本發(fā)明屬于吡咯衍生物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2位二羰基取代吡咯類化合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

吡咯雜環(huán)廣泛存在于活性天然產(chǎn)物及藥物分子結(jié)構(gòu)中，具有降血脂、抗菌、抗腫瘤和抗病毒等多種生物活性。其中，2位二羰基取代的吡咯類化合物是一類重要的活性有機分子，截止目前，其制備方法主要通過含傅克反應(yīng)以及吡咯的安息香型化合物氧化得到，反應(yīng)底物受到局限。β-羰基腈類化合物與吡咯通過串聯(lián)反應(yīng)制備2位二羰基取代的吡咯類化合物未見報道，而此類化合物在藥物分子的多樣性合成方面有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種2位二羰基取代吡咯類化合物及其制備方法，該方法是將取代吲哚類化合物與β-羰基腈類化合物在4-氧-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（4-oxo-TEMPO）的作用下通過串聯(lián)反應(yīng)合成2位二羰基取代吡咯類化合物。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案：一種2位二羰基取代吡咯類化合物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)通式：

其中R₁為氫、烷基或芐基，R₂為苯基、取代苯基、呋喃基或噻吩基，取代苯基苯環(huán)上的取代基為氟、氯、溴、甲基或甲氧基。

進一步優(yōu)選，所述的2位二羰基取代吡咯類化合物為下列化合物之一：

。

本發(fā)明所述的2位二羰基取代吡咯類化合物的制備方法，其特征在于具體步驟為：將取代吡咯類化合物1、β-羰基腈類化合物2與4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（4-oxo-TEMPO）在金屬銅鹽的作用下，在酸性溶劑中通過一鍋法多組分串聯(lián)反應(yīng)制得2位二羰基取代吡咯類化合物3，制備過程的反應(yīng)方程式為：

。

進一步優(yōu)選，所述的取代吡咯類化合物、β-羰基腈類化合物、4-氧-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和金屬銅鹽的摩爾比為1:1-1.5:2-3:0.05-0.2。

進一步優(yōu)選，所述的金屬銅鹽為CuCl、CuCl₂、CuBr、CuBr₂或Cu(OTf)₂。

進一步優(yōu)選，所述的酸性溶劑為乙酸、丙酸或丁酸。

進一步優(yōu)選，反應(yīng)過程中的反應(yīng)溫度為25-120℃。

本發(fā)明通過取代吡咯類化合物與β-羰基腈類化合物通過串聯(lián)反應(yīng)合成了2位二羰基取代吡咯類化合物，為其進一步衍生化研究，合成含吡咯結(jié)構(gòu)的藥物分子奠定了基礎(chǔ)。

具體實施方式

以下通過實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進一步詳細說明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

分析儀器及試劑：核磁共振氫譜用Bruker ASCEND 400型核磁共振儀記錄，化學位移d的單位為ppm。所有反應(yīng)溶劑均按照常規(guī)方法進行純化。柱層析用硅膠（200-300目）為青島海洋化工分廠生產(chǎn)。薄層層析使用GF254高效板，為煙臺化工研究所生產(chǎn)。制備型薄層層析板由自己制備，固定相采用GF254（HG/T2354-92）硅膠和羧甲基纖維素鈉（800-1200）制備，分別為青島海洋化工有限公司和中國醫(yī)藥（集團）上?；瘜W試劑公司生產(chǎn)。所有溶劑均為分析純試劑，所用試劑均購自國藥集團化學試劑有限公司。采用碘、紫外熒光等方法顯色。減壓蒸除有機溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中進行。

實施例1

3-1

將原料化合物吡咯35μL（0.5mmol）、苯甲酰乙腈109mg（0.75mmol）、4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物255mg（1.5 mmol）及CuCl 5mg（0.05mmol）溶于3mL冰醋酸，將反應(yīng)體系敞口于80℃反應(yīng)5小時，蒸去乙酸50mL，加乙酸乙酯溶解殘余物，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次（10mL×2），分離有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑，柱色譜分離得到化合物3-1純品88mg（收率93%）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 12.51 (brs, 1H), 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 6.91-6.80 (m, 1H), 6.33-6.29 (m, 1H)。

實施例2

3-2

除了使用4-氯苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-2。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.99 (brs, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.13-7.02 (m, 1H), 6.42-6.36 (m, 1H)。

實施例3

3-3

除了使用4-甲基苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-3。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.88 (brs, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 1H), 6.38-6.32 (m, 1H), 2.43 (s, 3H)。

實施例4

3-4

除了使用4-甲氧基苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-4。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.71 (brs, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23-7.17 (s, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.37 (dd, J = 3.7, 2.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。

實施例5

3-5

除了使用4-氟代苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-5。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.32 (brs, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 3.6, 2.3 Hz, 1H)。

實施例6

3-6

除了使用噻吩-2-甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-6。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.09 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 4.9, 3.9 Hz, 1H), 6.41-6.35 (m, 1H)。

實施例7

3-7

除了使用呋喃-2-甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-7。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.32 (brs, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.76-7.58 (m, 1H), 7.38 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H).

實施例8

3-8

除了使用2-氯代苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-8。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.96 (brs, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.1, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.44-6.36 (m, 1H)。

實施例9

3-9

除了使用3-氯代苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-9。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.15 (brs, 1H), 8.07 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02-7.92 (m, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 6.42 – 6.38 (m, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 191.2, 135.2, 134.9, 134.6, 130.3, 130.1, 129.1, 128.5, 122.4, 112.6。

實施例10

3-10

除了使用3-溴代苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-10。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.06 (brs, 1H), 8.20 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.42-6.35 (m, 1H)。

實施例11

3-11

除了使用3-甲氧基苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-11。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.02 (brs, 1H), 7.64 – 7.53 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)。

實施例12

3-12

除了使用2-甲氧基苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-12。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.07 (br s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 1H), 7.18-7.03 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.35 – 6.29(m, 1H), 3.65 (s, 3H)。

實施例13

3-13

除了使用N-甲基吡咯代替吡咯以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-13。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04-7.94 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 4.2, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H)。

實施例14

3-14

除了使用N-乙基吡咯代替吡咯以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-14。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.87 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 3.9, 2.5 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

實施例15

3-15

除了使用N-芐基吡咯代替吡咯以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-15。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82-7.77 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 4.2, 2.5 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H)。

以上實施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進均落入本發(fā)明保護的范圍內(nèi)。