一種化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的晶型a及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于皮膚美白的有效成分的領(lǐng)域，特別是涉及一種化合物3(2-乙酰胺 基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A及其制備方法和應(yīng)用化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙 酸的晶型A在非治療用途的美白方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 表皮細(xì)胞中，自然存在有酪胺酸（tyrosine)，黑色素的前身，經(jīng)由酪胺酸一多巴 (Dopa)-多巴醌（Dopaquinone)-多巴色素（Dopachrome)-黑色素，在黑色素生成反應(yīng) 過(guò)程，酪胺酸酶為重要的酵素，借由其羥化酶的活性使酪胺酸轉(zhuǎn)化為多巴，借由氧化酶的活 性使多巴轉(zhuǎn)化為多巴醌。因此只要是可有效地作用于表皮黑色素細(xì)胞，抑制黑色素的生成 (melanogenesis)，或抑制黑色素的生物合成的任一過(guò)程的物質(zhì)，即可作為皮膚美白的有效 成分。
[0003] 0~ 1032987784已經(jīng)公開(kāi)了一種用于抑制黑色素生成的化合物3(2-乙酰胺基-乙 酰胺基）_丙酸，對(duì)應(yīng)于式（I)的化合物：
[0004]
[0005] 然而，CN 103298778A的范例一僅僅公開(kāi)了借由真空蒸發(fā)濾液以得到3 (2-乙酰胺 基-乙酰胺基）_丙酸的白色粉末，用液相層析儀分析其粉末的純度僅大于95%，但CN 103298778A并未揭示3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的相關(guān)純化方法，且對(duì)于其粉末的 晶型，安定性和溶解度等性質(zhì)也未加以探討，導(dǎo)致化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙 酸在皮膚美白的相關(guān)產(chǎn)業(yè)上的實(shí)際應(yīng)用和儲(chǔ)存上受到了極大的限制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 鑒于上述的發(fā)明背景，為了符合產(chǎn)業(yè)上的要求，本發(fā)明的目的在于提供化合物 3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A，該晶型A具有良好的熱穩(wěn)定性和儲(chǔ)存安定性。
[0007] 本發(fā)明的另一目的在于提供化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A的 制備方法，該制備方法使用低毒性的醇類溶劑，制備方法安全且容易操作，可得高純度的 化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A，特別有利于工藝化生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明的再一目的在于提供一種非治療用途的美白方法，該非治療用途的美白 方法是使用一添加化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A的配方在皮膚的表 面。其中，當(dāng)所述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A在該配方中的重量 百分比范圍是在0. 1到l〇wt%之間時(shí)，該添加化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸 的晶型A的配方具有皮膚美白的效果。再者，上述的添加化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺 基）_丙酸的晶型A的配方還包含一維生素 C衍生物，該維生素 C衍生物是選自維生素 C 乙基醚、維生素 C醣苷、維生素 C磷酸鹽及其組合。另外，該添加化合物3 (2-乙酰胺基-乙 酰胺基）_丙酸的晶型A的配方的形態(tài)包含乳霜、乳液、凝膠、粉體、膏體、面膜液和化妝水。
[0009] 本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問(wèn)題是采用以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。依據(jù)本發(fā)明提出 的一種化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A，所述的晶型A的粉末X射線衍射 圖譜包括以下以2Θ角表示的衍射峰：l〇. 4±0. 2°，11.0±0. 2°，12. 9±0. 2°，16. 0±0. 2°，16.4±0. 2°，17.6±0. 2° ,19. 1±0. 2° ,19. 5±0. 2°，20.0±0. 2° ,21. 2±0. 2° ,23. 2±0. 2° ,23. 5±0. 2° ,24. 1±0. 2° ,24. 9±0. 2° ,25. 3±0. 2° ,26. 2±0. 2° ,30. 2±0. 2° ,39 .5±0· 2° 和 40. 1±0· 2° 。
[0010] 本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問(wèn)題還可采用以下技術(shù)措施進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。
[0011] 前述的化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A，其粉末X射線衍射圖譜 如圖1所示。
[0012] 前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A，其傅立葉變換紅外 光譜 FT-IR 包括以下波數(shù)的特征峰 JSISiScm1，legTiScm1，leTOiScm1，ISASiScm 1 ，1441±2cm \ 1376±2cm \ 1277±2cm \ 1248±2cm \ 1144±2cm \ 1089±2cm \ 1071±2 cm \ 1044±2cm \ 998±2cm \ 983±2cm \ 949±2cm \ 888±2cm \ 796±2cm \ 712±2cm \ 和 666±2cm i。
[0013] 前述的化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A，其傅立葉變換紅外光譜 圖如圖2所示。
[0014] 前述的化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A，其其差示掃描熱分析圖 譜在168±2°C和177±2°C .具有特征峰。
[0015] 本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問(wèn)題還采用以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)。依據(jù)本發(fā)明提出的 一種上述的化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A的制備方法，包括以下步 驟：
[0016] (1).將3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）_丙酸溶解于水中，然后過(guò)濾得到一濾液；
[0017] (2).在溫度為50至70°C之間，壓力在20至lOOtorr之間濃縮該濾液至一固體 析出；
[0018] (3) ·回復(fù)壓力至常壓，然后加入一醇類溶劑，升溫到60至90°C之間使步驟（2) 所述的固體完全溶解，形成一溶液；
[0019] (4).冷卻該溶液到20至50°C之間，使一晶體析出，且攪拌至少8小時(shí)；以及
[0020] (5).在0至15°C之間過(guò)濾該析出的晶體，進(jìn)行一干燥程序后得到化合物3(2-乙 酰胺基-乙酰胺基）_丙酸的晶型A。
[0021] 本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問(wèn)題還可采用以下技術(shù)措施進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。
[0022] 前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）_丙酸的晶型A的制備方法，其中步驟 (3)所述的醇類溶劑是選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及其組合。
[0023] 前述的化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A的制備方法，因?yàn)樗褂?的醇類溶劑是低毒性，且步驟容易操作，特別有利于工藝化生產(chǎn)化合物3 (2-乙酰胺基-乙 酰胺基）_丙酸的晶型A。
[0024] 本發(fā)明所涉及的粉末X射線衍射是采用Bruker D8 Advanced型X射線衍射儀， 采用的Cu靶波長(zhǎng)λ是1. 540600埃，X射線操作條件是40kV，40mA. 2 Θ角分析測(cè)量的范圍 是由5到60度。
[0025] 本發(fā)明所述及的傅立葉變換紅外光譜FT-IR的數(shù)據(jù)是采用PerkinElmer Spectrum 100FT-IR的機(jī)型，波數(shù)測(cè)量范圍是由650到4000cm ^
[0026] 本發(fā)明所述及的差示掃描熱分析圖譜是采用Perkinelmer analyzer型差示掃描 熱分析儀，分析條件是在氮?dú)庀乱悦糠昼妉〇°C從40°C升溫至270°C。
[0027] 化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A的穩(wěn)定性。
[0028] 在一實(shí)施方式中，將本發(fā)明的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）_丙酸的晶型 A置于140°C的烘箱在空氣存在的環(huán)境下加熱4小時(shí)后，其粉末X射線衍射圖譜包括以下 以2Θ 角表示的衍射峰：1〇.4±0.2°，11.0±0.2°，12.9±0.2°，16.0±0.2°，16.4±0· 2°，17.6±0. 2° ,19. 1±0. 2° ,19. 5±0. 2°，20.0±0. 2° ,21. 2±0. 2° ,23. 2±0. 2° ,23. 5±0. 2°，24·1±0·2°，24·9±0·2。，25·3±0·2。，26·2±0·2。，30·2±0·2°，39.5±0.2。和 40. 1±0· 2。。
[0029] 根據(jù)上述的實(shí)施方式，所得到的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）_丙酸的晶 型Α的粉末X射線衍射圖譜的衍射峰的位置和強(qiáng)度皆沒(méi)有變化，證明化合物3 (2-乙酰胺 基-乙酰胺基）_丙酸的晶型A具有高溫?zé)岱€(wěn)定性，在進(jìn)行研磨程序時(shí)，不會(huì)因?yàn)檠心コ绦?中因摩擦所產(chǎn)生的高溫而使化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A受到破壞。
[0030] 在一實(shí)施方式中，將本發(fā)明的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）_丙酸的晶型A 儲(chǔ)存在常溫常壓環(huán)境下一年后，其粉末X射線衍射圖譜包括以下以2 Θ角表示的衍射峰：1 0.4±0. 2°，11.0±0. 2°，12.9±0. 2°，16.0±0. 2°，16.4±0. 2°，17.6±0. 2° ,19. 1±0. 2°，1 9. 5±0. 2°，20.0±0. 2° ,21. 2±0. 2° ,23. 2±0. 2° ,23. 5±0. 2° ,24. 1±0. 2°，24.9±0. 2°，2 5·3±0·2° ，26·2±0·2° ，30·2±0·2° ，39·5±0·2° 和 40·1±0·2°。
[0031] 根據(jù)上述的實(shí)施方式，所得到的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶 型A的粉末X射線衍射圖譜的衍射峰的位置和強(qiáng)度皆沒(méi)有變化，證明化合物3 (2-乙酰胺 基-乙酰胺基）_丙酸的晶型A的長(zhǎng)期儲(chǔ)存安定性佳。
[0032] 在另一實(shí)施方式中，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基）_丙酸的晶型A的 制備方法，其中所制備得到的化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A，利用高壓 液相層析儀進(jìn)行純度分析，該化合物3 (2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的晶型A的純度大 于99% (UV分