本發(fā)明涉及一種氘代芳香類有機(jī)化合物的制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

氘代化合物由于其在質(zhì)譜(ms)、核磁共振譜(²hnmr)和電子自旋共振譜(esr)中顯示出獨(dú)特的信號(hào)，而廣泛地應(yīng)用于反應(yīng)中間體標(biāo)記、生物代謝分析、天然產(chǎn)物生源合成驗(yàn)證、農(nóng)藥殘余檢測(cè)和污染源跟蹤等方面[a)pieniaszek,h.j.；mayersohn,m.；adams,m.p.；reinhart,r.j.；barrett,j.s.j.clin.pharmacol.1999,39,817.b)yen,k.c.；stone,j.a.；carides,a.d.；rolan,p.；woolf,e.；ju,w.d.j.pharm.sci.1999,88,568.c)gani,d.；young,d.w.j.chem.soc.,chem.commun.1983,576.d)gani,d.；hitchcock,p.b.；young,d.w.j.chem.soc.,chem.commun.1983,898.]。尤其是在仿制藥研發(fā)中，所有的仿制藥物都需要用氘代的化合物來做一致性評(píng)價(jià)。此外，由于c–d鍵和c–h鍵鍵能的差異，常常用于研究有機(jī)反應(yīng)中的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)(kie)，為反應(yīng)機(jī)理的預(yù)測(cè)提供信息。[wiberg,k.b.chem.rev.1955,55,713.]這種鍵能的差異性也應(yīng)用在藥物化學(xué)之中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)將藥物分子中特定的氫替換成氘后，有可能延緩藥物代謝而延長(zhǎng)半衰期。最近，氘代藥物(heavydrugs)也逐漸成為研究的熱點(diǎn)，如2015年fda就批準(zhǔn)了deutetrabenazine(sd-809)在治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙方面的應(yīng)用。此外，deuteratedvenlafaxine和其他幾個(gè)氘代藥物也進(jìn)入臨床研究。[a)elison,c.；rapoport,h.；laursen,r.；elliott,h.w.science1961,134,1078.b)shao,l.；abolin,c.；hewitt,m.c.；koch,p.；varney,m.bioorg.med.chem.lett.2006,16,691.c)sharma,r.；strelevitz,t.j.；gao,h.；clark,a.j.；schildknegt,k.；obach,r.s.；ripp,s.l.；spracklin,d.k.；tremaine,l.m.；vaz,a.d.n.drugmetabolismanddisposition2012,40,625.d)gant,t.g.j.med.chem.2014,57,3595.e)gant,t.g.；sarshar,s.methodsofreductionofinterpatientvariability.us2010/0076087a1,2010.f)thomas,g.g.；sarshar,s.；hyung,s.w.wo2008/140859a1,2008.g)braman,v.；graham,p.；cheng,c.；turnquist,d.；harnett,m.；sabounjian,l.；shipley,j.clin.pharmacol.drugdev.2013,2,53.h)schneider,f.；hillgenberg,m.；koytchev,r.；alken,r.-g.arzneim.forsch.drug.res.2006,56,295.]

目前，合成氘代芳香化合物的方法主要有以下三種：a)金屬-鹵素交換/淬滅；b)過渡金屬pd、ni等參與脫鹵；c)自由基脫鹵氫解[a)alonso,f.；beletskaya,i.p.；yus,m.chem.rev.2002,102,4009.b)wiberg,k.b.chem.rev.1955,55,713.c)pinder,a.r.synthesis,1980,425.d)koketsu,k.；oguri,h.；watanabe,k.；oikawa,h.org.lett.2006,8,4719.e)kim,s.-u.；song,k.-s.；jung,d.-s.；chae,y.-a.；lee,h.j.plantamed.1996,62,54.f)maruyama,k.；furuta,h.；otsuki,t.chem.lett.1981,1025.g)tashiro,m.；iwasaki,a.；fukata,g.j.org.chem.1978,43,196.h)mutsumi,t.；iwata,h.；maruhashi,k.；monguchi,y.；sajiki,h.tetrahedron.2011,67,1158.i)mutsumi,t.；maruhashi,k.；monguchi,y.；sajiki,h.synlett.2008,2811.j)miura,y.；oka,h.；yamano,e.；morita,m.j.org.chem.1997,62,1188.]。盡管這些已知方法可以從來源廣泛的鹵代芳香化合物出發(fā)有效合成相應(yīng)的氘代芳香化合物，但是都存在明顯的不足，比如一般需要使用有毒的錫氫試劑或昂貴的過渡金屬(pd、ni、rh等)、氘代溶劑(比如thf-d5,10g/$375,aldrich或其他需另制備的氘代試劑如bu3snd、nabd4等)，反應(yīng)條件苛刻(比如-78℃下使用易燃的金屬試劑)，并且高選擇性、高氘代率的合成目標(biāo)化合物仍具有較大的挑戰(zhàn)性，尤其是過渡金屬催化類反應(yīng)對(duì)雙鍵等不飽和官能團(tuán)的兼容性較差。為了解決以上問題，本課題組以硅烷、堿金屬鹽為介質(zhì)，以氘代溶劑為氘源進(jìn)行脫鹵反應(yīng)制備氘代芳香類化合物。該反應(yīng)不但可以高效合成目標(biāo)產(chǎn)物，底物適用性強(qiáng)，并且使用該方法對(duì)先導(dǎo)藥物分子進(jìn)行后期修飾可以快捷地制備其氘代類似物。此外，該方法所使用的原料廉價(jià)(甲醇鉀50g/￥167,alfa；氘代溶劑如cd3cn,10g/$140,aldrich)，且整個(gè)過程不需要過渡金屬或者金屬錫試劑的參與，有效地節(jié)約了成本，避免了環(huán)境污染和產(chǎn)物中的重金屬殘余，在藥物分子的后期修飾方面有較大的優(yōu)勢(shì)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供一種有效制備氘代芳香類有機(jī)化合物的方法，該方法不需要過渡金屬或者金屬錫試劑的參與。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案具體如下：

一種氘代芳香化合物的制備方法，包括以下步驟：將鹵代芳香化合物d、堿金屬鹽ma和有機(jī)硅試劑c在溶劑b中于–40℃到150℃下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)后分離提純，即得到氘代芳香化合物。

所述的鹵代芳香化合物d為鹵代芳環(huán)化合物或鹵代雜芳環(huán)化合物；

所述的堿金屬鹽ma中，m＝na⁺、k⁺、rb⁺或cs⁺，a選自如下陰離子中的一種：[or¹]-^–、[sr¹]^–、[nr¹2]^–、[sir¹3]^–、[osir¹3]^–、[ssir¹3]^–、[n(sir¹)2]^–，其中，r¹為氫、c1-12的烷基或含雜原子的烷基、c6-30的烷基取代的芳基或含雜原子的烷基取代的芳基中的一種；

所述的溶劑b為氘代試劑或氘代試劑與常規(guī)試劑的混合溶劑；所述的氘代試劑為d2o、cd3od、cd3cocd3、cd3cl、cd2cl2、c6d6、c6d5cd3、cd3socd3、dcon(cd3)2、cd3cn中的一種或幾種的混合；所述的常規(guī)試劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、二甲基乙二醚、甲基叔丁基醚、1,4-環(huán)氧六烷、1,3-環(huán)氧六烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、c4-12的飽和烷烴、c3-12的氟代或者氯代烷烴、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、丙酮、n-甲基吡咯烷酮、乙腈、c3-12的飽和烷基腈中的一種或幾種；

所述的有機(jī)硅試劑c，具有式(i)、式(ii)或式(iii)所示的結(jié)構(gòu)：

其中m為0、1、2或3；x為2到100的整數(shù)；其中，r是相同或不同的基團(tuán)，選自：

i)含r’取代基的c1-12烷基，其碳鏈骨架可被插入一個(gè)或多個(gè)-o-、-s-和/或-nr²2-，r²為氫或短鏈烷基；

ii)含r’取代基的c6-30烷基取代的芳基，其碳鏈骨架可被插入一個(gè)或多個(gè)-o-、-s-和/或-nr²2-，r²為氫或短鏈烷基；

iii)含r’取代基的c6-30芳基取代的烷基，其碳鏈骨架可被插入一個(gè)或多個(gè)-o-、-s-和/或-nr²2-，r²為氫或短鏈烷基；

iv)含r’取代基的-o-c1-12烷基或-s-c1-12烷基，其碳鏈骨架可被插入一個(gè)或多個(gè)-o-、-s-和/或-nr²2-，r²為氫或短鏈烷基；

v)含r’取代基的-o-c5-20或-s-c5-20芳基或芳香雜環(huán)基；

vi)含r’取代基的-o-c6-30烷基或-s-c6-30烷基取代的芳基或芳香雜環(huán)基，其碳鏈骨架可被插入一個(gè)或多個(gè)-o-、-s-和/或-nr²2-，r²為氫或短鏈烷基；

或vii)含r’取代基的-o-c6-30或-s-c6-30芳基取代的烷基或芳基取代的含雜原子的烷基；其中，r’選自以下基團(tuán)中的一種：氫，磷酸酯，亞磷酸酯，烷基膦，芳基膦，c1-20的烷基硫醚、硫醇、亞砜、砜、氨、酰胺、亞胺、烯胺、硝基、亞硝基、醚、醇、環(huán)氧、醛、酮、酯、硅烷、硅醚、硼烷、硼酸、硼酸鹽、鹵素、含有金屬錫或鍺的取代基，c5-20的芳基硫醚、硫醇、亞砜、砜、氨、酰胺、亞胺、烯胺、硝基、亞硝基、醚、醇、環(huán)氧、醛、酮、酯、碳酸酯基、硅烷、硅醚、硼烷、硼酸、硼酸鹽、鹵素、含有金屬錫或者鍺的取代基。

優(yōu)選地：

所述的溶劑b為cd3socd3、dcon(cd3)2、cd3cn中的一種或幾種混合物；所述的常規(guī)試劑為四氫呋喃、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、二甲基乙二醚、甲基叔丁基醚、甲苯中的一種或者幾種的混合物。

所述的有機(jī)硅試劑c為me3sisime3或et3sisiet3；所述的堿金屬鹽ma為kome或koet；所述的溶劑b為cd3cn或者cd3cn和四氫呋喃的混合物。

所述的r¹為c1-4烷基或者c6-10芳基。

所述的r基團(tuán)為含r’取代基的c1-4烷基或者含r’取代基的c6-10芳基。

本發(fā)明所制備的氘代芳環(huán)化合物是以鹵代芳環(huán)化合物或者鹵代雜芳環(huán)化合物為原料，在氘代試劑或者氘代試劑和其他溶劑的混合溶劑(solvents)中，以硅烷(silane)為介質(zhì)，在堿金屬鹽(ma)的作用下反應(yīng)制得，可用如下方程式表示：

或者

其中是指鹵代芳環(huán)化合物。所述的鹵代芳環(huán)化合物為f、br或i取代的苯、萘或蒽，其中b是1到6的任意整數(shù)，a是0到5的整數(shù)。任意一個(gè)x都是獨(dú)立的，任選自鹵素原子溴、或者碘。任意一個(gè)r³取代基也是獨(dú)立的，可以選自如下任意結(jié)構(gòu)：鹵素；羥基；巰基；烷氧基；酚氧基；烷硫基；酚硫基；烷基取代的?；环蓟〈孽；?；烷氧基取代的?；?；酚氧基取代的酰基；烷基取代的硫代羰基[–c(s)–]；芳基取代的硫代羰基[–c(s)–]；烷氧基取代的硫代羰基[–c(s)–]；酚氧基取代的硫代羰基[–c(s)–]；烷基或者芳基取代的酰胺基；烷基或者芳基取代的酯基；烷基或者芳基取代的硫酯基；烷基或者芳基取代的碳酸酯基；烷基或者芳基取代的硫代碳酸酯基；氰基；異氰基；硝基；亞硝基；烷基或者芳基取代的偶氮；重氮；疊氮；烷基或者芳基取代的胺；烷基或者芳基取代的亞胺；烷基或者芳基取代的烯胺；烷基或者芳基取代的膦；烷基或者芳基取代的亞磷酸酯；烷基或者芳基取代的亞磷酰胺；烷基或者芳基取代的磷酸酯；烷基或者芳基取代的磷酰胺；硼烷；烷基或者芳基取代的硼烷；硼酸；硼酸酯[-b(or⁴)2，其中r⁴為烷基或者羰基]；硼酸鹽；硅烷；烷基取代的硅烷；烷氧基取代的硅烷；酚氧基取代的硅烷；鹵素取代的硅烷；或者是取代的鏈狀或者環(huán)狀的烷烴、含氟烷烴、烯烴、芳烴、芳雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元；或者是含氧、氮、硫、膦的c3-c12的雜環(huán)。

其中是指鹵代雜芳環(huán)化合物，所述的鹵代雜芳環(huán)化合物為f、br或i取代的呋喃、苯并呋喃、吡咯、吲哚、噻吩、苯并噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、咔唑或吲哚嗪化合物。所述的鹵素原子取代的芳香雜環(huán)類化合物任選自如下結(jié)構(gòu)：

其中：q任選自0到5的整數(shù)，r任選自0到6的整數(shù)，s任選自0到8的整數(shù)，n任選自1到8之間的任意整數(shù)。其中每個(gè)x都是獨(dú)立的，任選自鹵素原子溴、或者碘，其取代位置為所在芳香環(huán)上的除了雜原子外的任意位置。其中y任選自o、s、或者n(r”)；其中r”為氮保護(hù)基，任意選自乙酰基(ac)、苯甲?；?bz)、芐基(bn)、甲氧基乙氧基甲基(mem)、二甲氧基三苯甲基自由基(dmt)、甲氧甲基(mom)、對(duì)甲氧基三苯甲基(mmt)、對(duì)甲氧基芐基(pmb)、三甲基乙?；?piv)、四氫吡喃基(thp)、四氫呋喃基(thf)、三苯甲基(triphenylmethyl，tr)、硅醚[包括應(yīng)用最廣泛的三甲基硅醚(tms)、叔丁基二甲基硅基(tbs)、三異丙基硅基(tips)等]、叔丁氧羰基(boc)、芐氧羰基(cbz)、對(duì)甲氧基芐羰基(p-methoxylbenzylcarbonyl，moz)、笏甲氧羰基(fmoc)、3，4-二甲氧基芐基(3，4-dimethoxybenzyl，dmpm)、對(duì)甲氧苯基(pmp)、對(duì)甲苯磺?；?ts)、對(duì)硝基苯磺?；?sulfonamide，nosyl)、或者取代的磺?；⑷〈墓杌?、取代的羰基、取代的酯基，或者任意選自取代的c1-12的烷基，含氟烷基，芳基，芳香雜環(huán)基團(tuán)。其中任意一個(gè)r⁵都是獨(dú)立的，任選自如下基團(tuán)：鹵素；羥基；巰基；烷氧基；酚氧基；烷基取代的?；环蓟〈孽；煌檠趸〈孽；环友趸〈孽；煌榛〈牧虼驶鵞–c(s)–]；芳基取代的硫代羰基[–c(s)–]；烷氧基取代的硫代羰基[–c(s)–]；酚氧基取代的硫代羰基[–c(s)–]；烷基或者芳基取代的酰胺基；烷基或者芳基取代的酯基；烷基或者芳基取代的硫酯基；烷基或者芳基取代的碳酸酯基；烷基或者芳基取代的硫代碳酸酯基；氰基；異氰基；硝基；亞硝基；烷基或者芳基取代的偶氮；重氮；疊氮；烷基或者芳基取代的胺；烷基或者芳基取代的亞胺；烷基或者芳基取代的烯胺；烷基或者芳基取代的膦；烷基或者芳基取代的亞磷酸酯；烷基或者芳基取代的亞磷酰胺；烷基或者芳基取代的磷酸酯；烷基或者芳基取代的磷酰胺；硼烷；烷基或者芳基取代的硼烷；硼酸；硼酸酯[-b(or⁴)2，其中r⁴為烷基或者羰基]；硼酸鹽；硅烷；烷基取代的硅烷；烷氧基取代的硅烷；酚氧基取代的硅烷；鹵素取代的硅烷；或者是取代的鏈狀或者環(huán)狀的烷烴、含氟烷烴、烯烴、芳烴、芳香雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元；或者是含氧、氮、硫、膦的c3-c12的雜環(huán)。

當(dāng)或者分子內(nèi)含有的x基團(tuán)為同一種元素時(shí)，通過脫鹵反應(yīng)后，這些元素都被氘元素取代；當(dāng)其分子內(nèi)含有的x基團(tuán)為不同鹵素時(shí)，脫鹵反應(yīng)的活性順序是i>br，可以通過控制堿金屬鹽和有機(jī)硅化合物的使用當(dāng)量，來調(diào)控選擇性的氘代反應(yīng)。所述的堿金屬鹽ma中，m＝na⁺、k⁺、rb⁺或cs⁺，a選自如下陰離子中的一種：[or¹]^–、[sr¹]-^–、[nr¹2]^–、[sir¹3]^–、[osir¹3]^–、[ssir¹3]^–、[n(sir¹)2]^–，其中，r¹為氫、c1-12的烷基或含雜原子的烷基、c6-30的烷基取代的芳基或含雜原子的烷基取代的芳基中的一種，優(yōu)先選擇c1-4的烷基或者c6-10的芳基。

在原料用量上，鹵代芳香化合物、堿金屬鹽ma、有機(jī)硅試劑的摩爾比為1：1：1至1：5：5，優(yōu)選為1：2：2；所述氘代試劑和鹵代芳香化合物的摩爾比≥1:1，優(yōu)選為5:1。

本發(fā)明提供了一種有效的以硅烷、堿金屬鹽為介質(zhì)，氘代溶劑為氘源的鹵素取代的芳香類有機(jī)化合物通過脫鹵反應(yīng)制備氘代芳香類化合物的方法；提供了制備多種含不同芳環(huán)結(jié)構(gòu)的氘代化合物的方法；還提供了對(duì)先導(dǎo)藥物分子進(jìn)行后期修飾進(jìn)而快捷地合成其氘代類似物的方法。本方法可適用于多種含不同芳環(huán)結(jié)構(gòu)不同取代基的鹵素取代的芳香類化合物，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)中除堿外無需加入任何添加劑。且反應(yīng)的產(chǎn)率也較好(一般為56％－98％)，氘代轉(zhuǎn)化率較高(一般>95％)。另外，本方法不需要過渡金屬或者金屬錫試劑的參與，有效避免了環(huán)境污染和產(chǎn)物中的重金屬殘余。

本方法涉及鹵素取代的芳香類化合物在含硅的有機(jī)化合物、堿金屬鹽以及至少一種氘元素取代的有機(jī)試劑或者該試劑和其他常規(guī)溶劑的混合物的條件下經(jīng)過脫鹵反應(yīng)制備氘代芳香類有機(jī)化合物。本方法不需要過渡金屬或者金屬錫試劑的參與，可以高效、經(jīng)濟(jì)、綠色的制備氘代芳香類化合物，所制備的氘代產(chǎn)物中氘代率大于95％。

本發(fā)明的方法是一種有效、綠色、廉價(jià)的由鹵素取代的芳香類化合物制備氘代芳香類化合物的方法。

本發(fā)明的方法是一種通過脫鹵反應(yīng)，用氘取代芳香類有機(jī)化合物中鹵素原子的方法。反應(yīng)產(chǎn)物的氘代率大于95％。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

1.本發(fā)明不需要過渡金屬或者金屬錫試劑的參與，可以高效、經(jīng)濟(jì)、綠色地制備氘代芳香化合物，所制備的氘代產(chǎn)物中氘代率大于95％。

2.本發(fā)明原料廉價(jià)易得，有效降低了工業(yè)生產(chǎn)氘代芳香化合物的成本，具有良好的應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式

通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。

實(shí)施例1：以5-溴-n-甲基吲哚為標(biāo)準(zhǔn)底物脫鹵反應(yīng)的堿金屬鹽和氘代溶劑的研究：

其中，ma代表堿金屬鹽，[ch3(h)sio]n代表聚甲基氫硅氧烷，equiv指的是當(dāng)量，氘代溶劑代表氘代試劑或者氘代試劑和常規(guī)溶劑的混合物，體積為1ml。其中，cd3cn是氘代乙腈，thf是四氫呋喃，et2o是乙醚，dme是二甲基乙二醚，mtbe是甲基叔丁基醚，dmso-d6是氘代二甲亞砜。當(dāng)使用混合溶劑時(shí)，氘代試劑和原料的摩爾比≥1:1，最佳為5:1。

實(shí)施例2:5-氘-n-甲基吲哚的制備及其克級(jí)反應(yīng)

將105mg5-溴-n-甲基吲哚(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20：1(v/v)，得到5-氘-n-甲基吲哚57mg(淡黃色液體，產(chǎn)率87％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.72(s,1h),7.43–7.36(m,1h),7.32(s,1h),7.14–7.08(m,1h),6.57(d,j＝2.9hz,1h),3.83(s,3h)。gc-ms(ei+):132.1。

將2.1g5-溴-n-甲基吲哚(10mmol)和1.403g甲醇鉀(20mmol)溶于5ml氘代乙腈及15ml四氫呋喃的混合溶液中，向混合物中滴加4ml六甲基二硅烷(20mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)6h。反應(yīng)完全后，加100ml水淬滅，用300ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20：1(v/v)，得到5-氘-n-甲基吲哚1.08mg(淡黃色液體，產(chǎn)率83％)。

實(shí)施例3:混合溶劑下5-氘-n-甲基吲哚的制備

將105mg5-溴-n-甲基吲哚(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于130μl氘代乙腈(2.5mmol)和870μl四氫呋喃的混合液中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20：1(v/v)，得到5-氘-n-甲基吲哚48mg(淡黃色液體，產(chǎn)率73％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.72(s,1h),7.43–7.36(m,1h),7.32(s,1h),7.14–7.08(m,1h),6.57(d,j＝2.9hz,1h),3.83(s,3h)。gc-ms(ei+):132.1。

實(shí)施例4：4-氘-n-甲基吲哚的合成

將105mg4-溴-n-甲基吲哚(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20：1(v/v)，得到4-氘-n-甲基吲哚57mg(淡黃色液體，產(chǎn)率87％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.40(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),7.36–7.28(m,1h),7.23–7.17(m,1h),7.13–7.08(m,1h),6.58(d,j＝2.8hz,1h),3.83(d,j＝0.8hz,3h)。gc-ms(ei+):132.1。

實(shí)施例5:7-氘-n-甲基吲哚的合成

將105mg7-溴-n-甲基吲哚(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20：1(v/v)，得到7-氘-n-甲基吲哚57mg(淡黃色液體，產(chǎn)率87％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.70(dd,j＝7.9,1.1hz,1h),7.33–7.24(m,1h),7.22–7.14(m,1h),7.11(d,j＝3.1hz,1h),6.55(d,j＝3.1hz,1h),3.84(s,3h)。gc-ms(ei+):132.1。

實(shí)施例6:5-氘苯并噻吩的合成

將106.5mg5-溴苯并噻吩(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20：1(v/v)，得到5-氘苯并噻吩53mg(淡黃色液體，產(chǎn)率78％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.02–7.91(m,1h),7.88(s,1h),7.55–7.23(m,3h)。gc-ms(ei+):135.0。

實(shí)施例7:5-氘-n-芐基吲哚的合成

將143mg5-溴-n-芐基吲哚(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)，得到5-氘-n-芐基吲哚91mg(淡黃色液體，產(chǎn)率87％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.71(s,1h),7.32(ddd,j＝10.6,6.4,3.1hz,4h),7.22(d,j＝6.1hz,1h),7.19–7.10(m,3h),6.61(d,j＝2.1hz,1h),5.36(s,2h)。gc-ms(ei+):208.1。

實(shí)施例8:5-氘-n-mom吲哚的合成

將120mg5-溴-n-mom吲哚(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)，得到5-氘-n-mom吲哚56mg(淡黃色液體，產(chǎn)率69％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.70(s,1h),7.55(dd,j＝8.3,0.4hz,1h),7.36–7.27(m,1h),7.23(d,j＝3.2hz,1h),6.61(d,j＝3.2hz,1h),5.50(s,2h),3.29(s,3h)。gc-ms(ei+):162.1。

實(shí)施例9:1-氘-2-甲氧基萘的合成

將118.6mg1-溴-2-甲氧基萘(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)，得到1-氘-2-甲氧基萘71mg(淡黃色液體，產(chǎn)率89％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.96–7.69(m,3h),7.56–7.43(m,1h),7.42–7.33(m,1h),7.18(d,j＝8.8hz,1h),3.96(s,3h)。gc-ms(ei+):159.1。

實(shí)施例10:2-氘-6-甲氧基萘的合成

將118.6mg2-溴-6-甲氧基萘(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)，得到2-氘-6-甲氧基萘61mg(淡黃色液體，產(chǎn)率76％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.87–7.72(m,3h),7.47(d,j＝8.2hz,1h),7.18(d,j＝6.6hz,2h),3.96(s,3h)。gc-ms(ei+):159.1。

實(shí)施例11:4-氘-3-硝基苯甲醚的合成

將139.5mg4-碘-3-硝基苯甲醚(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)，得到4-氘-3-硝基苯甲醚65mg(黃色液體，產(chǎn)率84％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.84–7.64(m,1h),7.44–7.35(m,1h),7.26–7.15(m,1h),3.86(s,3h)。gc-ms(ei+):154.1。

實(shí)施例12:1-氘-4-芐氧基苯的合成

將131.5mg1-溴-4-芐氧基苯(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)，得到1-氘-4-芐氧基苯91mg(黃色液體，產(chǎn)率98％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.53–7.48(m,2h),7.48–7.41(m,2h),7.37(dd,j＝14.6,7.8hz,3h),7.08–7.02(m,2h),5.12(s,2h)。gc-ms(ei+):185.1。

實(shí)施例13:3-氘喹啉的合成

將104mg3-溴喹啉(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)，得到3-氘喹啉38mg(黃色液體，產(chǎn)率58％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.91(d,j＝1.1hz,1h),8.32(s,1h),8.14–8.05(m,1h),7.74(dd,j＝7.8,1.0hz,2h),7.59(dd,j＝8.0,1.1hz,1h)。gc-ms(ei+):130.1。

實(shí)施例14:5-氘喹啉的合成

將104mg5-溴喹啉(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)，得到5-氘喹啉57mg(黃色液體，產(chǎn)率87％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.91(dd,j＝4.1,1.5hz,1h),8.13(dd,j＝11.8,8.5hz,2h),7.71(dd,j＝8.4,7.0hz,1h),7.54(d,j＝6.8hz,1h),7.43–7.33(m,1h)。gc-ms(ei+):130.1。

實(shí)施例15:4-(4-氘苯基)嗎啉的合成

將121mg4-(4-溴苯基)嗎啉(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20：1(v/v)，得到4-(4-氘苯基)嗎啉71mg(白色固體，產(chǎn)率87％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.23(d,j＝8.1hz,2h),6.94(dd,j＝27.6,12.4hz,2h),3.82(s,4h),3.11(s,4h)。gc-ms(ei+):164.1。

實(shí)施例16:2-氘-9,9-二甲基芴的合成

將136.5mg2-溴-9,9-二甲基芴(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)，得到2-氘-9,9-二甲基芴81mg(白色固體，產(chǎn)率83％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(d,j＝7.5hz,2h),7.48(d,j＝3.2hz,2h),7.43–7.32(m,6h),1.54(s,6h)。gc-ms(ei+):195.1。

實(shí)施例17:3,6-二氘-9-甲基咔唑的合成

將169.5mg3,6-二溴-9-甲基咔唑(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝5：1(v/v)，得到3,6-二氘-9-甲基咔唑70mg(白色固體，產(chǎn)率77％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.11＝(s,2h),7.49(d,j＝8.2hz,2h),7.41(d,j＝8.2hz,2h),3.87(s,3h)。gc-ms(ei+):183.1。

實(shí)施例18:6-氘-1,2,3,4-四氫-9-甲基咔唑的合成

將132mg6-溴-1,2,3,4-四氫-9-甲基咔唑(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)，得到6-氘-1,2,3,4-四氫-9-甲基咔唑57mg(淡黃色液體，產(chǎn)率61％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.53(s,1h),7.33–7.28(m,1h),7.24–7.16(m,1h),3.65(d,j＝1.4hz,3h),2.77(ddt,j＝7.7,6.4,3.8hz,4h),2.07–1.82(m,4h)。gc-ms(ei+):186.1。

實(shí)施例19:2-(n-甲基-n-芐基)氨基-3-氘吡啶

將162mg2-(n-甲基-n-芐基)氨基-3-碘吡啶(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)，得到2-(n-甲基-n-芐基)氨基-3-氘吡啶90mg(淡黃色液體，產(chǎn)率90％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.19–8.09(m,1h),7.38(dd,j＝7.0,1.7hz,1h),7.26(t,j＝7.2hz,2h),7.19(dd,j＝10.3,4.8hz,3h),6.51(dd,j＝7.1,5.0hz,1h),4.75(s,2h),3.02(s,3h)。gc-ms(ei+):199.1。

實(shí)施例20:5-氘-n-烯丙基吲哚的合成

將118mg5-溴-n-烯丙基吲哚(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝100：1(v/v)，得到5-氘-n-烯丙基吲哚52mg(淡黃色液體，產(chǎn)率66％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.78(d,j＝2.3hz,1h),7.50–7.40(m,1h),7.33(dd,j＝7.8,2.5hz,1h),7.24–7.16(m,1h),6.65(d,j＝2.3hz,1h),6.19–6.01(m,1h),5.36–5.26(m,1h),5.23–5.14(m,1h),4.86–4.74(m,2h)。gc-ms(ei+):158.1。

實(shí)施例21:2-(2-氘苯基)吡啶的合成

將117.5mg2-(2-溴苯基)吡啶(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v)，得到2-(2-氘苯基)吡啶68mg(淡黃色液體，產(chǎn)率87％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.74–8.67(m,1h),8.05–7.95(m,1h),7.80–7.68(m,2h),7.54–7.45(m,2h),7.45–7.38(m,1h),7.23(ddd,j＝5.4,4.9,2.3hz,1h)。gc-ms(ei+):156.1。

實(shí)施例22:氘代雌酚酮的合成

將181.5mg溴代雌酚酮(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝5：1(v/v)，得到氘代雌酚酮110mg(白色固體，產(chǎn)率77％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.21(s,1h),6.64(d,j＝8.8hz,1h),3.78(s,3h),3.02–2.80(m,2h),2.53–2.36(m,1h),2.32–2.20(m,1h),2.10–1.90(m,3h),1.71–1.17(m,8h),1.03–0.80(m,3h)。gc-ms(ei+):285.1。

實(shí)施例23～63

將溴代芳香化合物(0.5mmol)和70.15mg甲醇鉀(1mmol)溶于1ml氘代乙腈中，向混合物中滴加200μl六甲基二硅烷(1mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)完全后，加10ml水淬滅，用30ml乙醚分3次萃取，收集有機(jī)相，減壓除去溶劑。柱層析分離提純，得到對(duì)應(yīng)的氘代芳香化合物。結(jié)果如下表所示：

上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。