本發(fā)明涉及一種制備對稱及非對稱2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的方法。具體地說，是在銀鹽或銅鹽催化下取代的脒與芐基異腈反應(yīng)生成對稱及非對稱2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物。

背景技術(shù)：

三嗪是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，具有廣泛的生物活性和醫(yī)藥價(jià)值(文獻(xiàn)1：(a)Saleh,M.；Abbott,S.；Perron,V.；Lauzon,C.；Penney,C.；Zacharie,B.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,945.(b)Melato,S.；Prosperi,D.；Coghi,P.；Basilico,B.；Monti,D.ChemMedChem,2008,3,873.(c)Zhu,W.；Liu,Y.；Zhao,Y.；Wang,H.；Tan,L.；Fan,W.；Gong,P.Arch.Pharm.Chem.Life Sci.,2012,345,812.(d)Patel,R.V.；Kumari,P.；Rajani,D.P.；Chikhalia,K.H.Eur.J.Med.Chem.,2011,46,4354.)。在制備液晶材料(文獻(xiàn)2：(a)(a)Kotha,S.；Kashinath,D.；Kumar,S.Tetrahedron Lett.2008,49,5419.(b)Lee,C.-H.；Yamamoto,T.Bull.Chem.Soc.Jpn.2002,75,615.)、金屬有機(jī)材料(文獻(xiàn)3：(a)Naik,S.；Kumaravel,M.；Mague,J.T.；Balakrishna,M.S.Inorg.Chem.2014,53,1370.(b)Xiao,C.-Y.；Li,Y.-M.；Lun,H.-J.；Cui,C.-Y.；Xu,Y.-Q.J.Solid State Chem.2013,208,127.)方面有重要應(yīng)用。

常見的制備2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的方法是，通過芳基脒與一種C1供體進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)得到(文獻(xiàn)4：(a)Gold,H.Angew.Chem.1960,72,956.(b)Bredereck,H.；Effenberger,F.；Hofmann,A.Chem.Ber.1963,96,3265.(c)Huffman,K.R.；Schaefer,F.C.J.Org.Chem.1963,28,1812.(d)Wessig,P.；Schwarz,J.Monatsh.Chem.1995,126,99.(e)Xu,X.-W.；Zhang,M.；Jiang,H.-F.；Zheng,J.；L,Y.-Q.Org.Lett.2014,16,3540.(f)Huang,H.-W.；Guo,W.；Wu,W.-Q.；Li,C.-J.；Jiang,H.-F.Org.Lett.2015,17,2894)。這類方法通常具有反應(yīng)條件苛刻，產(chǎn)率低等缺點(diǎn)，本文描述了一種由取代的脒與芐基異腈環(huán)加成反應(yīng)合成對稱及非對稱2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種合成對稱及非對稱2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的新方法。該方法以銀鹽或銅鹽催化取代的脒與芐基異腈經(jīng)環(huán)加成反應(yīng)合成對稱及非對稱2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的方法，具體為：

以取代的脒(1)與芐基異腈(2)為原料生成對稱及非對稱2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物(3)，反應(yīng)方程式如下：

其中Ar¹、Ar²為苯基、取代的苯基(4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基或4-三氟甲基苯基)或噻吩基中的一種或兩種。

具體操作步驟如下：

氬氣氣氛中，加入銀鹽或銅鹽、脒(1)和芐基異腈(2)，然后加入溶劑，加熱條件下攪拌5-10小時(shí)，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移入旋蒸瓶內(nèi)，減壓蒸餾除掉溶劑，殘留物溶于二氯甲烷上樣，以300-400目硅膠為固定相，以石油醚：乙酸乙酯＝50：1(體積比)的混合溶液為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析，得到2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物(3)溶液，減壓蒸餾除掉溶劑，得到白色固體。

催化劑為AgSbF₆、AgOTf、AgNO₃、Cu(OTf)₂、CuI、Cu(Ac)₂中的一種，催化劑用量為脒(1)的5mol％-50mol％；脒(1)與芐基異腈(2)的用量比為：1.5:1-1:1.5(物質(zhì)的量比)；所用溶劑為DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、THF(四氫呋喃)、甲苯、DME(乙二醇二甲醚)中的一種，用量為每毫摩爾反應(yīng)物脒(1)用溶劑1–10毫升。溫度為80-160℃。

本發(fā)明有以下優(yōu)點(diǎn)：

1.反應(yīng)物易于合成。

2.產(chǎn)物含有各類芳基，高度官能化。3.反應(yīng)體系簡單、條件溫和。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

為了更好地理解本發(fā)明，通過以下實(shí)例進(jìn)行說明對稱2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的合成。

在反應(yīng)管中進(jìn)行，氬氣氣氛中，加入AgSbF₆(0.015mmol)、脒(1)(Ar¹為苯基0.4mmol)和芐基異腈(2)(0.3mmol)，然后加入溶劑甲苯(3mL)，140℃加熱條件下攪拌約10小時(shí)，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移入旋蒸瓶內(nèi)，減壓蒸餾除掉溶劑，殘留物溶于二氯甲烷上樣，以300-400目硅膠為固定相，以石油醚：乙酸乙酯＝50：1(體積比)的混合溶液為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析，進(jìn)行核磁和液相質(zhì)譜檢測，與2,4-二取代-1,3,5三嗪(Ar¹為苯基)相符。

下表給出7個(gè)對稱2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的合成實(shí)施例的情況：

實(shí)施例9

為了更好地理解本發(fā)明，通過以下實(shí)例進(jìn)行說明非對稱2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的合成。

在反應(yīng)管中進(jìn)行，氬氣氣氛中，加入AgSbF₆(0.015mmol)、脒(1)(Ar¹為4-氯苯基0.2mmol)、脒(1’)(Ar²為4-溴苯基0.2mmol)和芐基異腈(2)(0.3mmol)，然后加入溶劑甲苯(3mL)，140℃加熱條件下攪拌約10小時(shí)，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移入旋蒸瓶內(nèi)，減壓蒸餾除掉溶劑，殘留物溶于二氯甲烷上樣，以300-400目硅膠為固定相，以石油醚：乙酸乙酯＝50：1(體積比)的混合溶液為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析，進(jìn)行核磁和液相質(zhì)譜檢測，與2,4-二取代-1,3,5三嗪(Ar¹為4-氯苯基，Ar²為4-溴苯基)相符，產(chǎn)率28％。

下表給出13個(gè)非對稱2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的合成實(shí)施例的情況：

各產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)如下：

實(shí)施例1

2,4-Diphenyl-1,3,5-triazine(3a)

Yield:38.5mg(82％),white solid.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.24(s,1H),8.64(d,J＝7.1Hz,4H),7.60(t,J＝7.2Hz,2H),7.54(t,J＝7.3Hz,4H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.5,166.9,135.7,132.9,129.0,128.9.實(shí)施例2

2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazine(3b)

Yield:46.3mg(82％),white solid.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.07(s,1H),8.54(d,J＝7.4Hz,4H),6.99(d,J＝7.4Hz,4H),3.86(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.6,166.4,166.1,163.5,131.0,130.8,128.3,114.3,114.1,55.5.

實(shí)施例3

2,4-Di-p-tolyl-1,3,5-triazine(3c)

Yield:46.0mg(88％).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.16(s,1H),8.49(d,J＝8.1Hz,4H),7.31(d,J＝8.0Hz,4H),2.43(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.2,166.6,143.5,133.1,129.6,129.0,21.8.

實(shí)施例4

2,4-Bis(4-chlorophenyl)-1,3,5-triazine(3d)

Yield:48.0mg(80％),white solid.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.21(s,1H),8.55(d,J＝8.6Hz,4H),7.51(d,J＝8.6Hz,4H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.6,166.9,139.5,134.0,130.4,129.2.

實(shí)施例5

2,4-Bis(3-bromophenyl)-1,3,5-triazine(3e)

Yield:55.2mg(70％),white solid,m.p.185-187℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.27(s,1H),8.76(s,2H),8.57(d,J＝7.9Hz,2H),7.74(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(t,J＝7.9Hz,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.5,167.0,137.5,136.0,132.0,130.5,127.7,123.2.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₁H₁₀N₃[M+H]⁺389.9236,found 389.9238.

實(shí)施例6

2,4-Bis(4-bromophenyl)-1,3,5-triazine(3f)

Yield:59.6mg(76％),white solid,m.p.143-145℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.22(s,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,4H),7.67(d,J＝8.2Hz,4H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.8,167.0,134.4,132.2,130.5,128.2.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₁H₁₀N₃[M+H]⁺389.9236,found 389.9236.

實(shí)施例7

2,4-Bis(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,3,5-triazine(3g)

Yield:29.3mg(49％),white solid.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.33(s,1H),8.74(d,J＝8.2Hz,4H),7.81(d,J＝8.3Hz,4H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.6,167.3,138.6,134.6(q,J＝32.6Hz),129.4,128.0,125.9(q,J＝3.8Hz),123.59(q,J＝272.6Hz)；¹⁹F NMR(375MHz,CDCl₃)δ-63.04.

實(shí)施例8

2,4-Di(thiophen-2-yl)-1,3,5-triazine(3h)

Yield:46.3mg(94％),white solid,m.p.128-130℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.99(s,1H),8.21(d,J＝3.6Hz,2H),7.62(d,J＝4.9Hz,2H),7.21–7.15(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ167.5,166.5,141.0,132.9,132.1,128.7.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₁H₈N₃S₂[M+H]⁺246.0154,found246.0167.

實(shí)施例9

2-(4-Bromophenyl)-4-(4-chlorophenyl)-1,3,5-triazine(3i)

Yield:19.2mg(28％),white solid,m.p.184-186℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.21(s,1H),8.54(d,J＝8.5Hz,2H),8.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.8,170.6,167.0,139.5,134.4,134.0,132.2,130.5,130.4,129.2,128.2.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₅H₁₀BrClN₃[M+H]⁺345.9741,found 345.9742.

實(shí)施例10

2-(4-Methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3,5-triazine(3j)

Yield:20.0mg(38％),white solid,m.p.114-116℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.18(s,1H),8.61(t,J＝7.4Hz,4H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.54(t,J＝7.2Hz,2H),7.03(d,J＝8.9Hz,2H),3.90(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.2,171.0,166.7,163.7,135.9,132.8,131.0,129.0,128.8,128.2,114.2,55.6.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₆H₁₄N₃O[M+H]⁺264.1131,found 264.1132.

實(shí)施例11

2-(4-Bromophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazine(3k)

Yield:25.8mg(38％),white solid,m.p.149-151℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.16(s,1H),8.57(d,J＝9.0Hz,2H),8.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),3.91(s,3H)；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ171.1,170.4,166.7,163.8,134.8,132.1,131.0,130.4,128.0,127.8,114.3,55.6.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₆H₁₃BrN₃O[M+H]⁺342.0237,found 342.0242.

實(shí)施例12

2-(3-Bromophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazine(3l)

Yield:20.6mg(30％),white solid,m.p.135-137℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.16(s,1H),8.74(s,1H),8.57(d,J＝9.0Hz,2H),8.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(d,J＝9.9Hz,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),3.90(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.1,169.9,166.7,163.9,138.0,135.6,131.9,131.1,130.3,127.9,127.5,123.1,114.3.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₆H₁₃BrN₃O[M+H]⁺342.0237,found 342.0242.

實(shí)施例13

2-(4-Chlorophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazine(3m)

Yield:23.0mg(39％),white solid,m.p.143-145℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.15(s,1H),8.55(t,J＝9.1Hz,4H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),3.90(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.1,170.3,166.7,163.8,139.1,134.4,131.0,130.3,129.1,128.0,114.3,55.6.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₆H₁₃ClN₃O[M+H]⁺298.0742,found 298.0747.

實(shí)施例14

2-(4-Methoxyphenyl)-4-(p-tolyl)-1,3,5-triazine(3n)

Yield:17.0mg(33％),white solid,m.p.134-136℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.14(s,1H),8.59(d,J＝8.8Hz,2H),8.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),3.90(s,3H),2.45(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.2,170.9,166.6,163.6,143.4,133.2,130.9,129.6,129.0,128.3,114.2,55.6,21.8.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₁H₈N₃S₂[M+H]⁺278.1288,found 278.1296.

實(shí)施例15

2-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,3,5-triazine(3o)Yield:17.0mg(26％),white solid,m.p.104-106℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.22(s,1H),8.73(d,J＝8.1Hz,2H),8.60(d,J＝9.0Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),3.92(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.2,169.9,166.8,163.9,139.2,134.1(q,J＝32.5Hz),131.1,129.2,128.1,127.8,125.72(q,J＝3.8Hz),124.04(q,J＝272.5Hz),114.3,55.6.¹⁹F NMR(375MHz,CDCl₃)δ-62.93.HRMS(Q-TOF,m/z)calcdfor C₁₇H₁₃F₃N₃O[M+H]⁺332.1005,found 332.1012.

實(shí)施例16

2-(4-Methoxyphenyl)-4-(thiophen-2-yl)-1,3,5-triazine(3p)

Yield:30.0mg(56％),white solid,m.p.106-108℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.05(s,1H),8.53(d,J＝9.0Hz,2H),8.23(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.61(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.20(dd,J＝4.9,3.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.9Hz,2H),3.89(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.8,167.5,166.5,163.7,141.6,132.5,131.7,131.0,128.7,127.8,114.2,55.6.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₄H₁₂N₃OS[M+H]⁺270.0696,found 270.0699.

實(shí)施例17

2-(4-Chlorophenyl)-4-(thiophen-2-yl)-1,3,5-triazine(3q)

Yield:24.3mg(44％),white solid,m.p.153-155℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.10(s,1H),8.50(d,J＝8.6Hz,2H),8.25(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.64(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.21(dd,J＝4.9,3.9Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.4,167.9,166.8,141.2,139.4,133.9,133.1,132.2,130.3,129.2,128.9.HRMS(Q-TOF,m/z)calcdfor C₁₃H₉ClN₃S[M+H]⁺274.0200,found 274.0204.

實(shí)施例18

2-(4-Bromophenyl)-4-(thiophen-2-yl)-1,3,5-triazine(3r)

Yield:21.4mg(34％),white solid,m.p.153-155℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.11(s,1H),8.44(d,J＝8.6Hz,2H),8.26(d,J＝4.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.65(d,J＝2.7Hz,2H),7.24–7.19(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.6,167.9,166.8,141.2,134.3,133.1,132.2,132.2,130.5,128.9,128.1.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₃H₉BrN₃S[M+H]⁺317.9696,found317.96977.

實(shí)施例19

2-(3-Bromophenyl)-4-(thiophen-2-yl)-1,3,5-triazine(3s)

Yield:27.5mg(43％),white solid,m.p.107-109℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.11(s,1H),8.69(s,1H),8.49(d,J＝7.9Hz,1H),8.26(d,J＝4.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(d,J＝6.1Hz,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.24–7.19(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.1,167.9,166.8,141.1,137.4,135.8,133.2,132.3,131.9,130.3,128.9,127.5,123.1.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₃H₉N₃S[M+H]⁺317.9696,found 317.9700.

實(shí)施例20

2-(Thiophen-2-yl)-4-(p-tolyl)-1,3,5-triazine(3t)

Yield:18.0mg(36％),white solid,m.p.93-95℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(s,1H),8.46(d,J＝8.2Hz,2H),8.25(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.62(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(dd,J＝4.9,3.8Hz,1H),2.44(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.3,167.7,166.6,143.7,141.5,132.7,131.9,129.6,129.0,128.7,21.9.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₄H₁₂N₃S[M+H]⁺254.0746,found 254.0748.

實(shí)施例21

2-Phenyl-4-(thiophen-2-yl)-1,3,5-triazine(3u)

Yield:24.1mg(50％),white solid,m.p.100-102℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.13(s,1H),8.62–8.55(m,2H),8.27(d,J＝3.7Hz,1H),7.64(d,J＝4.9Hz,1H),7.59(d,J＝7.1Hz,1H),7.53(t,J＝7.4Hz,2H),7.24 –7.19(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.4,167.8,166.7,141.4,135.4,133.0,132.9,132.0,129.0,128.9,128.8.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₃H₁₀N₃S[M+H]⁺240.0590,found 240.0590.

實(shí)施例22

2-(Thiophen-2-yl)-4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,3,5-triazine(3v)

Yield:20.1mg(33％),white solid,m.p.131-133℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.16(s,1H),8.68(d,J＝8.2Hz,2H),8.28(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.67(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),7.23(dd,J＝4.9,3.9Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.0,167.9,166.9,140.9,138.6,134.3(q,J＝32.6Hz),133.3,132.4,129.2,128.9125.7(q,J＝272.5Hz),124.0(q,J＝3.7Hz)；¹⁹F NMR(375MHz,CDCl3)δ-62.98.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₁H₈N₃S₂[M+H]⁺308.0464,found 308.0467。