本發(fā)明涉及一種硫醚化合物的合成方法，尤其是涉及一種可用做醫(yī)藥中間體的羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在有機(jī)化學(xué)尤其是藥物化學(xué)領(lǐng)域中，硫醚是一種非常重要的含硫化合物，由于其潛在的生物活性而在有機(jī)合成、藥物合成等領(lǐng)域而備受關(guān)注。其中，羰基取代硫醚是雜環(huán)化合物的合成中所常用的中間體，其大量應(yīng)用在醫(yī)藥化合物中，因而開發(fā)羰基取代硫醚化合物的新型合成方法是廣大研究人員一直以來的研究興趣所在。
近年來，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報道了一些羰基取代硫醚類化合物的合成工藝，例如：
brindabanc.ranu等(“ionicliquidascatalystandreactionmedium:asimple,convenientandgreenprocedureforthesynthesisofthioethers,thioestersanddithianesusinganinexpensiveionicliquid,[pmim]br”,adv.synth.catal.,2005,347,1811-1818)報道了一種由烷基鹵類化合物和硫醇類化合物反應(yīng)以制備硫醚的方法，其反應(yīng)式如下：
r-x+r1sh→rsr1
marjanjereb等(“titanium(iv)-catalyzedenantioselectivesulfenylationofβ-ketoesters”,organicletters,2005,7,4041-4043)報道了一種鈦絡(luò)合物催化的β-酮酯的硫基化反應(yīng)方法，其反應(yīng)式如下：
wangwei等(“direct，organocatalytica-sulfenylationofaldehydesandketones”,tetrahedronletters,2004,45,8229-8231)報道了一種醛或酮類化合物的直接硫基化反應(yīng)方法，其反應(yīng)式如下：
如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種硫醚化合物的合成方法，然而，這些方法仍然不能滿足化工、醫(yī)藥合成領(lǐng)域的普遍需求，仍存在反應(yīng)收率較低、反應(yīng)工藝有待優(yōu)化等諸多缺陷。
基于這些問題的考量，本發(fā)明人通過大量的實驗探究，進(jìn)而提出了一種可用做醫(yī)藥中間體的羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法，該方法采用了高效的催化體系，通過對多種試劑種類的篩選促進(jìn)了反應(yīng)的順利進(jìn)行，并且反應(yīng)條件溫和，具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了克服上述所指出的諸多缺陷以及尋找羰基取代芳基硫醚化合物的新型合成方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式(iii)所示羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法，所述方法包括：在氮氣氛圍下，在有機(jī)溶劑中，于催化劑、有機(jī)配體、活化劑和堿存在下，下式(i)化合物和下式式(ii)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，得到所述式(iii)化合物，
其中，每個r1各自獨立地為c1-c6烷基；
r2為c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素或硝基；
x為鹵素。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述c1-c6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述c1-c6烷氧基的含義是指具有含義的c1-c6烷基與o原子相連后得到的基團(tuán)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素例如可為f、cl、br或i。
在本發(fā)明的所述合成方法中，x最優(yōu)選為br。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為有機(jī)銅化合物與有機(jī)鎳化合物的混合物，其中有機(jī)銅化合物與有機(jī)鎳化合物的摩爾比為2:0.5-1，例如可為2:0.5、2:0.7、2:0.9或2:1。
其中，所述有機(jī)銅化合物為cu(tfa)2(三氟乙酸銅)、cu(acac)2(乙酰丙酮銅)、[(ch3cn)4cu]pf6(六氟磷酸四乙腈銅)、cu(pph3)br(三苯基膦溴化亞銅)或cu(pph3)2no3(雙(三苯基膦)硝酸亞銅)中的任意一種，最優(yōu)選為cu(pph3)2no3。
其中所述有機(jī)鎳化合物為雙(1,5-環(huán)辛二烯)鎳(ni(cod)2)、乙酰丙酮鎳(ni(acac)2)或四羰基鎳中的任意一種，最優(yōu)選為ni(acac)2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)配體為下式l1-l3中的任意一種，
最優(yōu)選為l1。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述活化劑為對甲氧苯基氧化碲。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為naoh、碳酸鈉、碳酸銫、乙酸鉀、叔丁醇鉀、乙醇鈉、二乙醇胺、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(dabco)或二異丙基氨基鋰(lda)中的任意一種，最優(yōu)選為碳酸銫。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為氯苯與dmso(二甲基亞砜)的混合物，其中氯苯與dmso的體積比為1:2。
其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實際情況進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與式(ii)化合物的摩爾比為1:1.4-2，例如可為1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.1-0.16，即所述式(ii)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的有機(jī)銅化合物與有機(jī)鎳化合物的總摩爾用量的比為1:0.1-0.16，例如可為1:0.1、1:0.13或1:0.16。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與有機(jī)配體的摩爾比為1:0.05-0.1，例如可為1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與活化劑的摩爾比為1:0.1-0.2，例如可為1:0.1、1:1.5或1:0.2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與堿的摩爾比為1:2-3，例如可為1:2、1:2.5或1:3。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為60-90℃，例如可為60℃、70℃、80℃或90℃。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時間為5-8小時，例如可為5小時、6小時、7小時或8小時。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，過濾，向濾液中加入質(zhì)量百分比濃度為5-10％的鹽酸水溶液，充分振蕩，然后再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，經(jīng)減壓蒸餾，殘留物過300-400目的硅膠柱色譜，以體積比1:2的丙酮與石油醚沖洗，從而得到所述式(iii)化合物。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法，該方法采用了新型的復(fù)合反應(yīng)體系，通過催化劑、有機(jī)配體、活化劑和堿以及有機(jī)溶劑的綜合選擇，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，且反應(yīng)工藝溫和，滿足了化工、醫(yī)藥等領(lǐng)域的需求，市場前景廣闊。
具體實施方式
下面通過具體的實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將
本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
實施例1
室溫和氮氣氛圍下，向適量有機(jī)溶劑(體積比為1:2的氯苯與dmso的混合物)中，加入100mmol上式(i)化合物、140mmol上式(ii)化合物、10mmol催化劑(為8mmolcu(pph3)2no3與2mmolni(acac)2的混合物)、5mmol有機(jī)配體l1、10mmol活化劑對甲氧苯基氧化碲和200mmol堿碳酸銫，然后升溫至60℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時；
反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，過濾，向濾液中加入質(zhì)量百分比濃度為5％的鹽酸水溶液，充分振蕩，然后再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，經(jīng)減壓蒸餾，殘留物過300-400目的硅膠柱色譜，以體積比1:2的丙酮與石油醚沖洗，從而得到上式
(iii)化合物，產(chǎn)率為97.1％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ17.22(s,1h),7.06(d,j＝8.0hz,2h),6.97(d,j＝8.2hz,2h),2.34(s,6h),2.29(s,3h)。
實施例2
室溫和氮氣氛圍下，向適量有機(jī)溶劑(體積比為1:2的氯苯與dmso的混合物)中，加入100mmol上式(i)化合物、170mmol上式(ii)化合物、12mmol催化劑(為8mmolcu(pph3)2no3與4mmolni(acac)2的混合物)、8mmol有機(jī)配體l1、15mmol活化劑對甲氧苯基氧化碲和250mmol堿碳酸銫，然后升溫至75℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時；
反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，過濾，向濾液中加入質(zhì)量百分比濃度為7％的鹽酸水溶液，充分振蕩，然后再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，經(jīng)減壓蒸餾，殘留物過300-400目的硅膠柱色譜，以體積比1:2的丙酮與石油醚沖洗，從而得到上式(iii)化合物，產(chǎn)率為97.4％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ17.42(s,1h),8.12(d,j＝8.8hz,2h),7.23(d,j＝9.1hz,2h),2.31(s,6h)。
實施例3
室溫和氮氣氛圍下，向適量有機(jī)溶劑(體積比為1:2的氯苯與dmso的混合物)中，加入100mmol上式(i)化合物、200mmol上式(ii)化合物、16mmol催化劑(為12mmolcu(pph3)2no3與4mmolni(acac)2的混合物)、10mmol有機(jī)配體l1、20mmol活化劑對甲氧苯基氧化碲和300mmol堿碳酸銫，然后升溫至90℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)5小時；
反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，過濾，向濾液中加入質(zhì)量百分比濃度為10％的鹽酸水溶液，充分振蕩，然后再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，經(jīng)減壓蒸餾，殘留物過300-400目的硅膠柱色譜，以體積比1:2的丙酮與石油醚沖洗，從而得到上式(iii)化合物，產(chǎn)率為97.5％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ17.34(s,1h),7.22(t,j＝8.0hz,1h),6.67(m,1h),6.64(m,1h),6.61(m,1h),3.78(s,3h),2.35(s,6h)。
實施例4
室溫和氮氣氛圍下，向適量有機(jī)溶劑(體積比為1:2的氯苯與dmso的混合物)中，加入100mmol上式(i)化合物、160mmol上式(ii)化合物、14mmol催化劑(為10mmolcu(pph3)2no3與4mmolni(acac)2的混合物)、6mmol有機(jī)配體l1、18mmol活化劑對甲氧苯基氧化碲和220mmol堿碳酸銫，然后升溫至70℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)7小時；
反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，過濾，向濾液中加入質(zhì)量百分比濃度為5％的鹽酸水溶液，充分振蕩，然后再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，經(jīng)減壓蒸餾，殘留物過300-400目的硅膠柱色譜，以體積比1:2的丙酮與石油醚沖洗，從而得到上式(iii)化合物，產(chǎn)率為97.2％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ17.44(s,1h),7.23(d,j＝8.8hz,2h),7.02(d,j＝8.8hz,2h),2.71(s,4h),1.13(t,j＝7.8hz,6h)。
實施例5-36：催化劑組分的影響
實施例5-8：除將催化劑中的cu(pph3)2no3替換為cu(tfa)2外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實施例1-4，得到實施例5-8。
實施例9-12：除將催化劑中的cu(pph3)2no3替換為cu(acac)2外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實施例1-4，得到實施例9-12。
實施例13-16：除將催化劑中的cu(pph3)2no3替換為[(ch3cn)4cu]pf6外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實施例1-4，得到實施例13-16。
實施例17-20：除將催化劑中的cu(pph3)2no3替換為cu(pph3)br外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實施例1-4，得到實施例17-20。
實施例21-24：除將催化劑中的ni(acac)2替換為ni(cod)2外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實施例1-4，得到實施例得到實施例21-24。
實施例25-28：除將催化劑中的ni(acac)2替換為四羰基鎳外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實施例1-4，得到實施例得到實施例25-28。
實施例29-32：除將催化劑替換為用量為原來兩種組分總用量之和的單一組分cu(pph3)2no3外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實施例1-4，得到實施例得到實施例29-32。
實施例33-36：除將催化劑替換為用量為原來兩種組分總用量之和的單一組分ni(acac)2外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實施例1-4，得到實施例得到實施例33-36。
結(jié)果見下表1。
表1
“--”表示不存在。
由此可見，分別在有機(jī)銅化合物和有機(jī)鎳化合物中，cu(pph3)2no3和ni(acac)2具有最好的催化效果，其它銅化合物或鎳化合物均導(dǎo)致產(chǎn)率有明顯降低(即便是與cu(pph3)2no3非常類似的cu(pph3)br也是如此)。此外，當(dāng)單獨使用任何一種單一組分時，產(chǎn)率降低更為明顯，尤其是單獨使用ni(acac)2時，產(chǎn)率急劇降低。這證明cu(pph3)2no3和ni(acac)2能夠取得意想不到的協(xié)同催化效果。
實施例37-48：有機(jī)配體的影響
實施例37-40：除將有機(jī)配體l1替換為l2外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實施例1-4，得到實施例得到實施例37-40。
實施例41-44：除將有機(jī)配體l1替換為l3外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實施例1-4，得到實施例得到實施例41-44。
實施例45-48：除將有機(jī)配體l1予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實施例1-4，得到實施例得到實施例45-48。
結(jié)果見下表2。
表2
由此可見，在有機(jī)配體中，l1的效果最好，以及當(dāng)不使用有機(jī)配體時，產(chǎn)率有大幅度降低。
實施例49-52：活化劑的影響
除將活化劑予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實施例1-4，得到實施例得到實施例49-52，發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)率產(chǎn)物為88.4-89.8％。
由此可見，活化劑的存在，能夠顯著的提高產(chǎn)率，起到了活化、促進(jìn)作用。
實施例53-60：堿的影響
除使用如下的不同堿外，其它操作均不變，從而對應(yīng)不同的實施例而進(jìn)行了實施例53-60，所使用堿、對應(yīng)實施例和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表3。
表3
由此可見，在所有的堿中，碳酸銫具有最好的效果，即便是跟其非常類似的碳酸鈉，產(chǎn)率也降低為87.9％。
實施例61-68：有機(jī)溶劑組分的影響
實施例61-64：除將有機(jī)溶劑替換為單一溶劑氯苯外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實施例1-4，得到實施例得到實施例61-64。
實施例65-68：除將有機(jī)溶劑替換為單一溶劑dmso外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實施例1-4，得到實施例得到實施例65-68。
結(jié)果見下表4。
表4
由此可見，當(dāng)使用氯苯與dmso的復(fù)合有機(jī)溶劑體系時，能夠使得產(chǎn)率進(jìn)一步得到提高，具有最好的溶劑效應(yīng)。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種羰基取代芳基硫醚化合物的合成方法，該方法采用了新型的復(fù)合反應(yīng)體系，通過催化劑、有機(jī)配體、活化劑和堿以及有機(jī)溶劑的綜合選擇，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，且反應(yīng)工藝溫和，滿足了化工、醫(yī)藥等領(lǐng)域的需求，市場前景廣闊。
應(yīng)當(dāng)理解，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)。