本發(fā)明涉及藥物組合物領(lǐng)域，確切地說(shuō)是一種奈帕芬胺的制備方法。

背景技術(shù)：

奈帕芬胺是眼科用非激素類抗炎前體藥物，用于治療白內(nèi)障手術(shù)相關(guān)的疼痛和炎癥?；瘜W(xué)名為2-氨基-3-苯甲?；揭阴０贰ma還批準(zhǔn)了奈帕芬胺(nepafenac，由愛(ài)爾康開(kāi)發(fā))的新適應(yīng)癥，可以用于減輕糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)后疼痛和炎癥，以及降低糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)后出現(xiàn)黃斑水腫的風(fēng)險(xiǎn)。奈帕芬胺的藥理是經(jīng)眼部給藥后，可迅速穿過(guò)角膜，并在組織水解酶的作用下轉(zhuǎn)化為氨酚酸，它能迅速到達(dá)靶點(diǎn)位置發(fā)揮作用。奈帕芬胺與傳統(tǒng)非甾體抗炎藥相比，具有滲透力強(qiáng)、靶向作用強(qiáng)、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。奈帕芬胺結(jié)構(gòu)如下：

現(xiàn)在無(wú)論是國(guó)外的奈帕芬胺的制備方法還是國(guó)內(nèi)的奈帕芬胺的制備方法，都存在不足，需要在工藝上改進(jìn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)上述缺陷，本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種奈帕芬胺的制備方法，原材料容易購(gòu)買(mǎi)，副反應(yīng)過(guò)度氯化雜質(zhì)容易純化、超低溫反應(yīng)能耗較小、終產(chǎn)品不需ods反相快速層析。

為了解決以上的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的奈帕芬胺的制備方法，包括如下步驟：

步驟一：合成2-(甲硫基)乙酰胺；

步驟二：合成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺；

步驟三：合成奈帕芬胺。

優(yōu)選地，步驟一中，取氯乙酸甲酯中加入0.3～1.0％的相轉(zhuǎn)移催化劑，滴加1.0～1.2當(dāng)量20％甲硫醇鈉溶液，加熱至40～50℃反應(yīng)0.5～1.0h完成，用有機(jī)溶劑萃取，保留有機(jī)相，有機(jī)相旋干溶劑，得到無(wú)色液體，再加入1.0～1.5當(dāng)量25～30％氨水氨解后于0～5℃析晶，過(guò)濾，固體烘干，得到2-(甲硫基)乙酰胺。

優(yōu)選地，步驟二中，取2-氨基-二苯甲酮和2-(甲硫基)乙酰胺加入15～20倍體積溶劑，降溫至-25～-10℃，滴加ncs溶液，控制溫度不超過(guò)-10℃，滴加完畢后反應(yīng)1～3h，升溫至-5～0℃，滴加三乙胺，滴加完畢后反應(yīng)1～2h，加洗滌，保留有機(jī)層，有機(jī)層旋干，旋干產(chǎn)物加入20～25倍體積溶劑打漿，過(guò)濾，固體烘干，得到α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲?；?苯乙酰胺。

優(yōu)選地，步驟三中，取α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲?；?苯乙酰胺加入40～45倍體積溶劑溶解，降溫至-5～5℃，加入還原劑，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾還原劑，濾液旋干，旋干產(chǎn)物加入30～35倍體積溶劑重結(jié)晶，加熱至75～85℃溶清，降溫析出后于-5～5℃析晶，2～3h后過(guò)濾，固體烘干，得到奈帕芬胺。

優(yōu)選地，步驟一中，有機(jī)溶劑為dcm、ea或氯仿中的一種。

優(yōu)選地，在步驟二中，取2-氨基-二苯甲酮和2-(甲硫基)乙酰胺加入15～20倍體積溶劑，所述溶劑為dcm、thf或乙腈中的一種，

優(yōu)選地，在步驟二中，所述ncs為加15～20倍體積溶劑溶解的溶液。

優(yōu)選地，在步驟二中，旋干產(chǎn)物加入20～25倍體積溶劑，所述溶劑為異丙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚/異丙醇、異丙醚/乙醇、異丙醚/甲醇、甲基叔丁基醚/異丙醇、甲基叔丁基醚/乙醇、甲苯等中的一種。

優(yōu)選地，在步驟三中，所述還原劑為雷尼鎳、鈀炭或鉑中的一種。

優(yōu)選地，在步驟三中，旋干產(chǎn)物加入30～35倍體積溶劑，所述溶劑為異丙醇、甲醇、乙醇或者異丙醇/水、甲醇/水、乙醇/水的一種。

本發(fā)明涉及到的某一些技術(shù)術(shù)語(yǔ)如下：

dcm：二氯甲烷

thf：四氫呋喃

ncs：n-氯代丁二酰亞胺

raney-ni：雷尼鎳

t-buocl：次氯酸叔丁酯。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的奈帕芬胺的制備方法，原材料容易購(gòu)買(mǎi)，副反應(yīng)過(guò)度氯化雜質(zhì)容易純化、超低溫反應(yīng)能耗較小、終產(chǎn)品不需ods反相快速層析。具體地，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)如下：

步驟一，自制2-(甲硫基)乙酰胺，解決供應(yīng)困難的問(wèn)題，節(jié)約成本；

步驟二，氯代試劑ncs性質(zhì)穩(wěn)定，易儲(chǔ)存，已購(gòu)買(mǎi)；過(guò)度氯代雜質(zhì)可控制，純化簡(jiǎn)單；反應(yīng)溫度提高，降低能耗；

步驟三，合成奈帕芬胺反應(yīng)雜質(zhì)少，純化簡(jiǎn)單。

特別地，還原劑采用雷尼鎳容易得到，價(jià)格低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

為了本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更好地理解本發(fā)明所提供的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)行闡述。

本案將可由以下的實(shí)施例說(shuō)明而得到充分了解，使得熟習(xí)本技藝之人士可以據(jù)以完成之，然本案之實(shí)施例并非可由下列而被限制其實(shí)施型態(tài)。

實(shí)施例1

本實(shí)施例的奈帕芬胺的制備方法如下：

步驟一：合成2-(甲硫基)乙酰胺

20.01g(0.184mol)氯乙酸甲酯，加入0.20g四甲基溴化銨，降溫至20℃以下，滴加71.05g20％甲硫醇鈉(0.203mol)，滴加完畢后加熱至40～50℃，反應(yīng)1h后，反應(yīng)結(jié)束。降至常溫，加入3×80ml二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，旋干溶劑二氯甲烷，殘余物降溫至0～5℃，加入27.81g28％氨水(0.221mol)反應(yīng)2～3h后，于0～5℃析晶2～3h，過(guò)濾，干燥得10.61g白色晶體，hplc檢測(cè)純度為99.83％。

步驟二：合成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺

取5.00g(0.0254mol)2-氨基-二苯甲酮和4.80g(0.0456mol)2-(甲硫基)乙酰胺，加入75mldcm，降溫至-10℃，滴加ncs溶液(6.09g(0.0456mol)ncs加入90mldcm溶解)，滴加過(guò)程控制溫度≤-5℃，滴加完畢于-15～-5℃反應(yīng)3h后，升溫至-5～5℃，滴加5ml三乙胺，于-5～5℃反應(yīng)0.5h，加入3×100ml水洗滌，有機(jī)相旋干。旋干產(chǎn)物加入75ml異丙醚和25ml異丙醇于常溫下打漿2h，過(guò)濾，濾餅用異丙醚潤(rùn)洗，干燥得5.34g黃色粉末，hplc檢測(cè)純度為98.22％。

步驟三：合成奈帕芬胺

取第二步所得固體5.01g，加200mlthf，降溫至-5～5℃，攪拌下加入50.06g處理后的雷尼鎳(雷尼鎳處理：先用3×100ml水洗滌，再用3×100mlthf洗滌)，反應(yīng)0.5h后，過(guò)濾除去雷尼鎳，濾液旋干，旋干產(chǎn)物加入150ml異丙醇重結(jié)晶，-5～5℃析晶2h，過(guò)濾，干燥得3.26g黃色針狀結(jié)晶，hplc檢測(cè)純度為99.74％，收率76.8％。

實(shí)施例2

本實(shí)施例的奈帕芬胺的制備方法如下：

步驟一：合成2-(甲硫基)乙酰胺

50.03g(0.461mol)氯乙酸甲酯，加入0.25g四甲基溴化銨，降溫至20℃以下，滴加177.61g20％甲硫醇鈉(0.507mol)，滴加完畢后加熱至40～50℃，反應(yīng)1h后，反應(yīng)結(jié)束。降至常溫，加入3×150ml二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，旋干溶劑二氯甲烷，殘余物降溫至0～5℃，加入69.24g28％氨水(0.553mol)反應(yīng)2～3h后，于0～5℃析晶2～3h，過(guò)濾，干燥得25.32g白色晶體，hplc檢測(cè)純度為99.98％。

步驟二：合成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲?；?苯乙酰胺

取20.00g(0.1014mol)2-氨基-二苯甲酮和16.01g(0.1522mol)2-(甲硫基)乙酰胺，加入400mldcm，降溫至-15℃，滴加ncs溶液(20.32g(0.1522mol)ncs加如400mldcm溶解)，滴加過(guò)程控制溫度≤-10℃，滴加完畢于-15～-5℃反應(yīng)1.5h后，升溫至-5～5℃，滴加11.29g三乙胺，于-5～5℃反應(yīng)1.5h，加入3×200ml水洗滌，有機(jī)相旋干。旋干產(chǎn)物加入450ml異丙醚和50ml異丙醇于常溫下打漿2h，過(guò)濾，濾餅用異丙醚潤(rùn)洗，干燥得24.11g黃色粉末，hplc檢測(cè)純度為99.24％。

步驟三：合成奈帕芬胺

取第二步所得固體20.00g，加800mlthf，降溫至-5～5℃，攪拌下加入200.00g處理后的雷尼鎳(雷尼鎳處理：先用3×200ml水洗滌，再用3×200mlthf洗滌)，反應(yīng)0.5h后，加入200ml飽和氯化鈉溶液，靜置分層，倒出上層液體，過(guò)濾除去雷尼鎳，濾液分液分去水層，有機(jī)層旋干，旋干產(chǎn)物加入500ml異丙醇重結(jié)晶，-5～5℃析晶2h，過(guò)濾，干燥得13.21g黃色針狀結(jié)晶，hplc檢測(cè)純度為99.91％，收率77.9％。

實(shí)施例3

本實(shí)施例的奈帕芬胺的制備方法如下：

步驟一：合成2-(甲硫基)乙酰胺

100.01g(0.921mol)氯乙酸甲酯，加入0.51g四甲基溴化銨，降溫至20℃以下，滴加355.21g20％甲硫醇鈉(1.013mol)，滴加完畢后加熱至40～50℃，反應(yīng)1h后，反應(yīng)結(jié)束。降至常溫，加入3×300ml二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，旋干溶劑二氯甲烷，殘余物降溫至0～5℃，加入138.41g28％氨水(1.106mol)反應(yīng)2～3h后，于0～5℃析晶2～3h，過(guò)濾，干燥得55.85g白色晶體，hplc檢測(cè)純度為100.00％。

步驟二：合成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲?；?苯乙酰胺

取20.00g(0.1014mol)2-氨基-二苯甲酮和16.01g(0.1522mol)2-(甲硫基)乙酰胺，加入400mldcm，降溫至-15℃，滴加ncs溶液(20.32g(0.1522mol)ncs加如400mldcm溶解)，滴加過(guò)程控制溫度≤-10℃，滴加完畢于-15～-5℃反應(yīng)1.5h后，升溫至-5～5℃，滴加11.29g三乙胺，于-5～5℃反應(yīng)1.5h，加入3×200ml水洗滌，有機(jī)相旋干。旋干產(chǎn)物加入450ml異丙醚和50ml異丙醇于常溫下打漿2h，過(guò)濾，濾餅用異丙醚潤(rùn)洗，干燥得25.14g黃色粉末，hplc檢測(cè)純度為99.62％。

步驟三：合成奈帕芬胺

取第二步所得固體20.02g，加800mlthf，降溫至-5～5℃，攪拌下加入200.06g處理后的雷尼鎳(雷尼鎳處理：先用3×200ml水洗滌，再用3×200mlthf洗滌)，反應(yīng)0.5h后，加入200ml飽和氯化鈉溶液，靜置分層，倒出上層液體，過(guò)濾除去雷尼鎳，濾液分液分去水層，有機(jī)層旋干，旋干產(chǎn)物加入500ml異丙醇重結(jié)晶，-5～5℃析晶2h，過(guò)濾，干燥得13.38g黃色針狀結(jié)晶，hplc檢測(cè)純度為99.84％，收率78.8％。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的奈帕芬胺的制備方法，原材料容易購(gòu)買(mǎi)，副反應(yīng)過(guò)度氯化雜質(zhì)容易純化、超低溫反應(yīng)能耗較小、終產(chǎn)品不需ods反相快速層析。具體地，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)如下：

步驟一，自制2-(甲硫基)乙酰胺，解決供應(yīng)困難的問(wèn)題，節(jié)約成本；

步驟二，氯代試劑ncs性質(zhì)穩(wěn)定，易儲(chǔ)存，已購(gòu)買(mǎi)；過(guò)度氯代雜質(zhì)可控制，純化簡(jiǎn)單；反應(yīng)溫度提高，降低能耗；

步驟三，合成奈帕芬胺反應(yīng)雜質(zhì)少，純化簡(jiǎn)單。

特別地，還原劑采用雷尼鎳容易得到，價(jià)格低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

對(duì)所公開(kāi)的實(shí)施例的上述說(shuō)明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明。對(duì)這些實(shí)施例的多種修改對(duì)本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將是顯而易見(jiàn)的，本文中所定義的一般原理可以在不脫離本發(fā)明的精神或范圍的情況下，在其它實(shí)施例中實(shí)現(xiàn)。因此，本發(fā)明將不會(huì)被限制于本文所示的這些實(shí)施例，而是要符合與本文所公開(kāi)的原理和新穎特點(diǎn)相一致的最寬的范圍。