本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制備方法。
背景技術(shù)：
：維拉佐酮(結(jié)構(gòu)如式ⅰ所示)是一種選擇性血清素再吸收并血清素1a受體抑制劑和部分激動(dòng)劑，臨床上主要適用于治療成人重度抑郁癥(mdd)。2011年1月21日美國食品藥品監(jiān)督管理局(fda)批準(zhǔn)鹽酸維拉佐酮片用于治療成年人中重度抑郁癥，而5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚(結(jié)構(gòu)如式ⅱ所示)是用于制備抗抑郁藥物維拉佐酮的關(guān)鍵中間體?，F(xiàn)有技術(shù)公開了多種有關(guān)5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的制備方法，依據(jù)其所使用原料的不同，可以分為以下幾種：方法(一)是以5-氰基吲哚為原料，在吲哚的3位直接烷基化制備(cn103709089)或者在吲哚的3位經(jīng)酰化反應(yīng)制備3-(4-氯丁?；?-5-氰基吲哚，然后經(jīng)適當(dāng)?shù)倪€原試劑還原羰基制備5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚(如wo2014006637，wo2014040164，wo2000035872，wo2013168126，cn102690224，cn102875440，cn103304466，cn103058912，cn103910668，cn103467357，journalofmedicinalchemistry,2004,47(19),4689；acsmedicinalchemistryletters,2010,1(5),201；中國新藥雜志，2013，22(2)，226-229；化學(xué)試劑，2013，35(2)，167-9等)，這些方法的起始原料為成本較高的5-氰基吲哚，且在后續(xù)的反應(yīng)中收率均不高，不適合大規(guī)模的制備，以5-氰基吲哚為原料制備5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的合成路線如下：方法(二)是以4-氰基苯胺為原料經(jīng)重氮化還原制備4-氰基苯肼中間體，所得的苯肼中間體與6-氯己醛反應(yīng)后形成腙，所得的腙在酸性條件下關(guān)環(huán)制備5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚(如cn102898346，us20140005395，wo2014087428，cn103360374，indianpat.2012ch01545等)，這些方法的4-氰基苯肼的制備收率較低而且在制備的過程中產(chǎn)生大量的酸性廢水，最后的關(guān)環(huán)步驟是在磷酸水溶液中進(jìn)行，不僅收率較低而且會(huì)有大量的含磷廢水的產(chǎn)生，以4-氰基苯胺為原料制備5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的合成路線如下：方法(三)是以吲哚-5-甲酰胺為原料，在吲哚環(huán)的3位發(fā)生?；磻?yīng)后脫水以及羰基還原制備(如cn103880729)，該路線原料成本較高，其它步驟反應(yīng)收率與以5-氰基吲哚為原料收率相當(dāng)，且在后續(xù)的酰胺脫水反應(yīng)制備氰基的步驟中用到三氯氧磷，會(huì)產(chǎn)生含磷廢水，不適合大規(guī)模生產(chǎn)，以吲哚-5-甲酰胺為原料制備5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的合成路線如下：現(xiàn)有技術(shù)中的制備方法都存在著原料來源不易，原料生產(chǎn)以及產(chǎn)品制備過程中廢水多以及產(chǎn)率低等問題，因此，本發(fā)明提供了一種5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制備方法，該方法原料廉價(jià)易得、路線短、成本低、產(chǎn)率高。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的原料來源不易、原料生產(chǎn)以及產(chǎn)品制備過程中廢水多以及產(chǎn)率低等不足的問題，本發(fā)明提供了一種5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制備方法。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案，方法路線如下式：一種5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制備方法，具體包括以下步驟：(1)鋅制劑的制備將鋅粉在真空條件下持續(xù)加熱，置入氮?dú)?，加入碘和四氫呋喃或n，n-二甲基乙酰胺，攪拌反應(yīng)液直至碘紅色褪去，然后加入6-氯溴己烷加熱反應(yīng)，得到6-氯溴己烷的鋅試劑溶液，備用；所述鋅粉與6-氯溴己烷的反應(yīng)溫度為40-100℃，反應(yīng)時(shí)間為5-24h；優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為60-70℃，反應(yīng)時(shí)間為10-14h。(2)5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的制備取4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽和有機(jī)溶劑置于干燥的耐壓反應(yīng)器中，并在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻攪拌，然后滴入步驟(1)制備得到的6-氯溴己烷的鋅試劑溶液，并控制滴加時(shí)間和反應(yīng)液的溫度，滴加完畢后，將反應(yīng)液升至室溫，加入酸性催化劑，將反應(yīng)器密封后加熱反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水終止反應(yīng)；所述6-氯溴己烷的鋅試劑與4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽以及酸的摩爾配比為1～2:1:1～1.5，作為優(yōu)選，6-氯溴己烷的鋅試劑與4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽以及酸的摩爾配比為1～1.2:1:1～1.2。所述酸選催化劑自氯化鋅、氯化鋁、氯化鐵、三氟化硼乙醚、醋酸、甲酸或硫酸，其中l(wèi)ewis酸氯化鋅、三氟化硼乙醚和醋酸的催化效果較佳。(3)5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的精制將步驟(4)得到的反應(yīng)液分離出有機(jī)相，有機(jī)相干燥除水后過濾，濾液減壓、濃縮，結(jié)晶得到5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚。本發(fā)明經(jīng)過創(chuàng)造性的勞動(dòng)，最終選擇了以4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽為原料，與6-氯溴己烷的鋅試劑溶液在酸性催化劑的作用下合成5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚，化學(xué)反應(yīng)過程復(fù)雜，反應(yīng)原料、酸性催化劑的種類以及步驟(2)的反應(yīng)條件共同對(duì)最終產(chǎn)物作出貢獻(xiàn)，各個(gè)反應(yīng)原料及反應(yīng)工序?qū)Τ善?-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的影響極其微妙，它們之間是一個(gè)互相牽連制約的整體過程，使5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制備工藝路線短、成本低、產(chǎn)率高。本發(fā)明采用的4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽可以由市場購得，也可以自行制備，本發(fā)明的4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽采用以下制備方法制得：將對(duì)氰基苯胺懸浮于四氟硼酸溶液中，所得懸浮液冷卻并滴加亞硝酸鈉水溶液，滴加完畢后攪拌反應(yīng)，過濾，濾餅用冰水洗滌后干燥，得到4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽；本發(fā)明對(duì)有機(jī)溶劑沒有具體的限制，作為優(yōu)選，本發(fā)明的步驟(3)中的有機(jī)溶劑為非質(zhì)子溶劑，所述的非質(zhì)子溶劑選自甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、n-甲基嗎啉、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺。其中更優(yōu)選的為四氫呋喃或n，n-二甲基乙酰胺。作為優(yōu)選，步驟(2)中，在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下，6-氯溴己烷鋅試劑滴加至4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽溶液中的溫度為-78～-10℃，優(yōu)選地為-60～-40℃，加入酸后密封反應(yīng)器中加熱反應(yīng)的溫度為60-180℃，優(yōu)選地為100-130℃。作為優(yōu)選，在密封反應(yīng)器中加熱反應(yīng)時(shí)的壓力為1-30atm(表壓)；優(yōu)選地，在密封反應(yīng)器中加熱反應(yīng)時(shí)的壓力為3-10atm(表壓)。步驟(3)中的有機(jī)相干燥除水采用的干燥劑為常用的干燥劑如無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、分子篩等；結(jié)晶溶劑為常用的單一有機(jī)溶劑或混合物，可以是烷烴類、芳烴類、酯類、酮類、醇類以及鹵代烷烴類等常用有機(jī)溶劑，優(yōu)選的有機(jī)溶劑為石油醚/乙酸乙酯。本發(fā)明還提供了如上述制備方法制備得到的5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚。本發(fā)明提供了一種5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制備方法，以4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽為原料，與6-氯溴己烷的鋅試劑溶液在酸的作用下合成5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，存在以下優(yōu)點(diǎn)：首選，反應(yīng)原料非常廉價(jià)易得，可大幅降低生產(chǎn)成本；再者，本發(fā)明的合成路線短，工藝簡單；最后，該制備方法基本無廢水產(chǎn)生，降低了對(duì)人員及環(huán)境的危害。試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的制備方法有效減少了副產(chǎn)物的生成，提高了產(chǎn)物5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的收率，目標(biāo)產(chǎn)品的總收率最高可達(dá)81％左右。由以上技術(shù)方案可知，本發(fā)明所提供的制備方法得到的5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚收率高、流程簡單、綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)，有非常好的產(chǎn)業(yè)化前景。具體實(shí)施方式本發(fā)明公開了一種5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明當(dāng)中。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。實(shí)施例1鋅試劑的制備在一干燥的圓底燒瓶中加入鋅粉13g(0.2mol)，將真空下加熱至70℃后持續(xù)真空3小時(shí)后，置入氮?dú)?，然后加入?.95g(0.04mol)和150ml四氫呋喃或n，n-二甲基乙酰胺，反應(yīng)液攪拌直至碘的紅色褪去，然后加入新蒸餾的6-氯溴己烷29.9g(0.15mol)，所得到的混合物在60℃下加熱反應(yīng)5h，取樣分析，直至原料6-氯溴己烷反應(yīng)完全。所得到的灰色溶液直接用于下一步反應(yīng)，該鋅試劑穩(wěn)定，在室溫氮?dú)夥諊麓娣艛?shù)周不發(fā)現(xiàn)分解，將反應(yīng)液用無水四氫呋喃或無水n，n-二甲基乙酰胺稀釋得濃度為2.0m的鋅試劑溶液。實(shí)施例2鋅試劑的制備在一干燥的圓底燒瓶中加入鋅粉13g(0.2mol)，將真空下加熱至70℃后持續(xù)真空3小時(shí)后，置入氮?dú)猓缓蠹尤氲?.95g(0.04mol)和150ml四氫呋喃或n，n-二甲基乙酰胺，反應(yīng)液攪拌直至碘的紅色褪去，然后加入新蒸餾的6-氯溴己烷29.9g(0.15mol)。所得到的混合物在40℃下加熱反應(yīng)24h，取樣分析，直至原料6-氯溴己烷反應(yīng)完全。所得到的灰色溶液直接用于下一步反應(yīng)，該鋅試劑穩(wěn)定，在室溫氮?dú)夥諊麓娣艛?shù)周不發(fā)現(xiàn)分解，將反應(yīng)液用無水四氫呋喃或無水n，n-二甲基乙酰胺稀釋得濃度為2.0m的鋅試劑溶液。實(shí)施例3鋅試劑的制備在一干燥的圓底燒瓶中加入鋅粉13g(0.2mol)，將真空下加熱至70℃后持續(xù)真空3小時(shí)后，置入氮?dú)?，然后加入?.95g(0.04mol)和150ml四氫呋喃或n，n-二甲基乙酰胺，反應(yīng)液攪拌直至碘的紅色褪去，然后加入新蒸餾的6-氯溴己烷29.9g(0.15mol)。所得到的混合物在100℃下加熱反應(yīng)15h，取樣分析，直至原料6-氯溴己烷反應(yīng)完全。所得到的灰色溶液直接用于下一步反應(yīng)，該鋅試劑穩(wěn)定，在室溫氮?dú)夥諊麓娣艛?shù)周不發(fā)現(xiàn)分解，將反應(yīng)液用無水四氫呋喃或無水n，n-二甲基乙酰胺稀釋得濃度為2.0m的鋅試劑溶液。實(shí)施例44-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽的制備將23.7g(0.20mol)4-氨基苯腈懸浮于160ml25％的四氟硼酸溶液中，所得懸浮液冷卻至0℃，滴加溶解有14.1g(0.20mol)的亞硝酸鈉水溶液40ml，滴加完畢后，反應(yīng)混合物在該溫度下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，過濾，濾餅用少量冰水洗滌。濾餅經(jīng)真空干燥后得4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽，收率為90.0％。實(shí)施例55-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制備稱取54g(0.27mol)實(shí)施例2制備的4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽和600ml無水n，n-二甲基乙酰胺置于干燥的耐壓反應(yīng)器中，在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將所得混合物冷卻至-60℃。攪拌下，緩慢將實(shí)施例1制備的135ml2mol/l的6-氯溴己烷的鋅試劑溶液加入到反應(yīng)器中，控制加入速度使反應(yīng)液溫度低于-10℃。約30分鐘滴完。滴加完畢后，將反應(yīng)緩慢升至室溫。加入35.9g(0.27mol)的氯化鋁后，將反應(yīng)器密封。然后將反應(yīng)液加熱至60℃反應(yīng)30分鐘，加熱反應(yīng)時(shí)的壓力<0.1atm(表壓)，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入300ml飽和食鹽水終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液兩次，合并有機(jī)相。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮至干，所得殘留物經(jīng)石油醚/乙酸乙酯結(jié)晶得維拉佐酮中間體5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚。收率：75％。實(shí)施例65-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制備稱取60g(0.3mol)的實(shí)施例2制備的4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽和600ml無2-甲基四氫呋喃置于干燥的耐壓反應(yīng)器中，在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將所得混合物冷卻至-60℃。攪拌下，緩慢將實(shí)施例1制備的155ml2mol/l的6-氯溴己烷的鋅試劑溶液加入到反應(yīng)器中，控制加入速度使反應(yīng)液溫度低于-60℃。約30分鐘滴完。滴加完畢后，將反應(yīng)緩慢升至室溫。加入34g(0.25mol)的氯化鋅后，將反應(yīng)器密封。然后將反應(yīng)液加熱至180℃反應(yīng)30分鐘，加熱反應(yīng)時(shí)的壓力約為13atm(表壓)，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入300ml飽和食鹽水終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液兩次，合并有機(jī)相。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮至干。所得殘留物經(jīng)石油醚/乙酸乙酯結(jié)晶得維拉佐酮中間體5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚，收率為87.0％。實(shí)施例75-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制備稱取50g(0.25mol)實(shí)施例2制備的4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽和600ml無水n，n-二甲基乙酰胺置于干燥的耐壓反應(yīng)器中，在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將所得混合物冷卻至-50℃。攪拌下，緩慢將實(shí)施例1制備的140ml2mol/l的6-氯溴己烷的鋅試劑溶液加入到反應(yīng)器中，控制加入速度使反應(yīng)液溫度低于-40℃。約30分鐘滴完。滴加完畢后，將反應(yīng)緩慢升至室溫。加入15.0g(0.25mol)醋酸后，將反應(yīng)器密封。然后將反應(yīng)液加熱至130℃反應(yīng)50分鐘，加熱反應(yīng)時(shí)的壓力<0.1atm(表壓)，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入300ml飽和食鹽水終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液兩次，合并有機(jī)相。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮至干。所得殘留物經(jīng)石油醚/乙酸乙酯結(jié)晶得維拉佐酮中間體5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚，收率為88.0％。實(shí)施例85-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制備稱取50g(0.25mol)實(shí)施例2制備的4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽和600ml二甲基亞砜置于干燥的耐壓反應(yīng)器中，在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將所得混合物冷卻至-60℃。攪拌下，緩慢將實(shí)施例1制備的150ml2mol/l的6-氯溴己烷的鋅試劑溶液加入到反應(yīng)器中，控制加入速度使反應(yīng)液溫度低于-44℃。約30分鐘滴完。滴加完畢后，將反應(yīng)緩慢升至室溫。加入75.5g(0.25mol)約47％的三氟化硼乙醚后，將反應(yīng)器密封。然后將反應(yīng)液加熱至100℃反應(yīng)50分鐘，加熱反應(yīng)時(shí)的壓力<0.1atm(表壓)，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入300ml飽和食鹽水終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液兩次，合并有機(jī)相。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮至干。所得殘留物經(jīng)石油醚/乙酸乙酯結(jié)晶得維拉佐酮中間體5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚，收率為87.5％。實(shí)施例95-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制備稱取50g(0.25mol)實(shí)施例2制備的4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽和600ml甲苯置于干燥的耐壓反應(yīng)器中，在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將所得混合物冷卻至-60℃。攪拌下，緩慢將實(shí)施例1制備的135ml2mol/l的6-氯溴己烷的鋅試劑溶液加入到反應(yīng)器中，控制加入速度使反應(yīng)液溫度低于-44℃，約30分鐘滴完。滴加完畢后，將反應(yīng)緩慢升至室溫。加入11.6g(0.25mol)甲酸后，將反應(yīng)器密封。然后將反應(yīng)液加熱至120℃反應(yīng)50分鐘，加熱反應(yīng)時(shí)的壓力約為0.3atm(表壓)，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入300ml飽和食鹽水終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液兩次，合并有機(jī)相。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮至干。所得殘留物經(jīng)石油醚/乙酸乙酯結(jié)晶得維拉佐酮中間體5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚，收率為89.0％。實(shí)施例105-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制備稱取50g(0.25mol)實(shí)施例2制備的4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽和600mln-甲基吡咯烷酮置于干燥的耐壓反應(yīng)器中，在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將所得混合物冷卻至-60℃。攪拌下，緩慢將實(shí)施例1制備的135ml2mol/l的6-氯溴己烷的鋅試劑溶液加入到反應(yīng)器中，控制加入速度使反應(yīng)液溫度低于-40℃。約30分鐘滴完。滴加完畢后，將反應(yīng)緩慢升至室溫。加入40.5g(0.25mol)的三氯化鐵后，將反應(yīng)器密封。然后將反應(yīng)液加熱至125℃反應(yīng)50分鐘，加熱反應(yīng)時(shí)的壓力<0.1atm(表壓)，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入300ml飽和食鹽水終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液兩次，合并有機(jī)相。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮至干。所得殘留物經(jīng)石油醚/乙酸乙酯結(jié)晶得維拉佐酮中間體5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚，收率為78.0％。實(shí)施例11酸性催化劑對(duì)產(chǎn)品收率的影響采用實(shí)施例6中所述的制備方法制備5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚，區(qū)別在于將酸性催化劑依次設(shè)置為三甲基氯硅烷、氯化鋅、三氟化硼乙醚、醋酸、氯化鋁和氯化鐵，制備得到不同產(chǎn)率的5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚，具體的收率如表1所示。表1不同酸性催化劑對(duì)產(chǎn)品5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚收率的影響酸性催化劑5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的收率三甲基氯硅烷61％氯化鋅87％三氟化硼乙醚89％醋酸85％氯化鋁72％氯化鐵78％表1中數(shù)據(jù)顯示，不同的酸性催化劑對(duì)產(chǎn)品收率的影響很大，其中l(wèi)ewis酸氯化鋅、三氟化硼乙醚和醋酸的催化效果較佳，其對(duì)產(chǎn)品的收率有較為明顯的影響。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁12