本發(fā)明涉及一種環(huán)狀氨基類化合物的醫(yī)藥中間體，尤其涉及一種用于制取含有脲基的環(huán)狀手性酰氨類化合物的醫(yī)藥中間體化合物，及其可放大工藝，以易于工業(yè)化生產(chǎn)。
背景技術(shù)：
近年來，一類新型的含有脲基的環(huán)狀手性氨基類化合物是重要的治療癌癥等疾病關(guān)鍵和重要的中間體(us2009/76005a1；journalofmedicinalchemistry,46,7,2003,1116～9；wo2004/76410a2；us2003/130280a1；us2003/92917a1)。但關(guān)鍵中間體目前生產(chǎn)工藝卻存在原料成本高、供應(yīng)不穩(wěn)定、路線長、污染大、收率低、工藝安全性差和后處理純化繁瑣等問題，極大的限制了以此此類化合物為關(guān)鍵的中間體的藥物擴(kuò)展種類、應(yīng)用和工業(yè)化的前景。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種化合物，其作為醫(yī)藥中間體用于制取含有脲基的環(huán)狀手性酰氨類化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種含有脲基的環(huán)狀手性氨基類化合物可放大工藝，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供的一種化合物，如式ⅱ所示，其作為醫(yī)藥中間體在制取含有脲基的環(huán)狀手性酰氨類化合物中的應(yīng)用
式中，n為1、2、3、4或5等，優(yōu)先選擇2或3。
r1和r2獨(dú)立地選自于氫、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、芐基、4-甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基、苯基及取代苯基如甲基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基、氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪、n-甲基哌嗪、n-乙基哌嗪、n-異丙基哌嗪、n-苯基哌嗪、n-芐基哌嗪、n-(取代甲基芐基)哌嗪或n-(取代甲氧基芐基)哌嗪等，優(yōu)先選擇氫、甲基、乙基或異丙基。
x為氧原子或硫原子。
y選自于氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙胺基、芐基氨基、α-甲基芐胺基、(r)-α-甲基芐胺基、(s)-α-甲基芐胺基或苯胺基等，優(yōu)先選擇氨基、甲氨基、乙氨基、或芐基氨基。
環(huán)上手性碳原子的構(gòu)型為rs、r或s，優(yōu)先選擇為r或s。
本發(fā)明提供的一種化合物，如式ⅲ所示，其作為醫(yī)藥中間體在制取含有脲基的環(huán)狀手性酰氨類化合物中的應(yīng)用
式中，n為1、2、3、4或5等，優(yōu)先選擇2或3。
r1和r2獨(dú)立地選自于氫、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、芐基、4-甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基、苯基及取代苯基如甲基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基、氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪、n-甲基哌嗪、n-乙基哌嗪、n-異丙基哌嗪、n-苯基哌嗪、n-芐基哌嗪、n-(取代甲基芐基)哌嗪或n-(取代甲氧基芐基)哌嗪等，優(yōu)先選擇氫、甲基、乙基或異丙基。
r3選自于氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、芐基、α-甲基芐基、(r)-α-甲基芐基、(s)-α-甲基芐基或苯基等，優(yōu)先選擇氫、甲基、乙基或芐基。
x為氧原子或硫原子。
環(huán)手性碳為rs、r或s，優(yōu)先選擇為r或s。
本發(fā)明提供的一種含有脲基的環(huán)狀手性氨基類化合物可放大工藝，經(jīng)式ⅰ所示的氨基醇鹽酸鹽為反應(yīng)物，制取式ⅱ所示的脲基的環(huán)狀氨基化合物。
式中，n為1、2、3、4或5等，優(yōu)先選擇2或3。
r1和r2獨(dú)立地選自于氫、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、芐基、4-甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基、苯基及取代苯基如甲基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基、氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪、n-甲基哌嗪、n-乙基哌嗪、n-異丙基哌嗪、n-苯基哌嗪、n-芐基哌嗪、n-(取代甲基芐基)哌嗪或n-(取代甲氧基芐基)哌嗪等，優(yōu)先選擇氫、甲基、乙基或異丙基。
x為氧原子或硫原子。
y選自于氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙胺基、芐基氨基、α-甲基芐胺基、(r)-α-甲基芐胺基、(s)-α-甲基芐胺基、或苯胺基等，優(yōu)先選擇氨基、甲氨基、乙氨基或芐基氨基。
環(huán)上手性碳原子的構(gòu)型為rs、r或s，優(yōu)先選擇為r或s。
本發(fā)明提供的方法，式ⅰ所示的氨基醇鹽酸鹽為反應(yīng)物，經(jīng)縮合和磺酸酯化先制取式ⅳ所示化合物后，與氨或六甲基硅銨鹽反應(yīng)得到式ⅱ所示的脲基的環(huán)狀氨基化合物，或者與疊氮鈉反應(yīng)再經(jīng)催化氫化得到式ⅱ所示的脲基的環(huán)狀氨基化合物。
r4選自于甲基、乙基、三氟甲基、丙基、異丙基、異丁基、正丁基、芐基、苯基、4-甲基苯基、硝基苯基或鹵代苯基等，優(yōu)先選擇甲基或三氟甲基等。
本發(fā)明提供的另一種含有脲基的環(huán)狀手性氨基類化合物可放大工藝，經(jīng)式ⅱ所示的脲基的環(huán)狀氨基化合物為反應(yīng)物，制取式ⅲ所示的boc保護(hù)的脲基的環(huán)狀的氨基化合物。
式中，n為1、2、3、4或5等，優(yōu)先選擇2或3。
r1和r2獨(dú)立地選自于氫、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、芐基、4-甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基、苯基及取代苯基如甲基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基、氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪、n-甲基哌嗪、n-乙基哌嗪、n-異丙基哌嗪、n-苯基哌嗪、n-芐基哌嗪、n-(取代甲基芐基)哌嗪或n-(取代甲氧基芐基)哌嗪等，優(yōu)先選擇氫、甲基、乙基或異丙基。
r3選自于氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、芐基、α-甲基芐基、(r)-α-甲基芐基、(s)-α-甲基芐基或苯基等，優(yōu)先選擇氫、甲基、乙基或芐基。
x為氧原子或硫原子。
y選自于氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙胺基、芐基氨基、α-甲基芐胺基、(r)-α-甲基芐胺基、(s)-α-甲基芐胺基、或苯胺基等，優(yōu)先選擇氨基、甲氨基、乙氨基、或芐基氨基。
環(huán)上手性碳原子構(gòu)型為rs、r或s，優(yōu)先選擇為r或s。
本發(fā)明提供的另一種含有脲基的環(huán)狀手性氨基類化合物可放大工藝，包括如下式ⅴ或式ⅶ所示的合成步驟：
上式中，n為1、2、3、4和5等，優(yōu)先選擇2或3。
r1和r2獨(dú)立地選自于氫、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、芐基、4-甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基、苯基及取代苯基如甲基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基、氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪、n-甲基哌嗪、n-乙基哌嗪、n-異丙基哌嗪、n-苯基哌嗪、n-芐基哌嗪、n-(取代甲基芐基)哌嗪或n-(取代甲氧基芐基)哌嗪等，優(yōu)先選擇氫、甲基、乙基或異丙基。
r3選自于氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、芐基、α-甲基芐基、(r)-α-甲基芐基、(s)-α-甲基芐基或苯基等，優(yōu)先選擇氫、甲基、乙基、或芐基。
r4選自于甲基、乙基、三氟甲基、丙基、異丙基、異丁基、正丁基、芐基、苯基、4-甲基苯基、硝基苯基或鹵代苯基等，優(yōu)先選擇甲基或三氟甲基等。
環(huán)上手性碳原子構(gòu)型為rs、r或s，優(yōu)先選擇為r或s。
x為氧原子或硫原子。
y選自于氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙胺基、芐基氨基、α-甲基芐胺基、(r)-α-甲基芐胺基、(s)-α-甲基芐胺基或苯胺基等，優(yōu)先選擇氨基、甲氨基、乙氨基、或芐基氨基。
式ⅴ或式ⅶ各個(gè)步驟的反應(yīng)方案如下：
第一步：氨基醇鹽酸鹽與取代的氨基甲?；虍惽杷狨セ虍惲蚯杷狨ビ趬A性條件反應(yīng)得脲基的環(huán)狀醇化合物；
所用堿如：但不僅限于三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀等，優(yōu)先選擇三乙胺和二異丙基乙基胺，這些堿單獨(dú)或組合應(yīng)用于本發(fā)明；
氨基醇鹽酸鹽、取代的氨基甲?；虍惽杷狨セ虍惲蚯杷狨ヅc堿摩爾比為1.0:1.0～3.0:2.0～6.0，優(yōu)先選擇的摩爾比為1.0:1.0～1.5:2.0～3.0；
取代的氨基甲酰如：但不僅限于二甲氨基甲酰氯；
異氰酸酯如：但不僅限于甲基異氰酸酯、乙基異氰酸酯、丙基異氰酸酯、異丙基異氰酸酯和苯基異氰酸酯等，這些化合物單獨(dú)或組合應(yīng)用于本發(fā)明；
異硫氰酸酯如：但不僅限于甲基異硫氰酸酯、乙基異硫氰酸酯、丙基異硫氰酸酯、異丙基異硫氰酸酯和苯基硫異氰酸酯；這些化合物單獨(dú)或組合應(yīng)用于本發(fā)明。
該步驟所用溶劑如：但不僅限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、thf、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)和1,2-二甲氧基乙烷等，優(yōu)先選擇二氯甲烷；
反應(yīng)溫度為0℃～40℃，推薦溫度為0℃～25℃；
第二步：脲基的環(huán)狀醇化合物與磺酰氯在縛酸劑參與下反應(yīng)制得活化的磺酸酯化合物；
所用的縛酸劑如：但不僅限于三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀等，優(yōu)先選擇三乙胺和二異丙基乙基胺；
所用的磺酰氯如：但不僅限于甲磺酰氯、乙基磺酰氯、三氟甲磺酸酐、苯磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯及4-硝基苯磺酰氯等，優(yōu)先選擇甲磺酰氯；
脲基的環(huán)狀醇化合物、磺酰氯類化合物和縛酸劑摩爾比為1.0:1.0～3.0:1.0～3.0，優(yōu)先選擇摩爾比為1.0:1.0～1.2:1.0～2.0；
該步驟所用溶劑如：但不僅限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等，優(yōu)先選擇二氯甲烷；
反應(yīng)溫度為0℃～40℃，優(yōu)選溫度為10℃～25℃；
第三步：活化的磺酸酯化合物與氨反應(yīng)得到脲基的環(huán)狀氨基化合物；
所用氨如：但不僅限于氨水、氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的四氫呋喃溶液、氨的2-甲基四氫呋喃溶液、氨的異丙醇溶液、氨的正丙醇溶液、氨的正丁醇溶液、氨的1,4-二氧六環(huán)溶液、氨的乙腈溶液、液氨、雙(三甲基硅基)氨基鈉、雙(三甲基硅基)氨基鉀或雙(三甲基硅基)氨基鋰等，優(yōu)先選擇氨水、氨的甲醇溶液和雙(三甲基硅基)氨基鈉；
活化的磺酸酯化合物與氨的摩爾比1.0:1.0～50.0，優(yōu)先選擇摩爾比是1.0:1.0～15.0；
反應(yīng)溫度為25℃～100℃，優(yōu)先選擇45℃～80℃；
第四步：脲基的環(huán)狀氨基化合物與boc2o反應(yīng)得到boc保護(hù)的脲基的環(huán)狀的氨基化合物；
該步驟所用溶劑如：但不僅限于水、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、水/甲醇、水/乙醇、二氧六環(huán)、dmf和dmso等；
脲基的環(huán)狀氨基化合物、boc2o與堿比例為1:1～3:1～3；優(yōu)先選擇摩爾比是1:1～1.5:1～1.5；優(yōu)先選擇甲醇；
反應(yīng)溫度為0℃～40℃，優(yōu)選溫度為10℃～25℃。
本發(fā)明提供的另一種含有脲基的環(huán)狀手性氨基類化合物可放大工藝，包括如下式ⅵ或式ⅷ所示的合成步驟：
上式中，n為1、2、3、4和5等，優(yōu)先選擇2或3；
r1和r2獨(dú)立地選自于氫、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、芐基、4-甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基、苯基及取代苯基如甲基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基、氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪、n-甲基哌嗪、n-乙基哌嗪、n-異丙基哌嗪、n-苯基哌嗪、n-芐基哌嗪、n-(取代甲基芐基)哌嗪或n-(取代甲氧基芐基)哌嗪等，優(yōu)先選擇氫、甲基、乙基或異丙基；
r3為氫；
y為氨基；
r4選自于甲基、乙基、三氟甲基、丙基、異丙基、異丁基、正丁基、芐基、苯基、4-甲基苯基、硝基苯基或鹵代苯基等。優(yōu)先選擇甲基或三氟甲基等；
環(huán)上手性碳原子構(gòu)型為rs、r或s，優(yōu)先選擇為r或s；
x為氧原子或硫原子。
式ⅵ或式ⅷ各個(gè)步驟的反應(yīng)方案如下：
第一步：氨基醇鹽酸鹽與取代的氨基甲酰或異氰酸酯或異硫氰酸酯于堿性條件反應(yīng)得脲基的環(huán)狀醇化合物；
所用堿如：但不僅限于三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀等，優(yōu)先選擇三乙胺和二異丙基乙基胺，這些堿單獨(dú)或組合應(yīng)用于本發(fā)明；
氨基醇鹽酸鹽、取代的氨基甲酰或異氰酸酯或異硫氰酸酯與堿摩爾比為1.0:1.0～3.0:2.0～6.0，優(yōu)先選擇的摩爾比為1.0:1.0～1.5:2.0～3.0；
取代的氨基甲酰如：但不僅限于二甲氨基甲酰氯；
異氰酸酯如：但不僅限于甲基異氰酸酯、乙基異氰酸酯、丙基異氰酸酯、異丙基異氰酸酯和苯基異氰酸酯等，這些化合物單獨(dú)或組合應(yīng)用于本發(fā)明；
異硫氰酸酯如：但不僅限于甲基異硫氰酸酯、乙基異硫氰酸酯、丙基異硫氰酸酯、異丙基異硫氰酸酯和苯基硫異氰酸酯，這些化合物單獨(dú)或組合應(yīng)用于本發(fā)明；
該步驟所用溶劑如：但不僅限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、thf、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)和1,2-二甲氧基乙烷等，優(yōu)先選擇二氯甲烷；
反應(yīng)溫度為0℃～40℃，推薦溫度為0℃～25℃；
第二步：脲基的環(huán)狀醇化合物與磺酰氯在縛酸劑參與下反應(yīng)制得活化的磺酸酯化合物；
所用的縛酸劑如：但不僅限于三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀等，優(yōu)先選擇三乙胺和二異丙基乙基胺；
所用的磺酰氯如：但不僅限于甲磺酰氯、乙基磺酰氯、三氟甲磺酸酐、苯磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯及4-硝基苯磺酰氯等，優(yōu)先選擇甲磺酰氯；
脲基的環(huán)狀醇化合物、磺酰氯類化合物和縛酸劑摩爾比為1.0:1.0～3.0:1.0～3.0，優(yōu)先選擇摩爾比為1.0:1.0～1.2:1.0～2.0；
該步驟所用溶劑如：但不僅限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等，優(yōu)先選擇二氯甲烷；
反應(yīng)溫度為0℃～40℃，優(yōu)選溫度為10℃～25℃；
第三步：活化的磺酸酯化合物與疊氮鈉反應(yīng)得到過程產(chǎn)物(即如下式ⅸ所示)；
式中，n為1、2、3、4和5等，優(yōu)先選擇2或3；
r1和r2獨(dú)立地選自于氫、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、芐基、4-甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基、苯基及取代苯基如甲基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基、氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪、n-甲基哌嗪、n-乙基哌嗪、n-異丙基哌嗪、n-苯基哌嗪、n-芐基哌嗪、n-(取代甲基芐基)哌嗪或n-(取代甲氧基芐基)哌嗪等，優(yōu)先選擇氫、甲基、乙基或異丙基；
x為氧原子或硫原子；
活化的磺酸酯化合物與疊氮鈉的摩爾比1.0:1.0～50.0，優(yōu)先選擇摩爾比是1.0:1.0～15.0；
反應(yīng)溫度為25℃～100℃，優(yōu)先選擇45℃～80℃；
第四步：過程產(chǎn)物再經(jīng)常規(guī)催化氫化即可得到脲基的環(huán)狀氨基化合物(如式ⅱ所示化合物)。
第五步：脲基的環(huán)狀氨基化合物與boc2o反應(yīng)得到boc保護(hù)的脲基的環(huán)狀的氨基化合物；
該步驟所用溶劑如：但不僅限于水、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、水/甲醇、水/乙醇、二氧六環(huán)、dmf和dmso等；
脲基的環(huán)狀氨基化合物、boc2o與堿比例為1:1～3:1～3；優(yōu)先選擇摩爾比為1:1～1.5:1～1.5；優(yōu)先選擇甲醇、乙醇、或異丙醇；
反應(yīng)溫度為0℃～40℃，優(yōu)選溫度為10℃～25℃。
本發(fā)明技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的有益效果：
本發(fā)明提供的化合物，以其作為醫(yī)藥中間體易于制取各種含有脲基的環(huán)狀手性酰氨類化合物。
本發(fā)明提供的含有脲基的環(huán)狀手性氨基類化合物可放大工藝，采用了以氨基醇鹽酸鹽為起始原料，通過在氨基上結(jié)合脲基貫穿整個(gè)工藝，以縮合、磺酸酯合成、氨解和boc保護(hù)等四步法制得一類重要醫(yī)藥中間體—含有脲基的環(huán)狀手性氨基類化合物。本發(fā)明提供的工藝原料供應(yīng)穩(wěn)定、原子經(jīng)濟(jì)性好、操作簡單、易于純化、收率高、污染少、成本相對較低且易于工業(yè)化，廢渣廢液較少，溶劑簡單處理后可回收套用。
具體實(shí)施方式
以下詳細(xì)描述本發(fā)明的技術(shù)方案。本發(fā)明實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍中。
實(shí)施例1(3s)-3-[(叔丁氧)羰基氨基]-1-n,n-二甲基吡咯烷的合成
第一步：縮合
往2l的三口瓶內(nèi)依次加入1450ml的二氯甲烷、(r)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽145g(1.173mol，1.0eq)，降溫到5～10℃，緩慢加入三乙胺249g(2.461mol，2.1eq)。再緩慢滴加二甲氨基甲酰氯140.5g(1.307mol，1.1eq)，滴加過程中控溫于5～10℃。滴完后于空氣中自然升溫到25～30℃且保溫反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)完成后過濾，濾液直接用于下一步。hplc純度：97.52％,esi(m+1)：159。
第二步：磺酸酯合成
向2l反應(yīng)瓶中加入前步反應(yīng)制得的中間體2的二氯甲烷，室溫下往體系內(nèi)加入三乙胺178.0g(1.759mol，1.5eq)，冰水浴降溫控制體系溫度在10℃以下，緩慢滴加甲基磺酰氯140.5g(1.307mol，1.1eq)，待滴完后室溫?cái)嚢?，tlc檢測原料消失反應(yīng)完全后，加水淬滅反應(yīng)。靜置分液后有機(jī)相再用水洗兩次。有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，過濾，水浴45℃下減壓濃縮，得中間體3238.5g，收率：85.5％,ee值99.85％，hplc:95.6％；esi(m+1):237。
第三步：氨解
向2l高壓釜中加入中間體3100g(0.423mol)，再加入500ml25％氨水，密閉體系后，升溫到75～80℃，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)，取樣hplc檢測反應(yīng)完全。降溫，氨水相以100ml×3二氯甲烷洗滌，合并二氯甲烷相以100ml水洗滌。水相合并，以60～65℃水浴減壓濃縮至干，得到黃色油狀物化合物4，ee值98.5％，直接進(jìn)入下一步；esi(m+1):158。
第四步：boc保護(hù)
向上一步黃色油狀物化合物4加入870ml甲醇，42.8g三乙胺(0.423mol),水浴降溫下緩慢滴加96.9g(0.444mol)二碳酸二叔丁酯,滴完后室溫反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完全。將體系水浴45℃減壓濃縮干。以100ml甲基叔丁基醚室溫打漿，過濾，濾餅烘干得到44g白色粉末化合物5，兩步收率：39.7％，esi(m+1)：258。ee值100％，hplc純度99.8％，hnmr(300mhz,cdcl3,ppm)：δ1.45(s,9h),2.05-2.12(m,1h),2.84(s,6h),3.21-3.24(dd,1h),3.41-3.61(m,3h),4.17(brs,1h),4.72(brs,1h)。
實(shí)施例2(3s)-3-[(叔丁氧)羰基氨基]-1-n,n-二甲基吡咯烷的合成
第一步：縮合
往1l的三口瓶內(nèi)依次加入500ml的二氯甲烷、(r)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽45g(0.364mol，1.0eq)，降溫到5～10℃，緩慢加入三乙胺77.2g(0.765mol，2.1eq)。滴加二甲氨基甲酰氯43.0g(0.400mol，1.1eq)，滴加過程中控溫于5～10℃。滴完后于空氣中自然升溫到25～30℃且保溫反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)完成后過濾，濾液直接用于下一步。hplc純度：97.83％,esi(m+1)：159。
第二步：磺酸酯合成
向1l反應(yīng)瓶中加入上步反應(yīng)制得的中間體2的二氯甲烷，室溫下往體系內(nèi)加入三乙胺55.3g(0.546mol，1.5eq)，冰水浴降溫控制體系溫度在10℃以下，緩慢滴加甲基磺酰氯45.9g(0.400mol，1.1eq)，待滴完后室溫?cái)嚢瑁瑃lc檢測原料消失反應(yīng)完全后，加水淬滅反應(yīng)。靜置分液后有機(jī)相再用水洗兩次。有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，過濾，水浴45℃下減壓濃縮，得中間體383.47g，收率：97.0％,ee值100％，hplc:97.48％；esi(m+1):237。
第三步：氨解(需要氨甲醇溶液)
向500ml高壓釜中加入化合物b80g(0.339mol,1.0eq)，再加入360ml26％氨甲醇溶液，密閉體系后，升溫到60℃，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)20小時(shí)，取樣hplc檢測反應(yīng)完全，測ee值為99.2％。esi(m+1)：158。降溫，甲醇溶液直接進(jìn)行下一步。
第四步：boc保護(hù)
往其中加入650ml甲醇，34.2g三乙胺(0.338mol，1.0eq),水浴降溫下緩慢滴加81.3g(0.372mol，1.1eq)二碳酸二叔丁酯,滴完后室溫反應(yīng)2.5小時(shí)，反應(yīng)完全。將體系水浴45℃減壓濃縮干。以80ml甲基叔丁基醚室溫打漿，過濾，濾餅烘干得到39.2g白色粉末，收率：45.1％，ee值99.9％，hplc純度100％；esi(m+1):258。hnmr(300mhz,cdcl3,ppm)：δ1.45(s,9h),2.05-2.12(m,1h),2.84(s,6h),3.21-3.24(dd,1h),3.41-3.61(m,3h),4.17(brs,1h),4.72(brs,1h)。
實(shí)施例3(3s)-3-[(叔丁氧)羰基氨基]-1-n,n-二甲基吡咯烷的合成
第一步：縮合
往2l的三口瓶內(nèi)依次加入1155ml的二氯甲烷、(r)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽104.5g(0.846mol，1.0eq)，降溫到5～10℃，緩慢加入三乙胺171.2g(1.692mol，2.0eq)。滴加二甲氨基甲酰氯100.0g(0.930mol，1.1eq)，滴加過程中控溫于5～10℃。滴完后于空氣中自然升溫到25～30℃且保溫反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)完成后過濾，濾液直接用于下一步。hplc純度：98.56％,esi(m+1)：159。
第二步：磺酸酯合成
向2l反應(yīng)瓶中加入前步反應(yīng)制得的中間體2的二氯甲烷，室溫下往體系內(nèi)加入三乙胺128.4g(1.269mol，1.5eq)，冰水浴降溫控制體系溫度在10℃以下，緩慢滴加甲基磺酰氯106.6g(0.931mol，1.1eq)，待滴完后室溫?cái)嚢?，tlc檢測原料消失反應(yīng)完全后，加水淬滅反應(yīng)。靜置分液后有機(jī)相再用水洗兩次。有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，過濾，水浴45℃下減壓濃縮，得中間體3178.6g，收率：89.4％,ee值100％，hplc:94.3％；esi(m+1):237
第三步：氨解(疊氮解)
往100ml三口瓶內(nèi)加入化合物310g(0.042mol)，再加入dmf20ml，室溫?cái)嚢柘戮徛尤氙B氮鈉3.3g(0.051mol)，體系緩慢升溫到80℃且保溫反應(yīng)。反應(yīng)完全后降溫，加入50ml水和50ml二氯甲烷，攪拌靜置分液，有機(jī)相再以50ml水洗一次，有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后得到6.4g，收率：82.8％，esi(m+1)：184。ee值99.5％。
第四步：boc保護(hù)
往100ml三口瓶內(nèi)加入化合物3b6.4g(0.035mol)，甲醇70ml，含水60％的10％鈀碳0.7g，氫氣置換后氫氣球供氣，25～30℃攪拌反應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)完成后將體系過濾，少量甲醇淋洗濾餅，濾液濃縮干。往濃縮物中加入50ml水及50ml二氯甲烷，攪拌靜置分液。水相再以20ml二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷相，減壓濃縮干。往濃縮物中加入30ml甲醇，3.5g三乙胺(0.035mol)，緩慢加入二碳酸二叔丁酯8.0g(0.037mol)，反應(yīng)完成后將體系減壓濃縮干，以20ml甲基叔丁基醚室溫打漿，過濾，濾餅烘干后得3.3g，收率：36.7％。ee值99.6％。hnmr(300mhz,cdcl3,ppm)：δ1.45(s,9h),2.05-2.12(m,1h),2.84(s,6h),3.21-3.24(dd,1h),3.41-3.61(m,3h),4.17(brs,1h),4.72(brs,1h)。
實(shí)施例4(3s)-3-[(叔丁氧)羰基氨基]-1-n,n-二甲基吡咯烷的合成
第一步：縮合
往2l的三口瓶內(nèi)依次加入1155ml的二氯甲烷、(r)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽104.5g(0.846mol，1.0eq)，降溫到5～10℃，緩慢加入三乙胺171.2g(1.692mol，2.0eq)。滴加二甲氨基甲酰氯100.0g(0.930mol，1.1eq)，滴加過程中控溫于5～10℃。滴完后于空氣中自然升溫到25～30℃且保溫反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)完成后過濾，濾液直接用于下一步。hplc純度：98.56％,esi(m+1)：159。
第二步：磺酸酯合成
向2l反應(yīng)瓶中加入前步反應(yīng)制得的中間體2的二氯甲烷，室溫下往體系內(nèi)加入三乙胺128.4g(1.269mol，1.5eq)，冰水浴降溫控制體系溫度在10℃以下，緩慢滴加甲基磺酰氯106.6g(0.931mol，1.1eq)，待滴完后室溫?cái)嚢?，tlc檢測原料消失反應(yīng)完全后，加水淬滅反應(yīng)。靜置分液后有機(jī)相再用水洗兩次。有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，過濾，水浴45℃下減壓濃縮，得中間體3178.6g，收率：89.4％,ee值100％，hplc:94.3％；esi(m+1):237。
第三步：氨解
往100ml三口瓶內(nèi)加入化合物35.0g(0.021，1.0eqmol)，再加入無水thf25ml，氮?dú)庵脫Q保護(hù)攪拌下降溫到-60～-40℃，緩慢加入六甲基二硅基氨基鈉(nahmds)(1m的thf溶液，25ml，0.025mol，1.0eq)，保溫反應(yīng)。反應(yīng)完全后升溫到室溫，滴加2％氯化氫水溶液，攪拌0.5小時(shí)，再以飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)ph到8.5～9.0，體系減壓濃縮干得到黃色油狀物，直接進(jìn)入下一步。
第四步：boc保護(hù)
在上一步的濃縮物物中加入20ml甲醇，三乙胺2.1g(0.021mol)，緩慢滴加二碳酸二叔丁酯4.8g(0.022mol)，反應(yīng)完成后將體系減壓濃縮干，加入30ml二氯甲烷，以20ml×3水洗，有機(jī)相減壓濃縮干，以10ml甲基叔丁基醚室溫打漿，過濾，濾餅烘干后得到1.14g，收率21.0％。ee值97.3％；hnmr(300mhz,cdcl3,ppm)：δ1.45(s,9h),2.05-2.12(m,1h),2.84(s,6h),3.21-3.24(dd,1h),3.41-3.61(m,3h),4.17(brs,1h),4.72(brs,1h)。
實(shí)施例5(3s)-3-[(叔丁氧)羰基氨基]-1-n,n-二甲基吡咯烷的合成
第一步：縮合
往500ml的三口瓶內(nèi)依次加入275ml的二氯甲烷、(s)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽25g(0.202mol，1.0eq)，降溫到5～10℃，緩慢加入三乙胺40.9g(0.404mol，2.0eq)。滴加二甲氨基甲酰氯23.9g(0.222mol，1.1eq)，滴加過程中控溫于5～10℃。滴完后于空氣中自然升溫到25～30℃且保溫反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)完成后過濾，濾液直接用于下一步。hplc純度：98.32％，esi(m+1)：159。
第二步：磺酸酯合成
向500ml反應(yīng)瓶中加入中間體7的二氯甲烷，室溫下往體系內(nèi)加入三乙胺30.7g(0.303mol，1.5eq)，冰水浴降溫控制體系溫度在10℃以下，緩慢滴加甲基磺酰氯25.5g(0.222mol，1.1eq)，待滴完后室溫?cái)嚢?，tlc檢測原料消失反應(yīng)完全后，加水淬滅反應(yīng)。靜置分液后有機(jī)相再用水洗兩次。有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，過濾，水浴45℃下減壓濃縮，得中間體843.0g，收率：90.0％,ee值99.7％，hplc:96.6％；esi(m+1):237。
第三步：疊氮解
往100ml三口瓶內(nèi)加入化合物810g(0.042mol)，再加入dmf20ml，室溫?cái)嚢柘戮徛尤氙B氮鈉3.3g(0.051mol)，體系緩慢升溫到80℃且保溫反應(yīng)。反應(yīng)完全后降溫，加入50ml水和50ml二氯甲烷，攪拌靜置分液，有機(jī)相再以50ml水洗一次，有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后得到7.53g，收率：97.2％，ee值92.7％。
第四步：boc保護(hù)
往100ml三口瓶內(nèi)加入化合物96.9g(0.038mol)，甲醇70ml，含水60％的10％鈀碳0.7g，氫氣置換后氫氣球供氣，25～30℃攪拌反應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)完成后將體系過濾，少量甲醇淋洗濾餅，濾液濃縮干。往濃縮物中加入50ml水及50ml二氯甲烷，攪拌靜置分液。水相再以20ml二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷相，減壓濃縮干。往濃縮物中加入10ml甲醇，3.8g三乙胺(0.038mol)，緩慢加入二碳酸二叔丁酯6.1g(0.038mol)，反應(yīng)完成后將體系減壓濃縮干，以10ml甲基叔丁基醚室溫打漿，過濾，濾餅烘干后得3.7g，收率：41.2％。ee值99.8％。hnmr(300mhz,dmso-d6,ppm)：δ1.38(s,9h),1.66-1.71(t,1h),1.88-1.93(t,1h),2.71(s,6h),3.02-3.06(m,1h),3.24-3.33(m,1h),3.40-3.52(m,1h),3.88-3.90(d,1h)。