1H),2.37(s,3H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ153.5,140.8,134.0,133.7,131.1,129.8,128.3,125.2,123.6,109.9,109.8 21.5.HRMS(ESI)m/z理論值C₁₄H₁₁NNaO₂⁺[M+Na]⁺248.0682,實測值248.0687。

實施例3

取10毫升封管，稱取50毫克1c，94毫克2a，120毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮氣，90℃反應12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3ca，產(chǎn)率為80％。3ca:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.27-7.26(m,4H),7.16-7.15(m,1H),6.90(s,2H),6.77(s,1H),1.00(s,9H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ153.7,147.7,140.6,135.1,133.6 129.8,128.2,125.1,120.0,109.5,106.3,34.9,31.6.HRMS(ESI)m/z理論值C₁₇H₁₇NNaO₂⁺[M+Na]⁺290.1151,實測值290.1200。

實施例4

取10毫升封管，稱取50毫克1d，106毫克2a，136毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮氣，90℃反應12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3da，產(chǎn)率為70％。3da:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.59-7.52(m,4H),7.49-7.45(m,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(s,1H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ153.0(s),141.2,133.2,130.0,129.6,128.8,126.5,125.1,123.1,111.2,109.8.HRMS(ESI)m/z理論值C₁₃H₈ClKNO₂⁺[M+K]⁺283.9875,實測值283.9803。

實施例5

取10毫升封管，稱取50毫克1e，117毫克2a，149毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮氣，90℃反應12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3ea，產(chǎn)率為75％。3ea:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.59–7.45(m,4H),7.46(t,J＝7.1Hz,1H),7.22(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),6.90–6.81(m,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ153.5,138.6,133.1,130.0,128.7,125.0,110.9(d,J＝9.5Hz),109.6,109.3,100.0,98.1,97.8.HRMS(ESI)m/z理論值C₁₃H₉FNO2⁺[M+H]⁺230.0612,實測值230.0614。

實施例6

取10毫升封管，稱取50毫克1f，120毫克2a，154毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮氣，90℃反應12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3fa，產(chǎn)率為73％。3fa:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.57–7.49(m,4H),7.40(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.10–7.04(m,3H),3.50(s,3H)。

實施例7

取10毫升封管，稱取50毫克1g，110毫克2a，154毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮氣，90℃反應12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3ga，產(chǎn)率為50％。3ga:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.53-7.52(m,4H),7.42-7.39(m,1H),6.97–6.89(m,3H),3.47(s,3H),2.36(s,3H)。

實施例8

取10毫升封管，稱取50毫克1h，100毫克2a，128毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮氣，90℃反應12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3ha，產(chǎn)率為56％。3ha:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.55–7.52(m,4H),7.42-7.37(m,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.75–6.65(m,2H),3.77(s,3H),3.46(s,3H)。

實施例9

取10毫升封管，稱取50毫克1i，98毫克2a，125毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮氣，90℃反應12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3ia，產(chǎn)率為56％。3ia:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56–7.48(m,4H),7.44-7.40(m,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(s,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),3.48(s,3H)。

實施例10

取10毫升封管，稱取50毫克1j，108毫克2a，137毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮氣，90℃反應12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3ja，產(chǎn)率為55％。3ja:¹H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53–7.49(m,4H),7.42–7.36(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.81–6.76(m,2H),3.47(s,3H)。

實施例11

取10毫升封管，稱取50毫克1f，139毫克2b，154毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮氣，90℃反應12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3fb，產(chǎn)率為53％。3fb:¹H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23(t,J＝1.6Hz,1H),7.14(dd,J＝5.6,3.6Hz,2H),6.96(tdd,J＝16.8,10.7,6.2Hz,4H),6.04(s,2H),¹³C NMR(75MHz,CDCl3)δ153.4,148.6,147.7,142.6,131.6,126.9,110.6,109.9,109.5,109.1,108.6,107,1,106.6,102.0,HRMS(ESI)m/z理論值C₁₅H₁₂N₂O₃⁺[M+H]⁺269.0921,實測值269.0925。

以上述依據(jù)本發(fā)明的理想實施例為啟示，通過上述的說明內(nèi)容，相關(guān)工作人員完全可以在不偏離本項發(fā)明技術(shù)思想的范圍內(nèi)，進行多樣的變更以及修改。本項發(fā)明的技術(shù)性范圍并不局限于說明書上的內(nèi)容，必須要根據(jù)權(quán)利要求范圍來確定其技術(shù)性范圍。