一種作為藥用預混輔料的甘氨酸酐共晶及制備方法和應用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種作為藥用預混輔料的甘氨酸酐共晶，其甘氨酸酐共晶的基本結構單元包括一個甘氨酸酐分子和兩個3,5?二羥基苯甲酸分子，其中，每個甘氨酸酐分子與兩個相反方向的3,5?二羥基苯甲酸分子上的羧酸形成穩(wěn)定的R22(8)合成子，兩個相鄰的相反方向的3,5?二羥基苯甲酸分子通過分子間氫鍵相連，構成穩(wěn)定的層狀結構；所述甘氨酸酐共晶的空間群為三斜晶系。相對于現有技術，本發(fā)明的甘氨酸酐共晶中的甘氨酸酐和3,5?二羥基苯甲酸都不具有生物毒性，其形成的共晶具有良好的壓片性能，可以作為輔料填充劑使用，也可以作為潤滑劑使用，其形成的氫鍵又較容易吸水斷裂，容易崩解，而且共晶本身配比均勻。
【專利說明】
-種作為藥用預混輔料的甘氨酸野共晶及制備方法和應用
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于藥品和保健食品加工領域，具體屬于藥用輔料領域，尤其設及一種作 為藥用預混輔料的甘氨酸酢共晶及制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 近年來，利用超分子化學和晶體工程學思想制備藥物共晶成為化學和醫(yī)藥學領域 的研究熱點，藥物共晶由于其獨特的物理化學性質而倍受青睞。藥物共晶是指藥物活性組 分（act ivepharmaceutical ingredients, API)與其他生理上可接受的酸、堿或非離子化合 物等共晶形成物(。〇-(3巧31曰^01'1]16'3,0：。3)，通過氨鍵、范德華力、31-：11堆積作用、面鍵等非 共價鍵作用力結合而成的晶體，其中API與CCFs的純態(tài)在室溫下均為固體。
[0003] 雖然藥物共晶能通過非共價鍵調控藥物活性有效成分API的理化性質和生物活 性，但通過藥物共晶沒有辦法在解決藥物溶解性、生物利用度等特性的同時解決藥物片劑 的壓片成型性和均勻性等問題，因此藥物共晶必須添加輔料解決壓片成型性問題。
[0004] 目前市面上主要使用的預混輔料潤滑劑主要為滑石粉?；壑饕煞譃樗贤?酸儀，其晶體結構非常松散，因而有軟滑細膩的作用用于藥物片劑輔料的潤滑劑。但由于在 天然礦場中滑石粉的原料滑石經常跟含有石棉成分的蛇紋巖共生，而根據國際癌癥研究中 屯、（IARC)的研究，將"含石棉的滑礦列為致癌物。并且，市面所有的片劑輔料種類雖然豐 富，但是大部分都需要相互配伍才能滿足要求，企業(yè)在工業(yè)生產中往往每一種藥物都要嘗 試不同的輔料配方，輔料成本過高。因此合成一種具有良好性能的片劑輔料具有巨大的經 濟效益。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于克服現有技術中的缺點和不足，提供一種具有良好性能的作為 藥用預混輔料的甘氨酸酢共晶及制備方法和應用。
[0006] 本發(fā)明是通過W下技術方案實現的：一種作為藥用預混輔料的甘氨酸酢共晶，其 甘氨酸酢共晶的基本結構單元包括一個甘氨酸酢分子和兩個3,5-二徑基苯甲酸分子，其 中，每個甘氨酸酢分子與兩個相反方向的3，5-二徑基苯甲酸分子上的簇酸形成穩(wěn)定的R22 (8)合成子，兩個相鄰的相反方向的3,5-二徑基苯甲酸分子通過分子間氨鍵相連，構成穩(wěn)定 的層狀結構；所述甘氨酸酢共晶的空間群為Ξ斜晶系，其晶胞參數如下： a==6.6047(5) Λ，b=7.206%5) A，c=10.1%9(8) Α，α = 84.095 (6)。，0 = 78.935(7)。，丫 = 66.128(7)°，V=432.86(6) A''Z = 2，P-1 空間群-Ξ斜晶系。。
[0007] 相對于現有技術，本發(fā)明的甘氨酸酢共晶中的甘氨酸酢和3,5-二徑基苯甲酸都不 具有生物毒性，其形成的共晶具有良好的壓片性能，可W作為輔料填充劑使用，也可W作為 潤滑劑使用，其形成的氨鍵又較容易吸水斷裂，容易崩解，而且共晶本身配比均勻。并且，與 傳統藥用輔料填充劑微晶纖維素相比，本藥用輔料具有價格較低，制作工藝方便，制備方法 綠色環(huán)保等優(yōu)點，具有大規(guī)模應用于藥物的前景。
[000引本發(fā)明還提供一種作為藥用預混輔料的甘氨酸酢共晶的制備方法，包括如下步 驟：
[0009] (1)按比例稱取甘氨酸酢和3，5-二徑基苯甲酸，將二者混合后進行研磨；
[0010] (2)將經步驟(1)研磨后的粉末再進行球磨。
[0011] 相對于現有技術，本發(fā)明的制備方法采用無溶劑球磨法，簡單綠色，并且能夠得到 局純度的共晶晶相。
[0012] 進一步，步驟(1)中所述甘氨酸酢和3,5-二徑基苯甲酸的摩爾比為1:2。
[0013] 進一步，步驟(2)中所述球磨條件為20化，球磨時間為20min。
[0014] 本發(fā)明還提供一種甘氨酸酢共晶的應用，將甘氨酸酢共晶、藥物有效成分、MCC按 比例混合成片，制備藥物。
[0015] 相對于現有技術，本發(fā)明的甘氨酸酢共晶的應用，制備得到的藥物，成本低，容易 崩解，并且無生物毒性。
[0016] 進一步，所述藥物有效成分為阿司匹林，按重量百分比，將10%的甘氨酸酢共晶、 10%的阿司匹林、80%的MCC混合成片，制備藥物。按照上述配方成片后，得到相應藥物，崩 解時間小于30min，符合藥用要求。
[0017] 為了更好地理解和實施，下面結合附圖詳細說明本發(fā)明。
【附圖說明】
[0018] 圖1是本發(fā)明的甘氨酸酢共晶基本結構單元示意圖。
[0019] 圖2是本發(fā)明的甘氨酸酢共晶的XR的普圖（a)與模擬得到的晶體理論XR的普圖化）。
[0020] 圖3是本發(fā)明的甘氨酸酢共晶(a)和MCC(b)在不同壓力下抗張強度變化對比圖。
[0021] 圖4是本發(fā)明的甘氨酸酢共晶(a)和MCC(b)在不同壓力下彈性復原性能對比圖。
[0022] 圖5是本發(fā)明的甘氨酸酢共晶的等溫水分吸附/解吸曲線。
【具體實施方式】
[0023] 為更進一步闡述本發(fā)明W達成預定發(fā)明目的所采取的技術手段及其技術效果，W 下結合實施例和附圖，對本發(fā)明提出的一種作為藥用預混輔料的甘氨酸酢共晶及其制備方 法的特征及其【具體實施方式】進行說明，詳細說明如下。
[0024] 本發(fā)明所述的甘氨酸酢共晶的基本結構單元包括一個甘氨酸酢分子和兩個3,5- 二徑基苯甲酸分子。其中，每個甘氨酸酢分子與兩個相反方向的3,5-二徑基苯甲酸分子上 的簇酸形成穩(wěn)定的R22(8)合成子，兩個相鄰的相反方向的3,5-二徑基苯甲酸分子通過分子 間氨鍵相連，構成穩(wěn)定的層狀結構。所述甘氨酸酢共晶的空間群為Ξ斜晶系，其晶胞參數如 下：a=6.尉)47(5) A，b=7.2069('5) A，c=l々.巧獻(獄Α，α = 84.095(6)。，β = 78.935(7)。，丫 = 66.128(7)'-'，V=432.86(6) Α,'Ζ = 2，Ρ-1 空間群-Ξ斜晶系。
[0025] 所述甘氨酸酢的制備方法，包括如下步驟：
[00%] (1)按比例稱取甘氨酸酢和3，5-二徑基苯甲酸，將二者混合后進行研磨；
[0027] (2)將經步驟(1)研磨后的粉末再進行球磨。
[0028] 具體的，甘氨酸酢和3,5-二徑基苯甲酸的摩爾比例優(yōu)選1:2。步驟(2)中球磨條件 優(yōu)選20化，時間20min，但不局限于此。
[0029] 實施例1
[0030] 使用甘氨酸酢和3,5-二徑基苯甲酸合成甘氨酸酢共晶，包括如下步驟：
[0031] (1)按摩爾比例1:2稱取甘氨酸酢和3,5-二徑基苯甲酸，將二者混合后進行研磨。
[0032] 具體的，稱量50g甘氨酸酢W及135g的3,5-二徑基苯甲酸，將二者混合后加入研鉢 中研磨，得到高純度的甘氨酸酢共晶。在本實施例中，所述研磨時間為30min，但不局限于 此。
[0033] (2)將經步驟（1)研磨后的粉末再進行球磨。球磨條件優(yōu)選20化，時間為20min，但 不局限于此。
[0034] 請參閱圖1，其是本實施例制備得到的甘氨酸酢共晶基本結構單元示意圖。所述甘氨 酸酢共晶的基本結構單元包括一個甘氨酸酢分子和兩個3，5-二徑基苯甲酸分子。其中，每個 甘氨酸酢分子與兩個相反方向的3,5-二徑基苯甲酸分子上的簇酸形成穩(wěn)定的R22(8)合成子， 兩個相鄰的相反方向的3,5-二徑基苯甲酸分子通過分子間氨鍵相連，構成穩(wěn)定的層狀結構。 所述甘氨酸酢共晶的空間群為Ξ斜晶系，其晶胞參數如下：3=6.6047(5) A, b=7.2069(5) A， c=10.1369巧）Α，α = 84.095(6)。，β = 78.935(7)。，丫 =66.128(7)。，V=432.86(6) A3z = 2，P- 1空間群-Ξ斜晶系。
[00巧]效果實施例
[0036] (1)純度檢測及共晶晶型：
[0037] 利用X-射線粉末衍射法(X-XPRD)對實施例1、2和3中得到的甘氨酸酢共晶的純度 進行檢測。請參閱圖2,其是本發(fā)明的甘氨酸酢共晶的XRD譜圖（a)與模擬得到的晶體理論 XRD譜圖（b)。從圖中可知，實施例中制備得到的甘氨酸酢共晶的粉末衍射譜圖與模擬得到 的晶體理論粉末衍射譜圖一致，說明通過該方法制備得到的甘氨酸酢共晶具有較純的共晶 晶相。
[0038] (2)流動性效果檢測：
[0039] 通過對實施例1、2和3中得到的甘氨酸酢共晶進行流動性檢測，得到本發(fā)明的甘氨 酸酢共晶的休止角為40.7°，小于滑石粉的休止角，壓縮度為41.1 %，粒徑為9.93皿。說明了 本發(fā)明的甘氨酸酢共晶的流動性良好。
[0040] (3)壓片性效果檢測
[0041] 將本發(fā)明的甘氨酸酢共晶與微晶纖維素(MCC)分別進行抗張強度測試和彈性復原 性能測試。請分別參閱圖3和圖4,其分別是本發(fā)明的甘氨酸酢共晶(a)和MCC(b)在不同壓力 下的抗張強度變化對比圖和彈性復原性能對比圖。從圖3中可知，由于甘氨酸酢共晶具有滑 移面，具有非常好的抗張強度，其在100MPa-300MPa下的抗張強度均比MCC高0.5-1.5倍。從 圖4可知，在壓片壓力低于275M化時，甘氨酸酢共晶的塑性變形性能優(yōu)于MCC。
[0042] (4)等溫水分吸附/解吸測定
[0043] 對本發(fā)明的甘氨酸酢共晶進行等溫水分吸附測定，請參閱圖5,其是本發(fā)明的甘氨 酸酢共晶的等溫水分吸附/解吸曲線，從圖中可知，所述甘氨酸酢共晶在高濕條件下吸濕增 重低于5%，性能穩(wěn)定。
[0044] (5)采用本發(fā)明的甘氨酸酢共晶進行壓片，W藥物有效成分為阿司匹林為例，采用 如下配方:按重量百分比，80%的MCC、10%的阿司匹林、10%的甘氨酸酢共晶。按照上述配 方成片后，得到相應藥物，崩解時間小于30min，符合藥用要求。所述藥物有效成分不局限于 阿司匹林，其他藥物有效成分均可。
[0045]本發(fā)明并不局限于上述實施方式，如果對本發(fā)明的各種改動或變形不脫離本發(fā)明 的精神和范圍，倘若運些改動和變形屬于本發(fā)明的權利要求和等同技術范圍之內，則本發(fā) 明也意圖包含運些改動和變形。
【主權項】
1. 一種作為藥用預混輔料的甘氨酸酢共晶，其特征在于：其甘氨酸酢共晶的基本結構 單元包括一個甘氨酸酢分子和兩個3,5-二徑基苯甲酸分子;所述甘氨酸酢共晶的結構單元 中每個甘氨酸酢分子與兩個相反方向的3,5-二徑基苯甲酸分子上的簇酸形成穩(wěn)定的R22 (8)合成子，兩個相鄰的相反方向的3,5-二徑基苯甲酸分子通過分子間氨鍵相連，構成穩(wěn)定 的層狀結構；所述甘氨酸酢共晶的空間群為Ξ斜晶系，其晶胞參數如下：3=6.6047(5) A， b=7.20(識(5) ,4，c=i0.13的(8) Α，α = 84.095(6)。，β = 78.935(7)。，丫 =66.128(7)。，V = 432.86 (6) A3 2=2，P-1 空間群-Ξ斜晶系。2. -種權利要求1所述的甘氨酸酢共晶的制備方法，其特征在于:包括如下步驟： (1) 按比例稱取甘氨酸酢和3，5-二徑基苯甲酸，將二者混合后進行研磨； (2) 將經步驟(1)研磨后的粉末再進行球磨。3. 根據權利要求2所述的甘氨酸酢共晶的制備方法，其特征在于：步驟（1)中所述甘氨 酸酢和3,5-二徑基苯甲酸的摩爾比為1:2。4. 根據權利要求2或3所述的甘氨酸酢共晶的制備方法，其特征在于:步驟(2)中所述球 磨條件為20化，球磨時間為20min。5. -種權利要求1所述的甘氨酸酢共晶的應用，其特征在于:將甘氨酸酢共晶、藥物有 效成分、MCC按比例混合成片，制備藥物。6. 根據權利要求5所述的甘氨酸酢共晶的應用，其特征在于:所述藥物有效成分為阿司 匹林，按重量百分比，將10%的甘氨酸酢共晶、10%的阿司匹林、80%的MCC混合成片，制備 藥物。
【文檔編號】A61K47/12GK106083743SQ201610457704
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月20日
【發(fā)明人】王子舟, 鄭舒碩, 吳春燕, 吳梓恩, 李志剛
【申請人】廣州大學