本發(fā)明涉及化學合成領(lǐng)域，具體涉及一種新的合成硫代酰胺的方法。

背景技術(shù)：

硫代酰胺就是酰胺分子中的氧原子被硫原子所取代的含硫化合物。其化學結(jié)構(gòu)式為

式中r可以是芳香基團，也可以是脂肪烴，其氮原子上的氫原子可以被適當?shù)幕鶊F所取代。

芳香族和脂肪族硫代酰胺用途較廣，常用作合成多種產(chǎn)物的中間體。噻吩化合物就可以用硫代酰胺合成，如非布司它的重要中間體2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯就是由4-羥基硫代苯甲酰胺合成。很多噻吩類化合物均為制藥的重要中間體。

現(xiàn)有技術(shù)中合成硫代酰胺的方法主要有：

1.采用硫化氫氣體、氫氧化鈉和含腈基團化合物在壓力釜內(nèi)進行加成反應，生產(chǎn)硫代酰胺，收率84％。采用這種方法需要使用壓力反應釜和劇毒的硫化氫氣體，存在較高安全風險(us20050075503)。

2.采用硫化氫氣體、硫氫化鈉和含腈基團化合物在壓力釜內(nèi)進行加成反應，生產(chǎn)硫代酰胺，收率97％。采用這種方法同樣需要使用壓力反應釜和劇毒硫化氫氣體，存在較高安全風險(us20050075503)。

3.采用硫化氫氣體、有機胺和含腈基團化合物在壓力釜內(nèi)或常壓下進行加成反應，生產(chǎn)硫代酰胺，其中加壓反應收率85％，采用這種方法同樣需要使用壓力反應釜和劇毒硫化氫氣體，存在較高安全風險。常壓反應收率54％，常壓反應收率較低，使用的硫化氫氣體劇毒，存在較高安全風險(浙江化工2008年，《硫代酰胺的綠色化學合成法》)。

4.采用硫代乙酰胺和含腈基團化合物在多聚磷酸做溶劑下常壓反應，收率90％，該方法會產(chǎn)生大量含磷廢水并且使用的硫代乙酰胺試劑價格昂貴(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志chinesejournalofpharmaceuticals2009,40(10))。

5.采用五硫化二磷和含腈基團化合物在乙醇做溶劑下常壓反應，收率70％～80％，采用這種方法同樣會產(chǎn)生大量未能利用的劇毒硫化氫廢氣，同時還會產(chǎn)生大量含磷的廢水、惡臭的硫代副產(chǎn)物和使用高毒易燃且價格較貴的五硫化二磷試劑。

6.采用五硫化二磷芳烴衍生物，稱為laweson試劑與酰胺反應生成硫代酰胺，該方法同樣存在試劑價格昂貴、產(chǎn)生大量未能利用的劇毒硫化氫廢氣的問題，同時還會產(chǎn)生大量含磷的廢水、惡臭的硫代副產(chǎn)物。

7.國外有人報道采用硫代乙酸和脂肪腈或芳香腈在氫化鈣作用下80℃反應一步合成硫代酰胺，收率76～95％，該方法使用了昂貴危險的氫化試劑和硫代乙酸，難以工業(yè)化(synlett，2009，(14)：2338)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種合成硫代酰胺類化合物的方法，該方法既能有效的避開采用五硫化二磷方法所產(chǎn)生的硫化氫污染和大量的含磷廢水，又可以避免使用鋼瓶通劇毒硫化氫氣體工藝和高壓設(shè)備，提高了反應的安全性。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：

一種合成硫代酰胺類化合物的方法，包括如下步驟：

(1)以脂肪腈或芳香腈為原料，在一定溶劑中，加入硫化堿金屬鹽或硫化銨鹽，于冰浴中分批加入胺鹽或銨鹽；

(2)將將反應溫度控制在0～80℃，攪拌反應4～16h，得到反應產(chǎn)物；

(3)將步驟(2)所得產(chǎn)物去除溶劑和副產(chǎn)物后，打漿，攪拌，過濾，烘干后得到硫代酰胺類化合物；

所述反應過程如反應式所示:

其中，r為芳香基或脂肪烴基，ms為硫化堿金屬鹽或硫化銨鹽，胺鹽或銨鹽可以是鹽酸、醋酸或硫酸等不同酸的有機胺鹽或無機銨鹽。本反應可以在有機胺的催化下進行，也可以在沒有有機胺的情形下進行。

上述的方法，步驟1所述的脂肪腈或芳香腈為對羥基苯腈、乙腈、異丁腈、苯腈或?qū)αu基苯乙腈，脂肪烴類的含腈化合物的轉(zhuǎn)化速度最快，而芳香烴類含腈化合物苯環(huán)上位阻小的更容易轉(zhuǎn)化。

上述的方法，步驟1所述的脂肪腈或芳香腈與所述的硫化堿金屬鹽或硫化銨鹽的摩爾比為1:1～10，優(yōu)選的摩爾比為1:4。

上述的方法，步驟1所述的脂肪腈或芳香腈與胺鹽或銨鹽的摩爾比為1:1～10，優(yōu)選的摩爾比為1:4。

上述的方法，步驟1所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇和四氫呋喃，最優(yōu)選為乙醇。

上述的方法，步驟1所述的硫化堿金屬鹽或硫化銨鹽為硫化鈉、硫氫化鈉、硫化鉀和硫化銨，最優(yōu)選為硫氫化鈉。

上述的方法，步驟1所述的冰浴溫度為-5～10℃，優(yōu)選的溫度為5～10℃。

上述的方法，步驟2所述的反應，還可加入有機胺作為催化劑使用。采取有機胺助劑催化，可以加速反應和提高收率。

上述的有機胺催化劑，其添加量與脂肪腈或芳香腈的摩爾比為0.5～3：1，優(yōu)選的摩爾比為1：1。

上述的有機胺催化劑，為三乙胺、二甲胺和異丙胺，最優(yōu)選為三乙胺。

上述的方法，步驟2所述的反應，優(yōu)選的反應溫度為10～50℃。

上述的方法，步驟2所述的反應，對于脂肪腈反應物，優(yōu)選的反應時間為6h，對于芳香腈反應物，優(yōu)選的反應時間為12h。

作為本發(fā)明的一種最佳實施方式，所述合成硫代酰胺類化合物的方法，包括如下步驟：

以6g對羥基苯腈為原料，加入到40ml乙醇中，并加入11g硫氫化鈉、6.9ml三乙胺，于5～10℃冰浴中分批加入27.5g三乙胺鹽酸鹽固體，加完升高溫度到50℃，攪拌12小時，得到反應產(chǎn)物；

反應結(jié)束后將所得產(chǎn)物蒸餾去除溶劑和副產(chǎn)物后，打漿，攪拌，過濾，烘干后得到硫代酰胺化合物。

采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明得到了一種合成硫代酰胺的方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的合成方法能夠有效避免采用五硫化二磷方法產(chǎn)生的硫化氫污染和大量含磷廢水，以及采用鋼瓶通劇毒硫化氫氣體工藝和高壓設(shè)備，提高了安全性。同時反應中生產(chǎn)的硫化氫會立即轉(zhuǎn)化為胺的硫化氫鹽，與原料進行加成反應，減少了游離的硫化氫的產(chǎn)生，安全性得到增強，同時硫化氫的有效使用率也得到了提高。本發(fā)明的方法反應條件溫和，后處理簡便，產(chǎn)生的副產(chǎn)物基本可回收或套用，基本沒有三廢產(chǎn)生，收率更高，符合現(xiàn)代化學綠色環(huán)保和經(jīng)濟性要求，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進行詳細描述。

具體實施方式

實施例1：

將11g硫氫化鈉、6g對羥基苯腈、6.9ml三乙胺、40ml乙醇加入到100ml三口燒瓶中，冰浴控溫5～10℃，分批加入27.5g三乙胺鹽酸鹽固體，加完升高溫度到50℃，攪拌下保溫12小時，tlc監(jiān)控反應完全，液相監(jiān)控顯示轉(zhuǎn)化率在95％以上，最終收率92％。反應結(jié)束后，蒸餾回收的乙醇可直接套用，蒸餾殘余加入40ml乙醇在50℃下打漿，攪拌0.5小時，過濾，得到純度較高的副產(chǎn)物氯化鈉固體鹽，可外售處理。乙醇過濾液濃縮至干，殘余加入25ml水打漿，過濾，烘干，得到7.32g土黃色的固體。液相含量97％以上，收率92％。過濾水相可重復套用多批次，最后濃縮干，得到的三乙胺硫化氫鹽及三乙胺鹽酸鹽，可回收套用到反應中。整個工藝基本沒有三廢產(chǎn)生。

實施例2：

將16.8g硫氫化鈉、6g對羥基苯腈、1.7ml二甲胺、40ml甲醇加入到100ml三口燒瓶中，冰浴控溫-5～0℃，分批加入28.7g異丙胺鹽酸鹽固體，加完升高溫度到30℃，攪拌下保溫11小時，tlc監(jiān)控反應完全，液相監(jiān)控顯示轉(zhuǎn)化率在95％以上，最終收率92％。反應結(jié)束后，蒸餾回收的甲醇可直接套用，蒸餾殘余加入40ml甲醇在50℃下打漿，攪拌0.5小時，過濾，得到純度較高的副產(chǎn)物氯化鈉固體鹽，可外售處理。甲醇過濾液濃縮至干，殘余加入25ml水打漿，過濾，烘干，得到6.7g土黃色的固體。液相含量92％以上，收率80％。過濾水相可重復套用多批次，最后濃縮干，得到的二甲胺硫化氫鹽、異丙胺硫化氫鹽及異丙胺鹽酸鹽，可回收套用到反應中。

實施例3：

將31.2g硫化鈉、6g對羥基苯腈、12.8ml異丙胺、50ml異丙醇加入到100ml三口燒瓶中，冰浴控溫-2～2℃，分批加入42g二甲胺醋酸鹽固體，加完升高溫度到10℃，攪拌下保溫10小時，抽濾，得到純度較高的副產(chǎn)物醋酸鈉固體鹽，可外售處理。濾液蒸餾回收異丙醇下批直接套用，蒸餾殘余加入適量異丙醚打漿，抽濾，烘干，得到土黃色固體6.7克，液相含量93％％，收率81.2％。

實施例4：

將19g硫化鈉、6ml乙腈、6.8ml三乙胺、50ml四氫呋喃加入到100ml三口燒瓶中，冰浴控溫0～5℃，滴加氯化銨的水溶液32ml(含氯化銨0.24mol，氨0.04mol)，加完控制溫度于0℃，攪拌下保溫6小時，抽濾，得到純度較高的副產(chǎn)物氯化鈉固體鹽，可外售處理。濾液分層，下層水相用四氫呋喃10ml萃取兩次，合并四氫呋喃有機相，加入適量2g無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸餾回收四氫呋喃，蒸餾殘余加入適量異丙醚打漿，抽濾，烘干，得到灰白色固體0.3克，gc含量96.8％，收率3.4％。

實施例5：

將13.4g硫化鉀、6ml乙腈、40ml乙醇加入到100ml三口燒瓶中，冰浴控溫3～8℃，分批加入26.3g三乙胺硫酸鹽，加完升高溫度到30℃，攪拌下保溫4小時，冷卻到10℃，抽濾，得到純度較高的副產(chǎn)物硫酸鉀固體鹽，可外售處理。濾液蒸餾回收乙醇，蒸餾殘余加入適量異丙醚打漿，抽濾，烘干，得到灰白色固體2.5克，gc含量99％，收率29％。

實施例6：

將39g硫化鉀、11ml異丁腈、50ml甲醇加入到100ml三口燒瓶中，冰浴控溫5～10℃，分批加入27.3g醋酸銨，加完升溫到50℃，攪拌下保溫8小時，冷卻到10℃，抽濾，得到純度較高的醋酸鉀鹽，可外售處理。濾液蒸餾回收甲醇，蒸餾殘余加入適量異丙醚打漿，抽濾，烘干，得到灰色固體4.1g，gc含量93.8％，收率30％。

實施例7：

將31g硫化銨、11ml異丁腈(3.52g)、60ml異丙醇加入到100ml三口燒瓶中，冰浴控溫0～5℃，攪拌下加入54.3g醋酸三乙胺，加完升溫到80℃，攪拌下保溫14小時，冷卻到10℃，過濾。濾液蒸餾回收異丙醇，殘余加入適量異丙醚打漿，抽濾，烘干，得到灰色固體5.9g，gc含量95.4％，收率44％。

實施例8：

將16g硫化銨、14g對羥基苯乙腈、120ml乙醇加入到250ml三口燒瓶中，冰浴控溫0～5℃，攪拌下加入80ml二甲胺硫酸鹽水溶液(含二甲胺硫酸鹽25g)，加完升溫到50℃，攪拌下保溫16小時，負壓蒸餾回收乙醇約100ml，加入100ml水，攪拌下冷卻到10℃，抽濾，，得到類白色固體15g，含量98％，收率82％。

實施例9：

將6.5g硫氫化鈉、4g苯腈、50ml乙醇加入到100ml三口燒瓶中，冰浴控溫0～5℃，攪拌下加入15.6g硫酸銨，加完升溫到50℃，攪拌下保溫10小時，冷卻到10℃，抽濾，用少量乙醇洗滌，得到純度較高的硫酸鈉鹽，可外售處理。濾液蒸餾回收乙醇，蒸餾殘余加入30ml室溫水打漿0.5小時，抽濾烘干，得到類白色固體4.5g，含量98％，收率85％。過濾水相可重復套用多批次，最后濃縮干，得到的硫化銨鹽，可回收套用到反應中。整個工藝基本沒有三廢產(chǎn)生。產(chǎn)物苯基硫代甲酰胺的13cnmr核磁數(shù)據(jù)(測試溶劑：polysol-d,測試參比：dioxane)如下：

(1128.8090,2132.1048,3128.8090,4128.1082,5140.1029,6128.1082,7202.1038)。

對比實施例1：

三口瓶內(nèi)投入10g對羥基苯腈，乙醇70ml，攪拌溶解，連接好尾氣吸收裝置，分批加入22.5g五硫化二磷，加完升高溫度至乙醇回流，保溫3h，取樣液相分析，對羥基硫代苯甲酰胺含量76％，對羥基苯腈基本完全轉(zhuǎn)化。冷卻，旋蒸脫除乙醇和硫化氫，加30ml水，用30mlea萃取兩次，合并濃縮，得到9.4g土黃色固體，收率72％。

對比實施例2：

三口瓶內(nèi)投入10g對羥基苯腈，乙醇70ml，30ml水，室溫下將硫化氫直接通入體系中3小時，停止通入硫化氫氣體，體系加熱回流3小時，取樣液相分析，硫代酰胺產(chǎn)物為0。

對比實施例3：

三口瓶內(nèi)投入10g對羥基苯腈，乙醇70ml，三乙胺40ml，室溫下將硫化氫直接通入體系中3小時，停止通入硫化氫氣體，體系加熱回流，1小時后，取樣液相分析，硫代酰胺產(chǎn)物為16％，原料82％，回流至3小時，取樣分析，發(fā)現(xiàn)硫代酰胺產(chǎn)物為12％，原料為86％，結(jié)果表明該反應存在可逆反應。

對比實施例4：

用氫氧化鈉堿催化下，硫化氫加壓2～4kg壓力下在乙醇溶劑中80℃下與對羥基苯腈反應，反應結(jié)束不分離，鹽酸調(diào)節(jié)ph低于3.5，升溫30～40℃，負壓保持半小時，加熱到70℃，加入2-氯乙酰乙酸乙酯反應，回流2～3小時，水處理，最終得到2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，收率84％(美國專利，us20050075503)。

對比實施例5：

對羥基苯腈、硫氫化鈉、蒸餾水室溫下攪拌半小時，放入高壓設(shè)備中，抽真空，充入硫化氫，壓力到3到5kg，混合物升溫到70℃，攪拌40分鐘，然后持續(xù)壓力5kg和70℃下，劇烈攪拌5小時，冷到室溫，移除硫化氫，用鹽酸中和至ph5～7，過濾水洗，真空干燥22小時，收得對羥基苯硫代甲酰胺，收率97％(us20050075503)。

對比實施例6：

異丁腈，異丙胺，dmf，硫化氫氣體5kg壓力，室溫反應3～4小時，收率85％。浙江化工2008年，《硫代酰胺的綠色化學合成法》。

對比實施例7：

異丁腈、二乙胺、硫化氫氣體常壓50℃反應小時，升60℃反應2.5小時，收率54％。浙江化工2008年，《硫代酰胺的綠色化學合成法》。

對比實施例8：

采用硫代乙酸和脂肪腈或芳香腈在氫化鈣作用下80℃反應一步合成硫代酰胺，收率76～95％。synlett，2009，(14)：2338。

對比實施例9：

對羥基苯腈、硫代乙酰胺在多聚磷酸做溶劑下，85℃反應4小時，水稀釋，乙酸乙酯萃取，干燥、濃縮，最終得到中間態(tài)，收率90％。中國醫(yī)藥工業(yè)雜志chinesejournalofpharmaceuticals2009,40(10)。