本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的合成方法，具體涉及苯并三氮唑的合成方法。
背景技術(shù)：
苯并三氮唑(BTA)是一種重要的精細化工產(chǎn)品。它的用途廣泛，主要用作銅和銅合金的緩蝕劑、照相防霧劑、金屬防銹劑和有機合成中間體；還廣泛應(yīng)用于涂料添加劑、潤滑油添加劑、合成染料中間體、合成洗滌劑的防腐劑、抗凝劑、高分子材料穩(wěn)定劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、防變色劑、氣相緩蝕劑和紫外光吸收劑以及分析試劑等。
國內(nèi)外許多研究人員對BTA的合成做過大量研究工作。到目前為止，已報道的合成路線有鄰苯二胺法、苯并咪唑酮法、鄰硝基苯肼法、鄰硝基氯苯法；但是，現(xiàn)有的合成方法收率低。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是傳統(tǒng)合成苯并三氮唑的方法收率低，目的在于提供苯并三氮唑的合成方法，解決傳統(tǒng)合成苯并三氮唑的方法收率低的問題。
本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)：
苯并三氮唑的合成方法，包括以下步驟：
S1、在反應(yīng)釜中，以四氫呋喃為溶劑，加入一定量的鄰硝基氯苯、3.5倍摩爾比鄰氯硝基苯的85％的水合肼，升溫至80-110℃后回流3-5h后加入20％NaOH溶液，所述20％NaOH溶液的物質(zhì)的量為鄰硝基氯苯的物質(zhì)的量的2倍；
S2、步驟S1中反應(yīng)后的反應(yīng)液用醇-水-肼共沸蒸餾來回收水合肼，采用升高溫度的方式回收二甲亞砜；
S3、在步驟S2中回收水合肼、二甲亞砜后的殘留液中加入一定量的水至殘留物完全溶解后加入濃鹽酸，此時有大量白色晶體析出，過濾抽干并用冰鹽水洗滌2-3次，獲得白色晶體1-羥基苯并三唑；
S4、將1-羥基苯并三唑及相對于1-羥基苯并三唑摩爾量的2-3倍還原鐵粉及相對于1-羥基苯并三唑質(zhì)量1-10倍的水加入到反應(yīng)釜中，升溫至85℃后保溫1小時，滴加相對于1-羥基苯并三唑摩爾數(shù)的1-2倍的10％鹽酸溶液，所述10％鹽酸溶液的滴加時間小于1小時，滴加完畢后回流保溫反應(yīng)1-3小時，趁熱過濾多余鐵粉，濾液中加入適量NaOH溶液調(diào)節(jié)濾液的pH至3-4，濾液中加入NaCl，形成10％NaCl溶液，在-5℃左右冷卻結(jié)晶，過濾，并用冰水洗滌，60℃真空干燥，得產(chǎn)物苯并三氮唑。本發(fā)明中苯并三氮唑的制備原理與現(xiàn)有方法的制備原理相同，本發(fā)明通過改變反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、溶劑的選擇及苯并三氮唑制備中的萃取方法來提高苯并三氮唑的收率。
所述步驟S1中的反應(yīng)溫度為85℃。合成1-羥基苯并三唑時，溫度對反應(yīng)的影響較大，在多次試驗后，85℃為反應(yīng)的最佳溫度。
所述步驟S1中回流時間為4h。采用四氫呋喃為溶劑，反應(yīng)時間為4小時最佳。
所述步驟S1中在向反應(yīng)釜中加入鄰硝基氯苯與水合肼時，按照鄰硝基氯苯與水合肼的物質(zhì)的量之比為1:3.5的比值分兩次加入，第一次加入鄰硝基氯苯與水合肼后升溫至80-110℃后回流3-5h后，稍微冷卻，加入20％NaOH溶液前第二次加入鄰硝基氯苯與水合肼。分兩次加入鄰硝基氯苯與水合肼，收率可穩(wěn)定在96％左右。
所述第一次加入鄰硝基氯苯與水合肼后升溫至80-110℃后回流時加入分子篩。分子篩能夠加快反應(yīng)速率，提高收率。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下的優(yōu)點和有益效果：
1、本發(fā)明苯并三氮唑的合成方法選擇四氫呋喃為溶劑能夠?qū)⒈讲⑷虻氖章史€(wěn)定在96％左右，比現(xiàn)有方法中的苯并三氮唑的收率高；
2、本發(fā)明苯并三氮唑的合成方法通過改變了現(xiàn)有的萃取方法，采用鹽析的方式提高了生產(chǎn)效率并降低了生產(chǎn)成本；
3、本發(fā)明苯并三氮唑的合成方法方法簡單，本方法最佳的反應(yīng)溫度為85℃左右，反應(yīng)溫度不高，操作安全。
具體實施方式
為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚明白，下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明作進一步的詳細說明，本發(fā)明的示意性實施方式及其說明僅用于解釋本發(fā)明，并不作為對本發(fā)明的限定。
實施例1
本發(fā)明苯并三氮唑的合成方法，包括以下步驟：
S1、在反應(yīng)釜中，以四氫呋喃為溶劑，加入一定量的鄰硝基氯苯、3.5倍摩爾比鄰氯硝基苯的85％的水合肼，升溫至80-110℃后回流3-5h后加入20％NaOH溶液，所述20％NaOH溶液的物質(zhì)的量為鄰硝基氯苯的物質(zhì)的量的2倍；
S2、步驟S1中反應(yīng)后的反應(yīng)液用醇-水-肼共沸蒸餾來回收水合肼，采用升高溫度的方式回收二甲亞砜；
S3、在步驟S2中回收水合肼、二甲亞砜后的殘留液中加入一定量的水至殘留物完全溶解后加入濃鹽酸，此時有大量白色晶體析出，過濾抽干并用冰鹽水洗滌2-3次，獲得白色晶體1-羥基苯并三唑；
S4、將1-羥基苯并三唑及相對于1-羥基苯并三唑摩爾量的2-3倍還原鐵粉及相對于1-羥基苯并三唑質(zhì)量1-10倍的水加入到反應(yīng)釜中，升溫至85℃后保溫1小時，滴加相對于1-羥基苯并三唑摩爾數(shù)的1-2倍的10％鹽酸溶液，所述10％鹽酸溶液的滴加時間小于1小時，滴加完畢后回流保溫反應(yīng)1-3小時，趁熱過濾多余鐵粉，濾液中加入適量NaOH溶液調(diào)節(jié)濾液的pH至3-4，濾液中加入NaCl，形成10％NaCl溶液，在-5℃左右冷卻結(jié)晶，過濾，并用冰水洗滌，60℃真空干燥，得產(chǎn)物苯并三氮唑。本發(fā)明中苯并三氮唑的制備原理與現(xiàn)有方法的制備原理相同，本發(fā)明通過改變反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、溶劑的選擇及苯并三氮唑制備中的萃取方法來提高苯并三氮唑的收率。
所述步驟S1中的反應(yīng)溫度為85℃。合成1-羥基苯并三唑時，溫度對反應(yīng)的影響較大，在多次試驗后，85℃為反應(yīng)的最佳溫度。
所述步驟S1中回流時間為4h。采用四氫呋喃為溶劑，反應(yīng)時間為4小時最佳。
所述步驟S1中在向反應(yīng)釜中加入鄰硝基氯苯與水合肼時，按照鄰硝基氯苯與水合肼的物質(zhì)的量之比為1:3.5的比值分兩次加入，第一次加入鄰硝基氯苯與水合肼后升溫至80-110℃后回流3-5h后，稍微冷卻，加入20％NaOH溶液前第二次加入鄰硝基氯苯與水合肼。分兩次加入鄰硝基氯苯與水合肼，收率可穩(wěn)定在96％。
所述第一次加入鄰硝基氯苯與水合肼后升溫至80-110℃后回流時加入分子篩。分子篩能夠加快反應(yīng)速率，提高收率。
以上所述的具體實施方式，對本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果進行了進一步詳細說明，所應(yīng)理解的是，以上所述僅為本發(fā)明的具體實施方式而已，并不用于限定本發(fā)明的保護范圍，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。