本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及雷西納得的共晶及其制備方法。

背景技術(shù)：

雷西納得(Lesinurad)由阿斯利康(AstraZeneca)研發(fā)，是一種促尿酸排泄口服藥，通過(guò)抑制腎近曲小管的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子URAT1而治療有高尿酸血癥的痛風(fēng)患者。目前，Lesinurad在一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到研究終點(diǎn)，與現(xiàn)有藥物相比，這款藥物有更好的安全性。預(yù)測(cè)到2018年有望成為痛風(fēng)藥物市場(chǎng)的主導(dǎo)者。該藥物的化學(xué)名稱為2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸，結(jié)構(gòu)如下所示：

超分子化學(xué)是研究分子間相互作用締結(jié)而形成的復(fù)雜有序并且具有特定結(jié)構(gòu)和功能的分子聚集體的科學(xué)，其核心內(nèi)容是通過(guò)分子間弱相互作用進(jìn)行的分子識(shí)別和超分子自組裝；而晶體工程的基礎(chǔ)亦是分子間的弱相互作用和分子識(shí)別。晶體工程學(xué)將超分子化學(xué)的原理和方法用于晶體的設(shè)計(jì)與生長(zhǎng)，即得到可以調(diào)控結(jié)構(gòu)，改進(jìn)物理化學(xué)性質(zhì)的新晶體。

藥物分子與適合的共晶試劑間通過(guò)氫鍵自組裝，或者用帶有飽和性和方向性的非共價(jià)鍵(如芳香環(huán)或苯環(huán)的范德華力、n-n共軛作用和鹵鍵)組裝形成ー種新型結(jié)構(gòu)，即藥物共晶。

共晶是同一晶體結(jié)構(gòu)中含有兩種分子的晶體。兩種分子之間的作用為非共價(jià)鍵(比如氫鍵，π-π共軛，鹵鍵等)。

藥物共晶的形成不會(huì)破壞藥物活性成分的共價(jià)鍵，且有機(jī)會(huì)改善藥物本身的結(jié)晶性能及物化性質(zhì)，比如生物利用度(Pharmaceut.Res.23(8),2006,pp.1888-1897.)，穩(wěn)定性和工藝可開發(fā)性(Int.J.Pham.320,2006,pp.114-123.)，成為藥物固體制劑的一個(gè)新選擇。對(duì)藥物共晶進(jìn)行研究有非常重要的意義。

專利CN103298796A公開了2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的結(jié)晶多晶型形式1和形式2。

發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中驚奇地發(fā)現(xiàn)2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸可以以藥物共晶的形式穩(wěn)定存在。通過(guò)形成共晶改善了藥物的理化性質(zhì)，提高其溶解度，對(duì)于提高藥物生物利用度和藥效具有重大意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型和2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型。

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型，本發(fā)明中命名為共晶型A。

更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型A，其特征在于，其X射線衍射圖中在2theta值為21.9°±0.2°、18.1°±0.2°和20.2°±0.2°處具有特征峰。

更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3- 基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型A，其特征在于，其X射線衍射圖中在2theta值為12.6°±0.2°、13.1°±0.2°和14.8°±0.2°處具有特征峰。

更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型A，其特征還在于，其X射線衍射圖中在2theta值為18.9°±0.2°、19.8°±0.2°、20.5°±0.2°、24.8°±0.2°處具有特征峰，如圖1所示。

更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型A，其特征在于，其差示掃描量熱分析(DSC)在58.1℃、66.2℃以及152.6℃附近分別出現(xiàn)吸熱峰，如圖2所示。

更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型A，其特征在于，其加熱至接近85.0℃時(shí)失重約2.8％，其熱重分析圖，如圖3所示。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸共晶的制備方法，其特征在于，其制備方法包括如下步驟：將2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)粉末溶解于有機(jī)溶劑中，按脯氨酸與Lesinurad摩爾比2:1的計(jì)量將脯氨酸加入該溶液中，室溫條件下攪拌，離心得到的固體即為該共晶型。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型，本發(fā)明中命名為共晶型B。

更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型B，其特征在于，其X射線衍射圖中在2theta值為21.3°±0.2°、20.9°±0.2°和17.9°±0.2°處具有特征峰。

更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3- 基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型B，其特征在于，其X射線衍射圖中在2theta值為10.9°±0.2°、11.4°±0.2°和13.0°±0.2°處具有特征峰。

更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型B，其特征還在于，其X射線衍射圖中在2theta值為17.4°±0.2°、24.3°±0.2°、25.4°±0.2°、27.3°±0.2°處具有特征峰，如圖5所示。

更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型B，其特征在于，其差示掃描量熱分析(DSC)在52.8℃、111.3℃附近分別開始出現(xiàn)吸熱峰，如圖6所示。

更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型B，其特征在于，其加熱至接近135.0℃時(shí)失重約10.0％，其熱重分析圖，如圖7所示。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶的制備方法，其特征在于，其制備方法包括如下步驟：將2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)粉末溶解于有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑和水的混合溶劑中，按乙醇酸與Lesinurad摩爾比1:1的計(jì)量將乙醇酸加入該溶液中，室溫條件下緩慢揮發(fā)即得到該共晶型。

本發(fā)明的有益效果為：

本發(fā)明提供的共晶，具有良好的穩(wěn)定性，有利于藥品的長(zhǎng)期貯存放置。

本發(fā)明提供的晶型，與現(xiàn)有的游離酸相比，溶解度更高，對(duì)于提高藥效，減小藥載量具有重大意義。

本發(fā)明共晶制備方法操作簡(jiǎn)單，重復(fù)性好，有利于工業(yè)化生產(chǎn)中的成本控制，具有極高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

附圖說(shuō)明

圖1為2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型A的XRPD圖。

圖2為2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型A的DSC圖。

圖3為2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型A的TGA圖。

圖4為2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型A加速穩(wěn)定性對(duì)比的XRPD圖(a為共晶型A的XRPD圖，b為共晶型A放置在25℃/60％RH條件下2周后的XRPD圖，c為共晶型A放置在40℃/75％RH條件下2周后的XRPD圖)。

圖5為2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型B的XRPD圖。

圖6為2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型B的DSC圖。

圖7為2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型B的TGA圖。

具體實(shí)施方式

以下將通過(guò)具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員可在權(quán)利要求范圍內(nèi)對(duì)制備方法和使用儀器作出改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。

下述實(shí)施例中，除非另有說(shuō)明，所述的試驗(yàn)方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實(shí)施；所示的原料、試劑均可通過(guò)市售購(gòu)買的方式獲得。

本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖在Panalytical Empyrean X射線粉末衍射儀上采集。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：

X射線反射參數(shù)：Cu,Kα

1.540598；1.544426

Kα2/Kα1強(qiáng)度比例：0.50

電壓：45仟伏特(kV)

電流：40毫安培(mA)

發(fā)散狹縫：自動(dòng)

掃描模式：連續(xù)

掃瞄范圍：自3.0至40.0度

取樣步長(zhǎng)：0.013度

本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析圖在TAQ2000差示掃描量熱儀上采集。本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析的方法參數(shù)如下：

掃描速率:10℃/分鐘

保護(hù)氣體：氮?dú)?/p>

本發(fā)明所述的熱重分析圖在TAQ500熱重分析儀上采集。本發(fā)明所述的熱重分析的方法參數(shù)如下：

掃描速率:10℃/分鐘

保護(hù)氣體：氮?dú)?/p>

實(shí)施例1

2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型A的制備：

將151.2mg 2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)粉末溶解于1.0mL乙酸乙酯溶劑中，將84.8mg脯氨酸加入該溶液中，室溫條件下攪拌24小時(shí)，離心得到的固體即為該共晶型。

所述的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和脯氨酸的共晶型A，其X射線粉末衍射圖(XRPD)如圖1所示，本實(shí)施例得到的脯氨酸共晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表1所示。

表1脯氨酸共晶A的粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)

實(shí)施例2

2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型B的制備：

將10mg 2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)粉末溶解于0.3mL甲醇中，再將1.9mg乙醇酸加入該溶液中，得到澄清溶液，在室溫條件下緩慢揮發(fā)至溶劑揮干，即可得到乙醇酸的共晶型。

所述的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸和乙醇酸的共晶型B，其X射線粉末衍射圖(XRPD)如圖5所示，本實(shí)施例得到的乙醇酸共晶型B的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表2所示。

表2乙醇酸共晶型B的粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)

實(shí)施例3

共晶型A穩(wěn)定性研究：

取兩份實(shí)施例1中制備得到的脯氨酸共晶型A樣品分別置于25℃/60％相對(duì)濕度、40℃/75％相對(duì)濕度條件下，兩周后測(cè)試XRPD，結(jié)果表明脯氨酸共晶型A保持不變，結(jié)果如表3：

表3脯氨酸共晶A的穩(wěn)定性研究

脯氨酸共晶A在25℃/60％RH和40℃/75％RH兩種加速穩(wěn)定性條件下，放置2周晶型保持不變，上述試驗(yàn)結(jié)果表明，脯氨酸共晶A具有良好的穩(wěn)定性。

實(shí)施例4

脯氨酸共晶與Lesinurad游離酸溶解度對(duì)比研究

分別取脯氨酸共晶與Lesinurad游離酸在pH5.0 FeSSIF(進(jìn)食狀態(tài)下人工腸液)和pH6.5 FaSSIF(空腹?fàn)顟B(tài)下人工腸液)中配制成飽和溶液。在1個(gè)小時(shí)后，4個(gè)小時(shí)后和24個(gè)小時(shí)后通過(guò)高效液相色譜測(cè)定飽和溶液中樣品的濃度。結(jié)果如表4所示。

表4

通過(guò)上述對(duì)比結(jié)果可以看出，在FeSSIF和FaSSIF中放置1個(gè)小時(shí)后，4個(gè)小時(shí)后和24個(gè)小時(shí)后本發(fā)明的脯氨酸共晶與Lesinurad游離酸相比，溶解度更高。