本發(fā)明涉及一類新的吡咯烷-酰胺類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑，特別是作為xia因子抑制劑的用途和在制備治療和/或預(yù)防血栓栓塞等疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：全球每年腦血管、腦梗塞、心肌梗塞、冠心病、動脈硬化等心腦血管疾病奪走近1200萬人的生命，接近世界總死亡人數(shù)的1/4，成為人類健康的頭號大敵。中國每年死于心血管疾病的人數(shù)達(dá)到260萬人以上，存活的患者75％致殘，其中40％以上重殘。由心腦血管疾病和糖尿病及其并發(fā)癥引起的血栓問題，成為當(dāng)今要解決的刻不容緩的問題。據(jù)獨(dú)立市場分析機(jī)構(gòu)datamonitor2011年數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)，隨著仿制藥的生產(chǎn)，心血管及代謝疾病在七大主要市場的份額將在2011年達(dá)到頂峰，之后逐漸降低，其銷售額將從2010年的1090億美元將至2019年的1010億美元。其中血栓市場保持基本穩(wěn)定，由2010年的195億美元微降至2019年的189億美元(datamonitor:hc00034-001、hc00139-001)。廣州標(biāo)點(diǎn)2011年的調(diào)研報(bào)告也顯示，2011年中國抗血栓藥物市場規(guī)?？蛇_(dá)81.35億元，同比增長20.52％，具有巨大的市場潛力(抗血栓藥物市場研究報(bào)告：廣州標(biāo)點(diǎn)(2011))。人體凝血系統(tǒng)包含兩個(gè)過程：內(nèi)源性途徑(intrinsicpathway)及外源性途徑(extrinsicpathway)及一個(gè)共同途徑(annu.rev.med.2011.62:41–57)。外源性途徑也稱為組織因子途徑，作為外源途徑，在損傷和各種外來刺激下，組織因子和被激活的因子viia(fviia)組成的復(fù)合物激活因子x(fx)，形成因子xa(fxa)，激活的fxa可以將凝血酶原(prothrombin,pt)轉(zhuǎn)化為凝血酶(thrombin)，凝血酶作為凝血過程的中心催化酶，催化纖維蛋白酶原形成纖維蛋白，起到凝血作用。該過程參與的酶數(shù)量少，見效快。內(nèi)源性途徑屬于機(jī)體固有途徑，參與凝血的因子全部來自血液，通過級聯(lián)反應(yīng)激活因子xii(fxii)、因子xi(fxi)、因子ix(fix)，進(jìn)而激活fxa將下游的凝血酶原(pt)轉(zhuǎn)化為凝血酶，凝血酶又可以反過來激活fxi。該過程參與的酶數(shù)量多，見效較慢(arteriosclerthrombvascbiol.2010；30:388-392)。在整個(gè)凝血過程中，fxi和fxia扮演著極其重要的角色，其作為外源性和內(nèi)源性凝血途徑的共同調(diào)節(jié)因子，其拮抗劑被廣泛開發(fā)用于各種血栓的治療?，F(xiàn)有多種fxa拮抗劑上市，以其顯著有效性占據(jù)廣大心腦血管市場，然而其副作用也越來越顯著，其中“出血風(fēng)險(xiǎn)(bleedingrisk)”是首當(dāng)其沖最為嚴(yán)峻的問題(nengljmed1991；325:153-8、blood.2003；101:4783-4788)。為解決這個(gè)問題，近期靶點(diǎn)fxia成為各大公司及研究機(jī)構(gòu)的研究熱門。有研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的fxi不足會引起血友病c，該病癥多發(fā)生在猶太人身上(1:450)。血友病c的癥狀比血友病a和b更為溫和，少許發(fā)生自發(fā)性出血，即使在受傷或手術(shù)中機(jī)體的止血功能也不受影響，血友病c患者可以正常懷孕分娩(arteriosclerthrombvascbiol.2010；30:388-392)。因此fxia安全性顯著優(yōu)于fxa。研究發(fā)現(xiàn)，在血栓模型中，抑制fxia因子可以有效抑制血栓的形成，但在更為嚴(yán)重的血栓情況下，fxia的作用微乎其微(blood.2010；116(19):3981-3989)。臨床統(tǒng)計(jì)顯示，提高fxia的量會增加vte的患病率(blood2009；114:2878-2883)，而fxia嚴(yán)重不足者其患有dvt的風(fēng)險(xiǎn)性減少(thrombhaemost2011；105:269–273)。fxia作為新興靶點(diǎn)，尚未公布其進(jìn)入臨床階段的藥物，但bristol-myerssquibb的bms-654457及bms-262084有可能已展開臨床研究，其臨床結(jié)果尚未公開。臨床前研究結(jié)果顯示，在直流電刺激誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)兔動脈血栓模型中，bms-654457顯示了顯著的劑量依賴性的潛在有效性，同時(shí)無出血副作用存在(22ndintsympmedchem(sept2-6,berlin)2012,abstl63)。而bms-262084的藥代數(shù)據(jù)顯示了該化合物作為fxia抑制劑顯著改善實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱òY狀，同時(shí)其副作用極其微小(jthrombthrombolysis(2011)32:129–137)。專利申請wo9630396、wo9941276、wo2013093484、wo2004002405、wo2013056060和us20050171148公開了具有因子xia抑制活性的化合物。本發(fā)明設(shè)計(jì)了新的化合物小分子fxia拮抗劑，具有更高的活性，并表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用?？捎糜谟行е委熜哪X血管疾病及血栓癥狀。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種通式(i)所示的化合物：或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：為單鍵或雙鍵；m選自有機(jī)酸和無機(jī)酸，優(yōu)選三氟乙酸；x和y相同或不同，且各自獨(dú)立地選自ch、s、o和n；環(huán)a選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自任選被選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-or5、-c(o)r5、-c(o)or5、-s(o)mr5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-c(o)nhr6、-nr6c(o)r7和-nr6s(o)mr7中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；環(huán)b選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自任選被選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-or5、-c(o)r5、-c(o)or5、-s(o)mr5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-c(o)nhr6、-nr6c(o)r7和-nr6s(o)mr7中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；r1選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和芳基，其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自任選被選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-or5、-c(o)r5、-c(o)or5、-s(o)mr5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-c(o)nhr6、-nr6c(o)r7和-nr6s(o)mr7中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；r2相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷基、脒基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-or5、-c(o)r5、-c(o)or5、-s(o)mr5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-c(o)nhr6、-nr6c(o)r7和-nr6s(o)mr7，其中所述的烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自任選被選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、脒基、胍基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；或r1和r2連接在一起，形成一個(gè)3-8元的環(huán)，所述的環(huán)選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自任選被選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-or5、-c(o)r5、-c(o)or5、-s(o)mr5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-c(o)nhr6、-nr6c(o)r7和-nr6s(o)mr7中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；r3選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷基、脒基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-or5、-c(o)r5、-c(o)or5、-s(o)mr5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-c(o)nhr6、-nr6c(o)r7和-nr6s(o)mr7，其中所述的烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自任選被選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、脒基、胍基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-or8、-c(o)r8、-c(o)or8、-s(o)mr8、-nr9r10、-c(o)nr9r10、-c(o)nhr9、-nr9c(o)r10和-nr9s(o)mr10中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；r4選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷基、脒基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-or5、-c(o)r5、-c(o)or5、-s(o)mr5、-nr6r7、-c(o)nr6r7、-c(o)nhr6、-nr6c(o)r7和-nr6s(o)mr7，其中所述的烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自任選被選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、脒基、胍基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-or8、-c(o)r8、-c(o)or8、-s(o)mr8、-nr9r10、-c(o)nr9r10、-c(o)nhr9、-nr9c(o)r10和-nr9s(o)mr10中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；r5選自氫原子、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自任選被選自烷基、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、羧酸酯基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；r6和r7相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、羥基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自任選被選自烷基、鹵素、羥基、羧酸酯基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；r8選自氫原子、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自任選被選自烷基、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、羧酸酯基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；r9和r10相同或不同，且各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、羥基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自任選被選自烷基、鹵素、羥基、羧酸酯基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；m為0、1或2；x為0、1、2、3或4；y為0或1；q為0、1、2、3、4或5；p為0、1、2、3、4或5；且n為0、1、2、3或4。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)所示的化合物為通式(i-a)所示的化合物：或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：環(huán)a、環(huán)b、m、x、y、x、n、y、p、q和r1～r4如通式(i)中所定義。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)所示的化合物為通式(i-b)所示的化合物：或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：環(huán)a、環(huán)b、m、x、n、p、q和r1～r4如通式(i)中所定義。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)所示的化合物為通式(ii)所示的化合物：或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：環(huán)a、環(huán)b、m、x、n、p、q和r2～r4如通式(i)中所定義。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其中a環(huán)為在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其為通式(iii)所示的化合物：或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：ra選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；或者r4和ra一起形成5～8元雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自單雜環(huán)、螺雜環(huán)、橋雜環(huán)和稠雜環(huán)。環(huán)b、m、x、n、q和r2～r4如通式(i)中所定義。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)所示的化合物為通式(iv)所示的化合物：或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：m、x、n、q、r2～r4和ra如通式(iii)中所定義。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)所示的化合物為通式(v)所示的化合物：或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：n為1、2、3或4；m、x、q、r2～r4和ra如通式(iii)中所定義。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)～通式(v)所示的化合物，其中r2選自烷基、氨基、鹵素、脒基和胍基，其中所述的烷基任選被選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)～通式(v)所示的化合物，其中r3為氫原子。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)～通式(v)所示的化合物，其中n為1或2。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的通式(i)～通式(v)所示的化合物，其中r4為-c(o)or5，r5為氫原子。通式(i)的典型化合物，包括但不限于：或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用鹽。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，一種通式(vi)所示的化合物：或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：n為1、2、3或4；m、q、r2～r4和ra如通式(iii)中所定義。本發(fā)明還涉及一種制備所述的通式(v)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：通式(vi)化合物在酸性條件下脫保護(hù)進(jìn)行，得到通式(v)化合物；其中：n為1、2、3或4；m、x、q、r2～r4和ra如通式(v)中所定義。本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用鹽以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。本發(fā)明的另一方面涉及通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療心腦血管疾病中的用途，所述疾病優(yōu)選為血栓栓塞性疾病，更優(yōu)選為心肌梗塞、心絞痛、血管成型術(shù)或主動脈冠狀動脈分流術(shù)后的再阻塞和再狹窄、中風(fēng)、短暫的局部缺血發(fā)作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。本發(fā)明的另一方面涉及通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療通過抑制因子xia正性影響的疾病的藥物中的用途；在制備治療彌散性血管內(nèi)凝血的藥物中的用途；以及在制備抑制因子xia的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面涉及一種調(diào)控因子xia活性，優(yōu)選抑制因子xia活性的方法，該方法包括給予所需患者治療有效量的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物。本發(fā)明的另一方面涉及一種治療和/或預(yù)防心腦血管疾病的方法，該方法包括給予所需患者治療有效量的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物。其中所述的疾病優(yōu)選為血栓栓塞性疾病，更優(yōu)選心肌梗塞、心絞痛、血管成型術(shù)或主動脈冠狀動脈分流術(shù)后的再阻塞和再狹窄、中風(fēng)、短暫的局部缺血發(fā)作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。本發(fā)明的另一方面涉及一種預(yù)防和/或治療通過抑制因子xia正性影響的疾病的方法，該方法包括給予所需患者治療有效量的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物。本發(fā)明的另一方面涉及一種治療彌散性血管內(nèi)凝血疾病的方法，該方法包括給予所需患者治療有效量的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用作藥物的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式、或其可藥用鹽。本發(fā)明另一方面涉及通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療心腦血管疾病，優(yōu)選血栓栓塞性疾病，更優(yōu)選心肌梗塞、心絞痛、血管成型術(shù)或主動脈冠狀動脈分流術(shù)后的再阻塞和再狹窄、中風(fēng)、短暫的局部缺血發(fā)作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。本發(fā)明另一方面涉及通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療通過抑制因子xia正性影響的疾?。挥糜谥委煆浬⑿匝軆?nèi)凝血；以及用于抑制因子xia活性。含活性成分的藥物組合物可以是適用于口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領(lǐng)域任何已知制備藥用組合物的方法制備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用制劑。片劑含有活性成分和用于混合的適宜制備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可通過掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時(shí)間內(nèi)提供緩釋作用的已知技術(shù)將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質(zhì)，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長時(shí)間物質(zhì)例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服制劑。水懸浮液含有活性物質(zhì)和用于混合的適宜制備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可以是天然產(chǎn)生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚環(huán)氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚環(huán)氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。油混懸液可通過使活性成分懸浮于植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配制而成。油懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的制劑?？赏ㄟ^加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組合物。通過加入水可使適用于制備水混懸也的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用于混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產(chǎn)生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦單油酸酯，和所述偏酯和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚環(huán)氧乙烷山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖漿和酏劑。此類制劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。本發(fā)明的藥物組合物可以是無菌注射水溶液形式?？梢允褂玫目山邮艿娜苊交蛉軇┯兴?、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射制劑可以是其中活性成分溶于油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可通過局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發(fā)明化合物恒定循環(huán)濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續(xù)靜脈內(nèi)遞藥裝置。這種裝置的實(shí)例是delteccadd-plus.tm.5400型靜脈注射泵。本發(fā)明的藥物組合物可以是用于肌內(nèi)和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式?？砂匆阎夹g(shù)，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制該混懸液。無菌注射制劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中制備的無菌注射溶液或混懸液，例如1,3-丁二醇中制備的溶液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內(nèi)的任何調(diào)和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制備注射劑?？砂从糜谥蹦c給藥的栓劑形式給予本發(fā)明化合物。可通過將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來制備這些藥物組合物。此類物質(zhì)包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴于多種因素，包括但并非限定于以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行被、患者的飲食、給藥時(shí)間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(i)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據(jù)傳統(tǒng)的治療方案來驗(yàn)證。發(fā)明的詳細(xì)說明除非有相反陳述，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。術(shù)語“烷基”指飽和脂肪族烴基團(tuán)，其為包含1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選含有1至12個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選含有1至6個(gè)碳原子的烷基。非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構(gòu)體等。更優(yōu)選的是含有1至6個(gè)碳原子的低級烷基，非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上被取代，所述取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，其獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。術(shù)語“環(huán)烷基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，環(huán)烷基環(huán)包含3至20個(gè)碳原子，優(yōu)選包含3至12個(gè)碳原子，更優(yōu)選包含3至8個(gè)碳原子，最優(yōu)選包含5至6個(gè)碳原子。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基等，優(yōu)選環(huán)烷基；多環(huán)環(huán)烷基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的環(huán)烷基。術(shù)語“螺環(huán)烷基”指5至20元的單環(huán)之間共用一個(gè)碳原子(稱螺原子)的多環(huán)基團(tuán)，其可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺環(huán)烷基分為單螺環(huán)烷基、雙螺環(huán)烷基或多螺環(huán)烷基，優(yōu)選為單螺環(huán)烷基和雙螺環(huán)烷基。更優(yōu)選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環(huán)烷基。螺環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括：術(shù)語“稠環(huán)烷基”指5至20元，系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠環(huán)烷基，優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為5元/5元或5元/6元雙環(huán)烷基。稠環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括：術(shù)語“橋環(huán)烷基”指5至20元，任意兩個(gè)環(huán)共用兩個(gè)不直接連接的碳原子的全碳多環(huán)基團(tuán)，其可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋環(huán)烷基，優(yōu)選為雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，更有選為雙環(huán)或三環(huán)。橋環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括：所述環(huán)烷基環(huán)可以稠合于芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為環(huán)烷基，非限制性實(shí)例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環(huán)庚烷基等；優(yōu)選苯基并環(huán)戊基、四氫萘基。環(huán)烷基可以是任選取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，其獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。術(shù)語“雜環(huán)基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，其包含3至20個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為選自氮、氧或s(o)m(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的環(huán)部分，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選包含3至12個(gè)環(huán)原子，其中1～4個(gè)是雜原子；最優(yōu)選包含3至8個(gè)環(huán)原子，其中1～3個(gè)是雜原子；最優(yōu)選包含5至6個(gè)環(huán)原子，其中1～2或1～3個(gè)是雜原子。單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等，優(yōu)選四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多環(huán)雜環(huán)基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的雜環(huán)基。術(shù)語“螺雜環(huán)基”指5至20元的單環(huán)之間共用一個(gè)原子(稱螺原子)的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為選自氮、氧或s(o)m(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。其可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺雜環(huán)基分為單螺雜環(huán)基、雙螺雜環(huán)基或多螺雜環(huán)基，優(yōu)選為單螺雜環(huán)基和雙螺雜環(huán)基。更優(yōu)選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環(huán)基。螺雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括：術(shù)語“稠雜環(huán)基”指5至20元，系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對原子的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為選自氮、氧或s(o)m(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠雜環(huán)基，優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為5元/5元或5元/6元雙環(huán)稠雜環(huán)基。稠雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括：術(shù)語“橋雜環(huán)基”指5至14元，任意兩個(gè)環(huán)共用兩個(gè)不直接連接的原子的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為選自氮、氧或s(o)m(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋雜環(huán)基，優(yōu)選為雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，更有選為雙環(huán)或三環(huán)。橋雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括：所述雜環(huán)基環(huán)可以稠合于芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜環(huán)基，其非限制性實(shí)例包括：雜環(huán)基可以是任選取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，其獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。術(shù)語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至20元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰碳原子對的環(huán))基團(tuán)，優(yōu)選為6至10元，更優(yōu)選5至6元，例如苯基和萘基。所述芳基環(huán)可以稠合于雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，其非限制性實(shí)例包括：優(yōu)選芳基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，其獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、羧基或羧酸酯基。術(shù)語“雜芳基”指包含1至4個(gè)雜原子、5至20個(gè)環(huán)原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基優(yōu)選為5至10元，含1至3個(gè)雜原子；更優(yōu)選為5元或6元，含1至2個(gè)雜原子；優(yōu)選例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。所述雜芳基環(huán)可以稠合于芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜芳基環(huán)，其非限制性實(shí)例包括：優(yōu)選雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，其獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、羧基或羧酸酯基。術(shù)語“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的環(huán)烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實(shí)例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，其獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、羧基或羧酸酯基。術(shù)語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。術(shù)語“羥基”指-oh基團(tuán)。術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。術(shù)語“氨基”指-nh2。術(shù)語“氰基”指-cn。術(shù)語“硝基”指-no2。術(shù)語“羧基”指-c(o)oh。術(shù)語“羧酸酯基”指-c(o)o(烷基)或-c(o)o(環(huán)烷基)，其中烷基、環(huán)烷基如上所定義。術(shù)語“酰鹵”指含有-c(o)-鹵素的基團(tuán)的化合物?！皒選自a、b、或c”、“x選自a、b和c”、“x為a、b或c”、“x為a、b和c”等不同用語均表達(dá)了相同的意義，即表示x可以是a、b、c中任意一種或幾種。“任選”或“任選地”意味著隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環(huán)基團(tuán)”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環(huán)基團(tuán)被烷基取代的情形和雜環(huán)基團(tuán)不被烷基取代的情形?！叭〈摹敝富鶊F(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子，優(yōu)選為最多5個(gè)，更優(yōu)選為1～3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被相應(yīng)數(shù)目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學(xué)位置，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實(shí)驗(yàn)或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結(jié)合時(shí)可能是不穩(wěn)定的?！八幬锝M合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，以及其他組分例如生理學(xué)/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)對生物體的給藥，利于活性成分的吸收進(jìn)而發(fā)揮生物活性?！翱伤幱名}”是指本發(fā)明化合物的鹽，這類鹽用于哺乳動物體內(nèi)時(shí)具有安全性和有效性，且具有應(yīng)有的生物活性。本發(fā)明化合物的合成方法為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：本發(fā)明通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式、或其可藥用的鹽制備方法，包括以下步驟：方案一通式(i-a)化合物和通式(i-b)化合物在堿性條件下發(fā)生縮合反應(yīng)，得到通式(i)化合物，該條件下的堿性試劑優(yōu)選n,n-二異丙基乙胺，縮合試劑優(yōu)選2-(7-偶氮苯唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯；提供堿性條件的試劑包括有機(jī)堿和無機(jī)堿類，所述的有機(jī)堿類包括但不限于三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、醋酸鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，所述的無機(jī)堿類包括但不限于氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰?？s合劑包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、n,n'-二環(huán)己基碳化二亞胺、n,n'-二異丙基碳二酰亞胺、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。其中：環(huán)a、環(huán)b、m、x、y、x、y、n、q、p和r1～r4如通式(i)中所定義。方案二通式(ii-1)化合物在低溫酸性條件下與n-碘代丁二酰亞胺發(fā)生反應(yīng)，得到通式(ii-2)化合物；得到的通式(ii-2)化合物與鹵代烷基在堿性條件下反應(yīng)生成通式(ii-3)化合物，該條件下堿性試劑優(yōu)選碳酸鉀；得到的通式(ii-3)化合物在加熱條件下與n-溴代琥珀酰亞胺和偶氮二異丁腈反應(yīng)得到通式(ii-4)化合物；得到的通式(ii-4)化合物在氨甲醇溶液里與二碳酸二叔丁酯在堿性條件下反應(yīng)，得到通式(ii-5)化合物，該條件下堿性試劑優(yōu)選碳酸鈉；得到的通式(ii-5)化合物在堿性條件下與環(huán)丙基硼酸發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(ii-6)化合物，該條件下的堿性試劑優(yōu)選碳酸鈉，催化劑優(yōu)選1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀；得到的通式(ii-6)化合物在堿性條件下發(fā)生水解反應(yīng)，得到通式(ii-7)化合物，該條件下的堿性試劑優(yōu)選氫氧化鈉；得到的通式(ii-7)和通式(ii-8)在堿性條件發(fā)生縮合反應(yīng)，得到通式(vi)化合物，該條件下的堿性試劑優(yōu)選n,n-二異丙基乙胺，縮合劑優(yōu)選2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯；得到的通式(vi)化合物進(jìn)一步在堿性條件下脫保護(hù)，得到通式(v)化合物，該條件下的堿性試劑優(yōu)選氫氧化鈉。提供堿性條件的試劑包括有機(jī)堿和無機(jī)堿類，所述的有機(jī)堿類包括但不限于三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、醋酸鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，所述的無機(jī)堿類包括但不限于氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。提供酸性的條件包括但不限于三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸和甲磺酸。催化劑包括但不限于鈀/碳、雷尼鎳、四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、1,1’-雙(二芐基磷)二氯二戊鐵鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀?？s合劑包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、n,n'-二環(huán)己基碳化二亞胺、n,n'-二異丙基碳二酰亞胺、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。所用溶劑包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞砜、1,4-二氧六環(huán)、水或n,n-二甲基甲酰胺。其中：rx選自烷基或環(huán)烷基，其中所述的烷基和環(huán)烷基任選被選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；m、x、n、q、ra和r2～r4如通式(v)中所定義。本發(fā)明所涉及的各通式化合物，如在合成過程中得到化合物鹽的形式，可進(jìn)一步采用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)手段得到游離態(tài)化合物；如在合成過程中得到游離態(tài)化合物形式，可進(jìn)一步采用常規(guī)實(shí)驗(yàn)手段得到化合物的鹽。具體實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例并非限制著本發(fā)明的范圍。實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)是通過核磁共振(nmr)或/和質(zhì)譜(ms)來確定的。nmr位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。nmr的測定是用brukeravance-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od),內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(tms)。ms的測定用finniganlcqad(esi)質(zhì)譜儀(生產(chǎn)商:thermo,型號：finniganlcqadvantagemax)。hplc的測定使用安捷倫1200dad高壓液相色譜儀(sunfirec18150×4.6mm色譜柱)和waters2695-2996高壓液相色譜儀(giminic18150×4.6mm色譜柱)。手性hplc分析測定使用lc-10avp(shimadzu)或者sfc-analytical(bergerinstrumentsinc.)；薄層層析硅膠板使用煙臺黃海hsgf254或青島gf254硅膠板，薄層色譜法(tlc)使用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15mm～0.2mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm～0.5mm。柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200～300目硅膠為載體。手性制備柱層析使用prepstarsd-1(varianinstrumentsinc.)或sfc-multigram(bergerinstrumentsinc.)激酶平均抑制率及ic50值的測定用novostar酶標(biāo)儀(德國bmg公司)。本發(fā)明的已知的起始原料可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來合成，或可購買自abcrgmbh&co.kg，acrosorganics，aldrichchemicalcompany，韶遠(yuǎn)化學(xué)科技(accelachembioinc)、達(dá)瑞化學(xué)品等公司。實(shí)施例中無特殊說明，反應(yīng)能夠均在氬氣氛或氮?dú)夥障逻M(jìn)行。氬氣氛或氮?dú)夥帐侵阜磻?yīng)瓶連接一個(gè)約1l容積的氬氣或氮?dú)鈿馇?。氫氣氛是指反?yīng)瓶連接一個(gè)約1l容積的氫氣氣球。加壓氫化反應(yīng)使用parr3916ekx型氫化儀和清藍(lán)ql-500型氫氣發(fā)生器或hc2-ss型氫化儀。氫化反應(yīng)通常抽真空，充入氫氣，反復(fù)操作3次。微波反應(yīng)使用cemdiscover-s908860型微波反應(yīng)器。實(shí)施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。實(shí)施例中無特殊說明，反應(yīng)的溫度為室溫，為20℃～30℃。實(shí)施例中的反應(yīng)進(jìn)程的監(jiān)測采用薄層色譜法(tlc)，反應(yīng)所使用的展開劑的體系有：a：二氯甲烷和甲醇體系，b：正己烷和乙酸乙酯體系，c：石油醚和乙酸乙酯體系，d：丙酮，溶劑的體積比根據(jù)化合物的極性不同而進(jìn)行調(diào)節(jié)。純化化合物采用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：a：二氯甲烷和甲醇體系，b：正己烷和乙酸乙酯體系，c：二氯甲烷和丙酮體系，溶劑的體積比根據(jù)化合物的極性不同而進(jìn)行調(diào)節(jié)，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等堿性或酸性試劑進(jìn)行調(diào)節(jié)。實(shí)施例15-((2s,3s)-1-(4-(氨甲基)-2-氯-5-環(huán)丙基苯甲?；?-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺基)-1h-吲哚-2-羧酸三氟乙酸鹽1第一步5-溴-2-氯-4-甲基苯甲酸1b將溴(7.5ml，132.3mmol)加入反應(yīng)瓶中，冰浴條件下加入鐵粉(739mg，13.2mmol)，攪拌均勻后緩慢加入2-氯-4甲基苯甲酸1a(1.5g，8.8mmol)，升至室溫反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水浴冷卻下的硫代硫酸鈉飽和溶液150ml中，再用乙酸乙酯萃取(200ml)，有機(jī)相分別用水(50ml)，飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，向所得殘余物中加入100ml乙酸乙酯，攪拌均勻，過濾去除不溶物，將濾液減壓濃縮后得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物1b(2.09g，淡黃色固體)。產(chǎn)品不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第二步5-溴-2-氯-4-甲基苯甲酸甲酯1c將粗品1b(2.09g，8.0mmol)溶于30ml甲醇中，加入2ml濃硫酸，70℃回流反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓濃縮去除反應(yīng)液中的甲醇，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系b純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物1c(1.67g，無色油狀液體)，產(chǎn)率：80％。第三步5-溴-4-(溴甲基)-2-氯苯甲酸甲酯1d將1c(1.67g，6.34mmol)溶于30ml四氯化碳中，再加入n-溴代琥珀酰亞胺(1.13g，6.34mmol)和偶氮二異丁腈(153mg，0.634mmol)，加熱至回流反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入50ml二氯甲烷，有機(jī)相分別用水(50ml)，飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系b純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物1d(713mg，無色油狀物)，產(chǎn)率：32.9％。第四步4-(疊氮甲基)-5-溴-2氯苯甲酸甲酯1e將1d(713mg，2.08mmol)溶于10mln,n-二甲基甲酰胺中，冰水浴冷卻下緩慢加入疊氮化鈉(149mg，2.29mmol)，室溫反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入50ml水，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用水(50ml)，飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系b純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物1e(480mg，白色固體)，產(chǎn)率：76.3％。第五步4-(氨甲基)-5-溴-2-氯苯甲酸甲酯1f將1e(470mg,1.54mmol)溶于6ml四氫呋喃中，再加入三苯基膦(484mg，1.85mmol)和1.2ml水，升溫至40-45℃反應(yīng)12小時(shí)。滴加1m鹽酸至反應(yīng)液ph為3-4，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，水相中滴加1m氫氧化鈉溶液至ph為10，用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物1f(290mg，白色固體)，產(chǎn)品不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第六步5-溴-4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-2-氯苯甲酸甲酯1g將粗品1f(290mg，1.04mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入三乙胺(210mg，2.08mmol)，再加入二碳酸二叔丁酯(250mg，1.2mmol)，室溫反應(yīng)2-3小時(shí)。加入二氯甲烷(50ml)，有機(jī)相分別用飽和氯化銨溶液(50ml×2)，飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系b純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物1g(217mg，無色油狀液體)，產(chǎn)率：57％。第七步4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-2-氯-5-環(huán)丙基苯甲酸甲酯1h將1g(217mg，0.574mmol)，環(huán)丙基硼酸(98.6mg，1.148mmol)，碳酸鈉(182.5mg，1.722mmol)溶于6.5ml甲苯、甲醇和水的混合溶劑中(v:v:v＝4:1.5:1)，加入[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(41.9mg，0.0574mmol)，升溫至80℃反應(yīng)16小時(shí)。加入50ml水，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有機(jī)相，用水(50ml)，飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系b純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物1h(100mg，無色油狀液體)，產(chǎn)率：51.4％。第八步4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-2-氯-5-環(huán)丙基苯甲酸1i將1h(100mg，0.29mmol)溶于4ml甲醇中，滴加入1m氫氧化鈉溶液(1.76ml，1.76mmol)，45℃反應(yīng)1-2小時(shí)。低溫條件下減壓濃縮除去甲醇，再加入少量水，水相中滴加1m鹽酸至ph為4-5，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后的到粗品標(biāo)題產(chǎn)物1i(88mg，白色固體)，產(chǎn)品不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第九步5-((2s,3s)-1-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-2-氯-5-環(huán)丙基苯甲?；?-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺基)-1h-吲哚-2-羧酸乙酯1j將粗品1i(85mg，0.26mmol)，5-((2s,3s)-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺基)-1h-吲哚-2-羧酸乙酯三氟醋酸鹽(129mg，0.26mmol，采用公知的方法“organicletters,2009,11(18),4056-4059”制備而得)溶于6mln,n-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(148mg，0.4mmol)，n,n-二異丙基乙胺(67mg，0.52mmol)，攪拌反應(yīng)16小時(shí)。加入50ml水，水相用乙酸乙酯萃取(50ml×4)，合并有機(jī)相，用水(50ml×4)，飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系a純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物1j(180mg，無色油狀液體)，產(chǎn)率：100％。第十步5-((2s,3s)-1-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-2-氯-5-環(huán)丙基苯甲酰基)-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺基)-1h-吲哚-2-羧酸1k將1j(180mg，0.26mmol)溶于5ml四氫呋喃、甲醇和水的混合溶劑中(v:v:v＝3:1:1)，加入氫氧化鈉(62.4mg，1.56mmol)，45℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)。低溫條件下減壓蒸除有機(jī)溶劑，加入少量水至溶解，滴加1m鹽酸至ph為4-5，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后的到粗品標(biāo)題產(chǎn)物1k(130mg，白色固體)，產(chǎn)品不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第十一步5-((2s,3s)-1-(4-(氨甲基)-2-氯-5-環(huán)丙基苯甲?；?-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺基)-1h-吲哚-2-羧酸三氟乙酸鹽1將粗品1k(130mg，0.196mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入0.8ml三氟醋酸，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，用高效液相色譜法純化所得殘余物，得標(biāo)題產(chǎn)物1(30mg，白色固體)，產(chǎn)率：27.2％。msm/z(esi):563.4[m+1]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.19(s,1h),7.99(s,1h),7.53(s,1h),7.40-7.37(m,1h),7.33-7.31(dd,1h),7.06(s,1h),7.04-7.03(m,1h),4.73-4.71(d,1h),4.24(s,2h),3.27-3.23(m,1h),3.18-3.11(m,1h),2.12-2.06(m,2h),2.01-1.94(m,4h),1.62-1.60(m,3h),1.52-1.49(m,1h),1.25-1.15(m,1h),1.10-1.05(m,3h),1.00-0.90(m,4h),0.70-0.60(m,2h)。實(shí)施例25-((2s,3s)-1-(4-(氨甲基)-3-氯-5-環(huán)丙基苯甲?；?-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺基)-1h-吲哚-2-羧酸三氟乙酸鹽2第一步3-氯-5-碘-4-甲基苯甲酸2b將3-氯-4-甲基苯甲酸2a(850mg，5mmol)溶于8ml濃硫酸中，分批緩慢加入n-碘代丁二酰亞胺(1.24g，5.5mmol)，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液倒入100ml冰水中，過濾，濾餅用正己烷(10ml×4)洗滌，收集濾餅得到標(biāo)題產(chǎn)物2b(1.38g，白色固體)，產(chǎn)率：93％。第二步3-氯-5-碘-4甲基苯甲酸甲酯2c將2b(1.37g，4.62mmol)溶于15mln,n-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸鉀(956mg，6.93mmol)，碘甲烷(984mg，6.93mmol)，攪拌反應(yīng)12小時(shí)。將反應(yīng)液倒入20ml冰水中，滴加3m鹽酸至ph為3-4，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(15ml×4)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系b純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物2c(1.36g，白色固體)，產(chǎn)率：95％。第三步4-(溴甲基)-3-氯-5-碘苯甲酸甲酯2d將2c(1.35g，4.34mmol)溶于15ml四氯化碳中，加入n-溴代琥珀酰亞胺(968mg，4.34mmol)和偶氮二異丁腈(143mg，0.868mmol)，回流反應(yīng)20小時(shí)。減壓濃縮用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系b純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物2d(600mg，白色固體)，產(chǎn)率：35％。第四步4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-3-氯-5-碘苯甲酸甲酯2e將2d(100mg，0.257mmol)溶于氨甲醇溶液(7m，2ml)中，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。減壓濃縮得到殘余物溶于6ml的甲醇和水的混合溶劑中(v:v＝1:1)，加入碳酸鈉(33mg，0.308mmol)，二碳酸二叔丁酯(64mg，0.308mmol)，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(15ml×2)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(15ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系b純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物2e(75mg，白色固體)，產(chǎn)率：68％。第五步4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-3-氯-5-環(huán)丙基苯甲酸甲酯2f將2e(180mg，0.423mmol)，環(huán)丙基硼酸(73mg，0.846mmol)溶于13ml甲苯、甲醇和水的混合溶劑中(v:v:v＝8:3:2)，加入碳酸鈉(135mg，1.27mmol)和[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(31mg，0.042mmol)，升溫至90℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)。將反應(yīng)液倒入10ml水中，用乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(15ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系b純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物2f(135mg，無色液體)，產(chǎn)率：93％。第六步4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-3-氯-5-環(huán)丙基苯甲酸2g將2f(130mg，0.383mmol)溶于5ml甲醇中，加入1m氫氧化鈉溶液(2ml，1.91mmol)，45℃攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。加入10ml水，滴加1m鹽酸至ph為3-4，用乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(15ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物2g(108mg，白色固體)，產(chǎn)品不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第七步5-((2s,3s)-1-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-3-氯-5-環(huán)丙基苯甲?；?-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺基)-1h-吲哚-2-羧酸乙酯2h將粗品2g(108mg，0.331mmol)，5-((2s,3s)-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺基)-1h-吲哚-2-羧酸乙酯三氟醋酸鹽(165mg，0.331mmol，采用專利申請“ep2876105”公開的方法制備而得)溶于6mln,n-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(189mg，0.496mmol)，n,n-二異丙基乙胺(120mg，0.927mmol)，25℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)。加入20ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(15ml×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系a純化得粗品180mg，進(jìn)一步用薄層色譜法以展開劑體系a純化得到標(biāo)題產(chǎn)物2h(122mg，白色固體)，產(chǎn)率：53％。第八步5-((2s,3s)-1-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-3-氯-5-環(huán)丙基苯甲?；?-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺基)-1h-吲哚-2-羧酸2i將2h(122mg，0.176mmol)溶于7ml甲醇中，加入1m氫氧化鈉溶液(2.2ml，2.2mmol)，升至45℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)。加入10ml水，滴加1m鹽酸至ph為4-5，乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(15ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物2i(117mg，白色固體)，產(chǎn)品不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第九步5-((2s,3s)-1-(4-(氨基甲基)-3-氯-5-環(huán)丙基苯甲?；?-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺基)-1h-吲哚-2-羧酸三氟乙酸鹽2將粗品2i(117mg，0.176mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入0.5ml三氟醋酸，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化所得殘余物，得標(biāo)題產(chǎn)物2(55mg，白色固體)，產(chǎn)率：46％。msm/z(esi):563.4[m+1]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.72(s,1h),10.15(s,0.75h),9.52(s,0.25h),7.98(s,0.76h),7.76(s,0.25h),7.49(s,0.76h),7.41-7.39(m,0.77h),7.36-7.30(m,1.27h),7.15(s,0.76h),7.11-7.07(m,1.22h),6.86(s,0.26h),4.66(d,0.81h),4.36-4.29(m,2h),4.17(d,0.28h),3.52-3.37(m,2h),2.18-2.12(m,2.5h),1.97-1.90(m,2.5h),1.62-1.51(m,4h),1.20-0.79(m,8h),0.75-0.66(m,2h)。實(shí)施例3(2s,3s)-1-(4-(氨基甲基)-3-環(huán)丙基苯甲?；?-3-環(huán)己基-n-(1'-氧-1'h-螺[環(huán)丁烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸鹽3第一步(2s,3s)-叔丁基-3-環(huán)己基-2-((1'-氧-1'h-螺[環(huán)丁烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)氨甲酰)吡咯烷-1-羧酸酯3b將5-((2s,3s)-1-(叔丁氧羰基)-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺基)-1h-吲哚-2-羧酸3a(180mg，0.395mmol，采用專利申請“ep2876105”公開的方法制備而得)溶于12ml四氫呋喃中，冰浴下加入n,n'-羰基二咪唑(129mg，0.79mmol)，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.5小時(shí)，冰浴下加入環(huán)丁酮(70mg，0.9875mmol)，1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(157mg，1.027mmol)，攪拌反應(yīng)1小時(shí)后升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)18小時(shí)。減壓濃縮后用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系b純化所得殘余物，得標(biāo)題產(chǎn)物3b(70mg，亮黃色固體)，產(chǎn)率：27％。第二步(2s,3s)-3-環(huán)己基-n-(1'-氧-1'h-螺[環(huán)丁烷-1,3'-噁唑[3,4-a]吲哚]-7'-基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸鹽3c將3b(70mg，0.138mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入0.5ml三氟醋酸，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。減壓濃縮得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物3c(75mg，黃色粉狀物)，產(chǎn)品不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步4-((2s,3s)-3-環(huán)己基-2-((1'-氧-1'h-螺[環(huán)丁烷-1,3'-噁唑[3,4-a]吲哚]-7'-基)氨甲酰)吡咯烷-1-羰基)-2-環(huán)丙基苯甲胺叔丁酯3e將粗品3c(75mg，0.138mmol)溶于6mln,n-二甲基甲酰胺中，加入4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-3-環(huán)丙基苯甲酸3d(41mg，0.138mmol，采用專利申請“wo2015/123093”公開的方法制備而得)，2-(7-偶氮苯唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(79mg，0.207mmol)，n,n-二異丙基乙胺(50mg，0.386mmol)，攪拌反應(yīng)6小時(shí)。加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(15ml×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系a純化所得殘余物，進(jìn)一步用薄層色譜法以展開劑體系a純化得到標(biāo)題產(chǎn)物3e(60mg，白色固體)，產(chǎn)率：63％。第四步(2s,3s)-1-(4-(氨基甲基)-3-環(huán)丙基苯甲?；?-3-環(huán)己基-n-(1'-氧-1'h-螺[環(huán)丁烷-1,3'-噁唑[3,4-a]吲哚]-7'-基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸鹽3將3e(60mg，0.088mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入0.5ml三氟醋酸，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化所得殘余物，得標(biāo)題產(chǎn)物3(60mg，白色固體)，產(chǎn)率：98％。msm/z(esi):581.5[m+1]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.34(s,0.78h),9.66(s,0.18h),8.20(d,0.78h),7.95(d,0.18h),7.86(d,0.78h),7.81(d,0.18h),7.54(dd,0.78h),7.43-7.33(m,2h),7.21(d,0.18h),7.17-7.16(m,1.70h),6.90(s,0.18h),4.67(d,0.81h),4.34-4.16(m,2h),3.77-3.76(m,0.25h),3.52-3.40(m,2h),3.11-3.03(m,2h),2.77-2.71(m,2h),2.19-1.88(m,7h),1.62-1.49(m,4h),1.20-0.95(m,8h),0.77-0.61(m,2h)。實(shí)施例45-((2s,3s)-1-(4-(氨甲基)-3-環(huán)丙基苯甲?；?-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺基)-1h-吲哚-2-羧酸三氟乙酸鹽4第一步5-((2s,3s)-1-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-3-環(huán)丙基苯甲?；?-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺基)-1h-吲哚-2-羧酸乙酯4c將5-((2s,3s)-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺基)-1h-吲哚-2-羧酸乙酯三氟乙酸鹽4a(150mg，0.302mmol，采用專利申請“ep2876105”公開的方法制備而得)，4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-3-環(huán)丙基苯甲酸4b(114mg，0.392mmol，采用專利申請“wo2015/123093”公開的方法制備而得)溶于6mln,n-二甲基甲酰胺中，加入n,n-二異丙基乙胺(117mg，0.904mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(172mg，0.452mmol)，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。加入40ml水，用乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化銨溶液(15ml)，飽和氯化鈉溶液(15ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系a純化所得殘余物，得標(biāo)題產(chǎn)物4c(210mg，黃褐色固體)，直接用于下一步反應(yīng)。第二步5-((2s,3s)-1-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-3-環(huán)丙基苯甲?；?-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺基)-1h-吲哚-2-羧酸4d將4c(210mg，0.32mmol)溶于12ml乙醇和水的混合溶劑中(v:v＝5:1)，加入氫氧化鈉(64mg，1.599mmol)，攪拌反應(yīng)4小時(shí)。向反應(yīng)液滴加1m鹽酸至ph為5，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(15ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物4d(210mg，類白色固體)，產(chǎn)品不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第三步5-((2s,3s)-1-(4-(氨甲基)-3-環(huán)丙基苯甲酰基)-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺基)-1h-吲哚-2-羧酸三氟乙酸鹽4將粗品4d(210mg，0.334mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化所得殘余物，得標(biāo)題產(chǎn)物4(107mg，白色固體)，產(chǎn)率：51.2％。msm/z(esi):529.4[m+1]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.72(s,0.45h),10.13(s,1h),8.01(s,1h),7.41(dd,3h),7.33(d,1h),7.17(s,1h),7.07(s,1h),4.67(d,1h),4.25(s,2h),2.14(d,2h),2.06-1.83(m,4h),1.62(d,3h),1.51(s,1h),1.20(d,2h),1.07(d,2h),1.04-0.91(m,5h),0.68(s,2h)。實(shí)施例55-((2s,3s)-1-(4-(氨甲基)-5-環(huán)丙基-2-氟苯甲酰)-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺)-1h-吲哚-2-羧酸三氟乙酸鹽5第一步5-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯5b將5-溴-2-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯5a(7.6g，30.762mmol，采用專利申請“wo2015175171”公開的方法制備而得)溶于80ml四氯化碳中，加入n-溴代琥珀酰亞胺(5.475g，30.762mmol)，過氧苯甲酰(0.745g，3.076mmol)，升溫至85℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)。減壓濃縮去除有機(jī)溶劑，加入200ml乙酸乙酯，用水(40ml)，飽和氯化鈉溶液(40ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系b純化所得殘余物，得標(biāo)題產(chǎn)物5b(2.1g，白色固體)，產(chǎn)率：20.9％。第二步4-(疊氮甲基)-5-溴-2-氟苯甲酸甲酯5c將5b(1.14g，3.497mmol)溶于20mln,n-二甲基甲酰胺中，加入疊氮化鈉(0.25g，3.847mmol)，攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，用水(20ml)，飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系b純化所得殘余物，得標(biāo)題產(chǎn)物5c(0.92g，白色固體)，產(chǎn)率：91.41％。第三步4-(氨甲基)-5-溴-2-氟苯甲酸甲酯5d將5c(0.92g，3.194mmol)溶于12ml四氫呋喃中，加入三苯基膦(0.921g，3.513mmol)和4ml水，攪拌反應(yīng)12小時(shí)。加入50ml乙酸乙酯，用1m鹽酸(15ml×3)洗滌，合并水相，滴加1m氫氧化鈉至ph為9，用乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系a純化所得殘余物，得標(biāo)題產(chǎn)物5d(316mg，白色固體)，產(chǎn)率：37.8％。第四步5-溴-4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯5e將5d(311mg，1.187mmol)溶于16ml二氯甲烷中，加入三乙胺(240mg，2.373mmol)和二碳酸二叔丁酯(285mg，1.305mmol)，攪拌反應(yīng)48小時(shí)。加入70ml二氯甲烷，用水(20ml)，飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系b純化所得殘余物，得標(biāo)題產(chǎn)物5e(400mg，無色油狀物)，產(chǎn)率：93.1％。第五步4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-環(huán)丙基-2-氟苯甲酸甲酯5f將5c(150mg，0.414mmol)，環(huán)丙基硼酸(71mg，0.828mmol)，碳酸鈉(132mg，1.242mmol)溶于6.5ml甲苯、甲醇和水的混合溶劑中(v:v:v＝4:1.5:1)，加入[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(30mg，0.0414mmol)，升溫至80℃反應(yīng)12小時(shí)。加入80ml乙酸乙酯萃取，用水(15ml)，飽和氯化鈉溶液(15ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系b純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5f(70mg，無色油狀液體)，產(chǎn)率：78.6％。第六步4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-環(huán)丙基-2-氟苯甲酸5g將5f(70mg，0.216mmol)溶于8ml甲醇和水的混合溶劑中(v:v＝7:1)，加入氫氧化鈉(43mg，1.082mmol)，攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)。加入30ml水，滴加1m鹽酸至ph為5，用乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(15ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物5g(67mg，淡黃色油狀物)，產(chǎn)品不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。第七步5-((2s,3s)-1-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-環(huán)丙基-2-氟苯甲酰)-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺)-1h-吲哚-2-羧酸乙酯5h將粗品5g(67mg，0.216mmol)溶于10mln,n-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(123mg，0.325mmol)，n,n-二異丙基乙胺(84mg，0.65mmol)和5-((2s,3s)-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺基)-1h-吲哚-2-羧酸乙酯三氟醋酸鹽(129mg，0.26mmol，采用專利申請“ep2876105”公開的方法制備而得)，攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化銨溶液(20ml)，飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系a純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5h(140mg，淡黃色泡沫狀物)，產(chǎn)率：95.9％。第八步5-((2s,3s)-1-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-環(huán)丙基-2-氟苯甲酰)-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺)-1h-吲哚-2-羧酸5i將5h(140mg，0.207mmol)溶于8ml乙醇中，加入氫氧化鈉(41mg，1.037mmol)和1.5ml水，攪拌反應(yīng)12小時(shí)，升溫至45℃反應(yīng)1.5小時(shí)。加入40ml水，滴加1m鹽酸至ph為5，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物5i(153mg，淡黃色油狀物)，產(chǎn)品不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步。第九步5-((2s,3s)-1-(4-(氨甲基)-5-環(huán)丙基-2-氟苯甲酰)-3-環(huán)己基吡咯烷-2-甲酰胺)-1h-吲哚-2-羧酸三氟乙酸鹽5將粗品5i(153mg，0.236mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。減壓濃縮，用高效液相色譜法純化所得殘余物，得標(biāo)題產(chǎn)物5(85mg，灰白色固體)，產(chǎn)率：55.9％。msm/z(esi):547.4[m+1]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.73(d,0.56h),10.18(s,1h),8.02(d,1h),7.40(d,1h),7.36-7.32(m,2h),7.11-7.06(m,2h),4.71(d,1h),4.27(s,2h),3.37-3.25(m,2h),2.16(d,2h),2.03-1.97(m,3h),1.62(d,4h),1.31-1.21(m,2h),1.10(s,3h),1.00-0.92(m,5h),0.67(m,2h)。生物學(xué)評價(jià)以下結(jié)合測試?yán)M(jìn)一步描述解釋本發(fā)明，但這些實(shí)施例并非意味著限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明測試?yán)形醋⒚骶唧w條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照商品制造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規(guī)試劑。測試?yán)?吸收光法檢測因子xia抑制劑的生物活性1、實(shí)驗(yàn)材料酶：因子xia蛋白酶(abcam,貨號ab62411)底物：因子xia特異性底物(hyphen1310med，貨號biophencs-21(66))緩沖液：100mmtris-hcl，200mmnacl，0.02％吐溫20，ph7.42、實(shí)驗(yàn)步驟將溶于100％dmso的20mm受試化合物用100％dmso稀釋至200、20、2、0.2、0.02、0.002um；在384孔板中每孔加入1ul化合物，空白和對照孔用dmso替代，離心，將化合物離至底部。每孔加入10ul(2.5ug/ml)的fxia酶溶液，空白孔加入10ul緩沖液替代，離心，將酶溶液離至底部。最后每孔加入2mm底物10ul，離心，將底物液離至底部。在37℃孵育10分鐘；然后在405nm處測其吸光值。吸光值用graphpad進(jìn)行曲線擬合并獲得ic50。化合物編號ic50(因子xia)/(nm)實(shí)施例450.13實(shí)施例563.27結(jié)論：本發(fā)明化合物對因子xia具有明顯的抑制活性。測試?yán)?人血液體外抗凝血作用的測定1、實(shí)驗(yàn)材料血漿：人血收集于不含抗凝劑的采血管中，加入3.8％檸檬酸鈉(體積比1：9)，室溫2500rpm離心10min，收集血漿，分裝保存于-80℃；試劑：aptt試劑(活化部分凝血活酶時(shí)間測定試劑盒，siemens，貨號b4218-1)、pt試劑(凝血酶原時(shí)間測定試劑盒，siemens，貨號ouhp29)、氯化鈣溶液；儀器：凝血儀(sysmex，ca-500)。2、實(shí)驗(yàn)檢測取分裝血漿室溫融化后混合均勻。將溶于100％dmso的10000um受試化合物用100％dmso稀釋至3000、300、200、150、75、30、10、3、0.3um，空白為100％dmso。將試劑、血漿、化合物放入凝血儀中對應(yīng)位置，進(jìn)行化合物的aptt及pt的檢測。3、數(shù)據(jù)處理通過prism進(jìn)行曲線擬合，計(jì)算ct2，即2倍空白對照的aptt、pt所對應(yīng)的化合物的濃度，結(jié)果如下：化合物編號抑制血小板凝集ct2(μm)實(shí)施例189.9實(shí)施例38.45實(shí)施例411.04結(jié)論：本發(fā)明化合物對人血液凝集具有明顯的抑制活性。藥代動力學(xué)評價(jià)測試?yán)?、本發(fā)明實(shí)施例3化合物的藥代動力學(xué)測試1、摘要以sd大鼠為受試動物，應(yīng)用lc/ms/ms法測定了大鼠灌胃給予實(shí)施例3化合物后不同時(shí)刻血漿中的藥物濃度。研究本發(fā)明化合物在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)行為，評價(jià)其藥動學(xué)特征。2、試驗(yàn)方案2.1試驗(yàn)藥品實(shí)施例3化合物2.2試驗(yàn)動物健康成年sd大鼠4只，雌雄各半，購自上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動物有限公司，動物生產(chǎn)許可證號：scxk(滬)2008-0016。2.3藥物配制稱取適量藥物，加入5％dmso和5％吐溫80使溶解，后加生理鹽水至終體積，配成溶液。2.4給藥sd大鼠4只，雌雄各半；禁食一夜后分別灌胃給藥，灌胃給藥。3、操作灌胃給藥組于給藥前及給藥后0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0h采血0.1ml，置于肝素化試管中，3500rpm離心10min分離血漿，于-20℃保存。用lc/ms/ms法測定不同化合物灌胃給藥后大鼠血漿中的待測化合物含量。4、藥代動力學(xué)參數(shù)結(jié)果本發(fā)明實(shí)施例3化合物的藥代動力學(xué)參數(shù)如下：結(jié)論：本發(fā)明化合物3作為實(shí)施例4化合物的前藥，其藥代吸收良好，具有明顯的藥代吸收效果。測試?yán)?、本發(fā)明實(shí)施例4化合物的藥代動力學(xué)測試1、摘要以sd大鼠為受試動物，應(yīng)用lc/ms/ms法測定了大鼠靜脈給予實(shí)施例4化合物后不同時(shí)刻血漿中的藥物濃度。研究本發(fā)明化合物在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)行為，評價(jià)其藥動學(xué)特征。2、試驗(yàn)方案2.1試驗(yàn)藥品實(shí)施例4化合物2.2試驗(yàn)動物健康成年sd大鼠4只，雌雄各半，購自上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動物有限公司，動物生產(chǎn)許可證號：scxk(滬)2008-0016。2.3藥物配制稱取適量藥物，加入0.5mldmso和0.5ml吐溫80使溶解，后加生理鹽水至終體積，配成0.2mg/ml溶液。2.4給藥sd大鼠4只，雌雄各半；禁食一夜后分別靜脈注射給藥，灌胃給藥。3、操作靜脈給藥組于給藥前及給藥后5min,15min,0.5h,1,2h,4h,8h,11h,24h由眼眶采血0.2ml，置于肝素抗凝試管中，3500rpm離心10min分離血漿，于-20℃保存。用lc/ms/ms法測定不同化合物靜脈給藥后大鼠血漿中的待測化合物含量。4、藥代動力學(xué)參數(shù)結(jié)果本發(fā)明實(shí)施例4化合物的藥代動力學(xué)參數(shù)如下：結(jié)論：本發(fā)明實(shí)施例4化合物的藥代效果良好，具有明顯的藥代效果。當(dāng)前第1頁12