專利名稱：鋸馬羰基釕化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于鋸馬型雙釕過(guò)渡金屬羰基化合物的研究技術(shù)領(lǐng)域，特備涉及一種具有醫(yī)學(xué)治療功效的鋸馬型雙釕羰基化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
—氧化碳(CO)是一種無(wú)色、無(wú)味的有毒氣體,一直被認(rèn)為是哺乳動(dòng)物的“無(wú)聲殺手”。血液內(nèi)血紅蛋白與CO結(jié)合能力遠(yuǎn)高于與O2的結(jié)合能力，過(guò)量的CO飽和運(yùn)輸氧的蛋白，從而阻礙生物體氧氣運(yùn)輸，引起機(jī)體缺氧，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致死亡。然而，近幾十年的生理研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)時(shí)刻產(chǎn)生著CO氣體。Marks等研究發(fā)現(xiàn)，一氧化碳具有許多生理病理治療作用，如抗炎抗排異、保護(hù)細(xì)胞凋亡及促進(jìn)血管擴(kuò)張等。譬如，在突變性HO-1小鼠臨床試驗(yàn)中，已證實(shí)氣體CO具有保護(hù)細(xì)胞的重要作用。大量研究已證實(shí)了內(nèi)源性CO在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有益生理治療作用。但外源性CO的應(yīng)用研究較少，主要難點(diǎn)在于CO氣體難溶于水，無(wú)法在生物體系定量、定點(diǎn)的傳輸。為了實(shí)現(xiàn)CO在生物體系定量、定點(diǎn)的傳輸，可控釋放，現(xiàn)有所采用的技術(shù)是用一氧化碳釋放分子代替氣體CO。目前公開(kāi)研究最多的是過(guò)渡金屬羰基化合物作為一氧化碳釋放分子。美國(guó)專利US2006/0148900Al(Werner Haas等)公開(kāi)了七類可釋放一氧化碳的金屬有機(jī)、無(wú)機(jī)和有機(jī)化合物，用以治療或防治疾病，如慢性炎癥，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；強(qiáng)炎癥疾病，動(dòng)脈硬化癥、中風(fēng)、冠心病。體內(nèi)一氧化碳分子可與已知藥物基團(tuán)或抗炎癥藥物，如水楊酸 結(jié)合。PCT國(guó)際申請(qǐng)W003/066067 (Werner Haas等)公開(kāi)提出含過(guò)渡金屬的羰基化合物用于治療或預(yù)防疾病。該發(fā)明人提出的過(guò)渡金屬-羰基化合物的通式如下:[(H5-CpR)M (CO) 3]，其中 M=Mn、Re ； [ ( n 5_CpR) M (CO) 2X]，其中 M=Fe、Ru ； [ ( n 5_CpR) M (CO) 3X]，其中M=Cr、Mo、W ； [ Ii5-1ndM(CO)3X]，其中 M=Cr、Mo、W0 其中 Cp 代表環(huán)戊二烯基配體，Ind 為茆基配體，R為H、酰基、羧酸基、肽或鹵素，X為芳基、O2CR, L為CO、烯烴、N、S或P的2e螯合供體。孫炳偉等人發(fā)表的專利(專利號(hào)201210035501)《一氧化碳釋放分子在皮膚移植后抑制急性排斥反應(yīng)中的應(yīng)用》中報(bào)道“一氧化碳釋放分子C0-RM2，[Ru2Cl4(CO)6]，可以用于制備抑制皮膚移植后急性排斥反應(yīng)的藥物”，把C0-RM2作為傳輸CO源有望滿足臨床應(yīng)用需求。另外，孫炳偉等人在專利200810038045中公開(kāi)了 C0-RM2在制備早期治療膿毒癥藥物中的應(yīng)用。但是此羰基物水溶性差，在DMSO溶液中，容易解離并快速釋放CO，很難實(shí)現(xiàn)生物體系CO緩釋。Motternili 等人在《Dalton Trans))第 43 期 4%2 4973 頁(yè)(2OO7 年 5 月)報(bào)道的文獻(xiàn)中，半三明治型羰基鐵是一類廣泛研究的CO-RM先導(dǎo)化合物，環(huán)戊二烯基穩(wěn)定羰基鐵單元[CpFe (CO) 3]PF6，其水溶性差，溶于二甲亞砜(DMSO)隨著CO的釋放，不溶于水的中心化合物沉淀下來(lái)，這些沉淀物阻止微動(dòng)脈并導(dǎo)致醫(yī)學(xué)上的并發(fā)癥。因此產(chǎn)生有害的生理毒副作用。此外，Mann等人在《Dalton Trans))第 40 卷第 33 期 1798 1800 頁(yè)(2011 年 12月)成功地報(bào)道了半胱氨酸羰基鐵釋放分子，其在生理環(huán)境下可以緩慢釋放CO，而且釋放后僅有氨基酸殘基和亞鐵離子，因此基本無(wú)毒，使用安全。雖然上述公開(kāi)的過(guò)渡金屬羰基化合物在生物應(yīng)用中已取得了較好的效果，但是發(fā)明人在研發(fā)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，上述技術(shù)在釋放CO的過(guò)程中還存在難以可控、靶向傳輸?shù)膯?wèn)題，且單核二價(jià)羰基釕類化合物C0-RM2和其甘氨酸螯合同類物C0-RM3難以在復(fù)雜生理?xiàng)l件下穩(wěn)定存在，配合物結(jié)構(gòu)不易衍生，實(shí)現(xiàn)靶向釋放難度較大，是羰基釕類釋放分子藥物治療應(yīng)用的瓶頸。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供了一種穩(wěn)定性好，水溶性高，能夠高效官能化且具有可控一氧化碳釋放性能鋸馬羰基釕化合物。本發(fā)明的目的之二在于提供了一種工藝簡(jiǎn)單、易于合成的上述鋸馬羰基釕化合物的制備方法。解決上述技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是該化合物結(jié)構(gòu)通式如下:

權(quán)利要求
1.種鋸馬羰基釕化合物，其結(jié)構(gòu)通式為:
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的鋸馬羰基釕化合物，其特征在于:所述氮的雜原子配體為吡啶、1-甲基咪唑、咪唑、苯胺、甘氨酸、甘氨酸甲酯鹽酸鹽、氨基酸、氨基酸酯、腈、2-噻吩乙胺、噻吩-2-甲胺中任意一種； 所述膦的雜原子配體為三苯基膦、二苯基膦、三(2-噻吩基)膦、三(2，4-二甲基苯基)磷化氫_5，5’，5"-三磺酸三鈉鹽、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦、三苯基膦三間磺酸鈉鹽、鄰聯(lián)甲苯胺中任意一種； 所述氧的雜原子配體為乙醚、乙醇、四氫呋喃、呋喃中任意一種； 所述硫的雜原子配體為硫化氫、二甲亞砜、噻吩、乙基苯基硫中任意一種。
3.據(jù)權(quán)利要求1所述的鋸馬羰基釕化合物，其特征在于:所述氮雜環(huán)卡賓配體為二氮咪唑卡賓或三氮咪唑卡賓； 所述糖為葡萄糖、蔗糖、淀粉、乳糖中任意一種； 所述季銨鹽為四甲基氯化銨、四乙基溴化銨、芐基三丁基溴化銨、芐基三乙基溴化銨、芐基三甲基溴化銨、雙十八烷基二甲基氯化銨、十八烷基二甲基芐基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、十八烷基三甲基氯化銨、十六烷基二甲基乙基溴化銨、十烷基三甲基氯化銨中任意一種； 所述多肽為二肽、細(xì)胞膜粘附肽、細(xì)胞穿越肽、線粒體靶向肽、胸腺五肽中任意一種。
4.種權(quán)利要求1所述的鋸馬羰基釕化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)將Ru3(CO)12和化合物I在氮?dú)獗Ｗo(hù)下溶解于有機(jī)溶劑I中至完全溶解，Ru3(CO)12與化合物I的摩爾比為1:3 4，加熱回流8 12h，薄層色譜跟蹤至原料消耗完畢，旋蒸除去有機(jī)溶劑I，得到中間體A ; (2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將中間體A溶解在有機(jī)溶劑2中，加熱回流I 3h，冷卻至25 500C，加入化合物2，中間體A與化合物2的摩爾比為1: 1.5 3，攪拌反應(yīng)2 3h，旋蒸除去有機(jī)溶劑2，得到鋸馬羰基釕化合物； 上述有機(jī)溶劑I為甲苯或四氫呋喃； 上述有機(jī)溶劑2為四氫呋喃或乙腈；上述化合物I的分子式為R1CO2，其中R1為H-、CH3-> CH3 (CH2)η-、三氟甲基、三氯甲基、C6H5-X, CH3CH(OH)-、G-OOCH2CH2-, H00C-、寡聚、多聚乙二醇、多糖、乙酰氨基酚、金剛烷胺中的任意一種； η為I 18的正整數(shù)， X為鹵素、硝基、羥基、甲基、甲氧基、氨基、磺酸基、對(duì)叔丁基、4-(叔丁氧基羰基)、3，5- 二硝基、CH3C02、2-羥基-5-磺基、3，4，5-三羥基、丙烯基、5-氨基-2-羥基中任意一種； 化合物2為氮、膦、氧、硫的雜原子配體，或者為一氧化碳、糖、聚乙二醇、季銨鹽、氨基酸、氨基酸酯、氮雜環(huán)卡賓、多肽、膽堿中任意一種。
5.據(jù)權(quán)利要求4所述的鋸馬羰基釕化合物的制備方法，其特征在于:所述氮的雜原子配體為吡啶、1-甲基咪唑、咪唑、苯胺、甘氨酸、甘氨酸甲酯鹽酸鹽、氨基酸、氨基酸酯、腈、2-噻吩乙胺、噻吩-2-甲胺中任意一種； 所述膦的雜原子配體為三苯基膦、二苯基膦、三(2-噻吩基)膦、三(2，4-二甲基苯基)磷化氫_5，5’，5"-三磺酸三鈉鹽、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦、三苯基膦三間磺酸鈉鹽、鄰聯(lián)甲苯胺中任意一種； 所述氧的雜原子配體為乙醚、乙醇、四氫呋喃、呋喃中任意一種； 所述硫的雜原子配體為硫化氫、二甲亞砜、噻吩、乙基苯基硫中任意一種。
6.據(jù)權(quán)利要求4所述的鋸馬羰基釕化合物的制備方法，其特征在于:所述氮雜環(huán)卡賓配體為二氮咪唑卡賓或三氮咪唑卡賓； 所述糖為葡萄糖、蔗糖 、淀粉、乳糖中任意一種； 所述季銨鹽為四甲基氯化銨、四乙基溴化銨、芐基三丁基溴化銨、芐基三乙基溴化銨、芐基三甲基溴化銨、雙十八烷基二甲基氯化銨、十八烷基二甲基芐基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、十八烷基三甲基氯化銨、十六烷基二甲基乙基溴化銨、十烷基三甲基氯化銨中任意一種； 所述多肽為二肽、細(xì)胞膜粘附肽、細(xì)胞穿越肽、線粒體靶向肽、胸腺五肽中任意一種。
7.據(jù)權(quán)利要求4所述的鋸馬羰基釕化合物的制備方法，其特征在于:所述R2為一氧化碳，步驟(2)是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將中間體A溶解在有機(jī)溶劑2中，加熱回流I 2h，冷卻至25 50°C,加入一氧化碳，中間體A與一氧化碳的摩爾比為1: 1.5 3,攪拌反應(yīng)2 3h,旋蒸除去部分有機(jī)溶劑2，用CO氣流排除，得到鋸馬羰基釕化合物。
全文摘要
本發(fā)明的鋸馬羰基釕化合物是通過(guò)在雙釕四羰基的鋸馬骨架結(jié)構(gòu)上連接橋連的羧酸基以及軸向2電子配體，其中橋連羧酸基通過(guò)O與金屬釕配位，利用低價(jià)態(tài)的中心金屬Ru(I)使得Ru-CO的鍵合強(qiáng)度增加，在生理?xiàng)l件下穩(wěn)定性好，可實(shí)現(xiàn)可控的CO釋放，利于靶向釋放，而且本發(fā)明可通過(guò)改變橋連羧酸基R1CO2和軸向2電子配體，增加分子的水溶性及CO釋放速度，能夠高效官能化，易于衍生，本發(fā)明的合成工藝比較簡(jiǎn)單易得，提供了鋸馬羰基釕的高效官能化的方法。
文檔編號(hào)C07F15/00GK103087110SQ20131002997
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2013年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月25日
發(fā)明者張偉強(qiáng), 南小平, 周亞青, 陳夢(mèng)嬌, 朱潤(rùn)軍 申請(qǐng)人:陜西師范大學(xué)