本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年7月15日、中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮?01080068650.x(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮閜ct/cn2010/075180)、發(fā)明名稱(chēng)為“使用有機(jī)金屬化合物制備羥基酪醇的方法”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及用于制備4-(2-羥烷基)-1,2-苯二酚，例如羥基酪醇(hydroxytyrosol)的方法。
背景技術(shù)：
羥基酪醇(4-(2-羥基乙基)-1,2-苯二酚；3,4-二羥基苯基-乙醇；dopet，cas號(hào)10597-60-1)是一種具有很強(qiáng)抗氧化性能的植物化學(xué)物質(zhì)。在自然界中，羥基酪醇在橄欖油中以其橄欖酸(elenolicacid)酯橄欖苦苷的形式被發(fā)現(xiàn)的，特別是在降解后，是其普通形式?？梢曰厥臻蠙臁㈤蠙烊~和橄欖果肉中含有的少量的羥基酪醇以制備羥基酪醇提取物。羥基酪醇已證實(shí)是一種單胺氧化酶抑制劑(maoi)。它具有強(qiáng)效的單胺氧化酶b抑制劑功能。羥基酪醇還是一種神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的代謝產(chǎn)物。羥基酪醇的藥理作用是抗炎，血管舒張，抗高血壓，抗微生物和抗真菌。羥基酪醇還可以防止血小板聚集和改善認(rèn)知功能。因此，羥基酪醇可用于各種藥物用途和作為食品補(bǔ)充劑。
除了從植物中分離天然的羥基酪醇之外，最好能提供一種高效的有機(jī)合成路線。在本領(lǐng)域中已經(jīng)描述了用于合成羥基酪醇的各種方法。
wo2008/107109公開(kāi)了一種用于從4-(氯乙?；?鄰苯二酚合成羥基酪醇的方法，4-(氯乙酰基)鄰苯二酚在諸如鈀/碳催化劑等的金屬催化劑的存在下，用氫化作用還原。鄰苯二酚前體在需要延長(zhǎng)時(shí)間的在100℃以上高溫的反應(yīng)中合成。
wo2007/009590a1公開(kāi)了一種方法，該方法從3,4-二羥基苯基乙醇酸制備羥基酪醇。該酸前體在諸如鈀/碳催化劑等的金屬催化劑的存在下，用氫化作用還原，以產(chǎn)生苯乙酸，然后進(jìn)行還原步驟。
kr2007038702a公開(kāi)了一種用于從苯基環(huán)氧乙烷獲得羥基酪醇的方法。該前體在諸如鈀/碳催化劑等的金屬催化劑的存在下，用氫化作用還原。
在上面提到的氫化反應(yīng)中，羥基酪醇的酸或酯類(lèi)似物被還原。由于這通常需要貴金屬催化劑，反應(yīng)是相對(duì)昂貴的。另外，在食材和藥品的生產(chǎn)中，通常需要避免使用這些隨后必須從產(chǎn)物中除去的金屬催化劑。
本領(lǐng)域已經(jīng)描述了以2-羥基乙基苯酚前體為起始原料的其它方法，其中苯酚的取代基被引入或修改。
wo2008/110908al公開(kāi)了一種以酪醇為起始原料的方法。在保護(hù)羥乙基基團(tuán)后，第二個(gè)羥基基團(tuán)被引入到酚環(huán)。脫保護(hù)后獲得羥基酪醇。然而，該反應(yīng)始于酪醇，其與羥基酪醇是密切相關(guān)的，且是一種昂貴的食品添加劑。另外，由于保護(hù)和脫保護(hù)步驟，合成的效率低。
wo2009/153374公開(kāi)了一種以黃樟素為起始原料的方法。然而，黃樟素昂貴而且有毒，并且該方法的最后一個(gè)步驟中，需要致癌的六甲基磷酰三胺(hmpt)。
由于羥基酪醇是一種有價(jià)值的藥物和食品添加劑，需要一種有效的合成方法。此外，本領(lǐng)域中已知的通過(guò)有機(jī)合成制備羥基酪醇的方法往往是繁瑣且昂貴的。通常，所使用的起始原料是不容易得到的。一些反應(yīng)需要高溫或高壓，這增加了能量消耗和成本。還需要一種簡(jiǎn)單而有效的方法，用于生產(chǎn)具有不同β-羥基烷基側(cè)鏈的類(lèi)似物。
本發(fā)明解決的問(wèn)題
本發(fā)明解決的問(wèn)題是提供一種用于制備羥基酪醇的方法，它克服了上述的問(wèn)題。本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)單而且有效的羥基酪醇制備方法。羥基酪醇的產(chǎn)率很高。該方法在溫和條件下進(jìn)行且方法步驟數(shù)較少。所使用的起始物、催化劑和進(jìn)一步的試劑容易獲得。可以避免使用貴金屬，例如鉑。具體而言，應(yīng)當(dāng)提供能夠制備羥基酪醇衍生物的反應(yīng)，特別是4-(2-羥烷基)-1,2-苯二酚。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明解決的問(wèn)題是通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的方法意想不到地得到解決。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方式在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)。
本發(fā)明的主題是一種制備4-(2-羥烷基)-1,2-苯二酚的方法，其包括以下步驟：
(a)提供具有受保護(hù)的1,2-羥基基團(tuán)的受保護(hù)的1,2-苯二酚；
(b)鹵化所述受保護(hù)的1,2-苯二酚以獲得具有受保護(hù)的所述1,2-羥基基團(tuán)的受保護(hù)的4-鹵代-1,2-苯二酚；
(c)在金屬或有機(jī)金屬化合物的存在下，所述受保護(hù)的4-鹵代-1,2-苯二酚反應(yīng)生成具有受保護(hù)的所述1,2-羥基基團(tuán)的受保護(hù)的4-(2-羥烷基)-1,2-苯二酚；
(d)把所述受保護(hù)的4-(2-羥烷基)-1,2-苯二酚脫保護(hù)，得到所述4-(2-羥烷基)-1,2-苯二酚。
烷基部分可以是直鏈的，支鏈的或環(huán)狀的。它可包括1至20、優(yōu)選為2至10或2至6個(gè)碳原子。優(yōu)選的是，在產(chǎn)品中2-羥烷基部分，是羥甲基、羥乙基、羥丙基或羥丁基。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，4-(2-羥烷基)-1,2-苯二酚是羥基酪醇。
1,2-二羥基苯的俗名是兒茶酚。兒茶酚可以用基本的工業(yè)方法生產(chǎn)，且產(chǎn)量很高。
在步驟(a)中，可使用受保護(hù)的1,2-苯二酚(兒茶酚)衍生物，其具有由適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)保護(hù)的1,2-羥基基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)共價(jià)連接到所述1,2-羥基的氧上并取代氫原子。
保護(hù)基可以是任何已知的保護(hù)基團(tuán)，其在隨后的鹵化步驟(b)中是穩(wěn)定的。保護(hù)基團(tuán)可以通過(guò)與保護(hù)劑的反應(yīng)連接到1,2-羥基基團(tuán)。合適的保護(hù)基團(tuán)、保護(hù)劑、以及與芳族羥基基團(tuán)的反應(yīng)是本技術(shù)領(lǐng)域公知的(參見(jiàn)，例如，t.w.green,p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,2ndedition,wileyinterscience1991)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，該方法包括在步驟(a)之前的額外步驟(a1)，將1,2-苯二酚與保護(hù)劑反應(yīng)，以獲得具有受保護(hù)的1,2-羥基基團(tuán)的受保護(hù)的1,2-苯二酚。
或者，可選擇從其他來(lái)源獲得的受保護(hù)的1,2-苯二酚，例如天然來(lái)源、分餾礦物油、或市售。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，保護(hù)基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基、亞烷基(alkylidene)(優(yōu)選亞甲基)、亞環(huán)烷基(cycloalkylidene)、烯烴基、環(huán)烷基、?；?、乙酰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、二烷基氨基羰基、甲磺?；?、苯磺?；?、4-甲苯磺酰基、甲硅烷基、三苯甲基、苯甲酰基、芐基、由低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的芐基、β-甲氧基乙氧基甲基(mem)、甲氧基甲基(mom)、甲氧基三苯甲基(mmt)、對(duì)-甲氧基芐基(pmb)、甲硫基甲基(methylthiomethyl)、四氫吡喃-2-基和新戊?；?。烷基、烷氧基、亞烷基基團(tuán)等可以是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的、和/或由諸如鹵素、胺、羥基、巰基等雜原子基團(tuán)取代的。這些基團(tuán)可包括1至20，優(yōu)選為1至10或1到6個(gè)碳原子。
雖然它通常是更加實(shí)用，并沒(méi)有必要把相同的保護(hù)基團(tuán)連接到每一個(gè)羥基基團(tuán)。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是烷基時(shí)，在步驟(a)中提供的鄰苯二酚衍生物是二烷氧基化合物。
保護(hù)基團(tuán)可以是烷基基團(tuán)。作為一個(gè)例子，當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是甲基基團(tuán)，受保護(hù)的兒茶酚衍生物是包含兩個(gè)甲氧基基團(tuán)而不是羥基基團(tuán)的醚。優(yōu)選的烷基基團(tuán)是甲基、乙基、丙基和異丁基基團(tuán)。例如，烷基保護(hù)基團(tuán)可以通過(guò)與烷基鹵化物發(fā)生sn2反應(yīng)而被引入。
保護(hù)基團(tuán)可以是亞烷基基團(tuán)。亞烷基基團(tuán)橋接兒茶酚1,2-羥基基團(tuán)的兩個(gè)氧原子。用亞烷基基團(tuán)保護(hù)的兒茶酚衍生物包括苯環(huán)和第二個(gè)環(huán)，后者由兩個(gè)氧原子、兩個(gè)相鄰的芳基的(arylic)碳原子和亞烷基基團(tuán)形成。該亞烷基可以是亞甲基、亞乙基或亞丙基基團(tuán)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，羥基基團(tuán)的兩個(gè)氧原子是由亞甲基橋接。橋接所述氧原子的所述一個(gè)或多個(gè)碳原子，可被取代一次或兩次，優(yōu)選用低級(jí)烷基基團(tuán)，例如甲基或乙基取代。因此，保護(hù)基團(tuán)可以是亞異丙基(二甲基亞甲基)，2-亞戊基(甲基丙基亞甲基)或3-亞戊基(二乙基亞甲基)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述保護(hù)劑是一種醛或酮。所述醛或酮與兩個(gè)羥基基團(tuán)反應(yīng)形成縮醛。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的命名法，本文所用的術(shù)語(yǔ)“縮醛”涉及醛和酮的反應(yīng)產(chǎn)物，并包括“縮酮”。在步驟(a)和(b)使用的受保護(hù)的1,2-苯二酚優(yōu)選是縮醛。連接兩個(gè)氧原子的保護(hù)基團(tuán)是亞甲基基團(tuán)，當(dāng)其來(lái)自甲醛時(shí)未被取代，或是當(dāng)其來(lái)自醛時(shí)由一個(gè)殘基取代的亞甲基基團(tuán)，或者是當(dāng)其來(lái)自酮時(shí)由兩個(gè)殘基被取代的亞甲基基團(tuán)。
保護(hù)基團(tuán)可以是亞環(huán)烷基基團(tuán)，例如亞環(huán)戊基，亞環(huán)己基或亞環(huán)丁基，可選地用低級(jí)烷基取代一次或數(shù)次。當(dāng)其來(lái)自于作為保護(hù)劑的環(huán)酮時(shí)，保護(hù)基團(tuán)是亞環(huán)烷基。
亞甲基或被取代的亞甲基保護(hù)基團(tuán)是優(yōu)選的，因?yàn)橛糜诓襟E(a)的受保護(hù)的縮醛是可相對(duì)方便地獲得。二羥基化合物與醛或酮的反應(yīng)可以在簡(jiǎn)單的酸催化的反應(yīng)中進(jìn)行。亞烷基和亞環(huán)烷基保護(hù)基團(tuán)是進(jìn)一步優(yōu)選的，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)它們可以在步驟(d)中，在溫和的條件下(例如通過(guò)用酸處理)，被去掉。
具有受保護(hù)的1,2-羥基基團(tuán)的兒茶酚衍生物是本領(lǐng)域所公知的。例如，藜蘆醚(1,2-二甲氧基苯)，其具有兩個(gè)用甲基保護(hù)的兒茶酚羥基，可以用作在步驟(a)和(b)中受保護(hù)的起始化合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，具有受保護(hù)的1,2-羥基的兒茶酚選自藜蘆醚、2,2-二甲基苯并-[1,3]-二氧雜環(huán)戊烯、1,2-二芐氧基苯和螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,1'-環(huán)己烷]。
在鹵化步驟(b)中，鹵原子選擇性地被引入到受保護(hù)的兒茶酚衍生物芐基環(huán)的4-位上。優(yōu)選地，鹵化的進(jìn)行不會(huì)影響底物的保護(hù)基團(tuán)或其他基團(tuán)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，鹵化步驟(b)是在鹵化劑存在下進(jìn)行的。優(yōu)選地，鹵化反應(yīng)是在強(qiáng)氧化劑，優(yōu)選是過(guò)氧化物，優(yōu)選是過(guò)氧化氫，的存在下進(jìn)行的。優(yōu)選的是，溴化劑選自br2、naobr、n-溴代琥珀酰亞胺、n-溴代二甲基乙內(nèi)酰脲(n-bromodimethylhydantoin)、nh4br或其他溴化物鹽，它們優(yōu)選在一種氧化劑，優(yōu)選一種強(qiáng)氧化劑，如過(guò)氧化氫，的存在下使用。其他的鹵化劑是nh4cl(優(yōu)選在過(guò)氧化氫的存在下使用)，n-氯代琥珀酰亞胺，naocl，cl2和i2。優(yōu)選的是，鹵素是溴，且鹵化劑是nh4br與氧化劑的組合。特別優(yōu)選的是，溴化銨、溴化鉀或溴化鈉與過(guò)氧化氫的組合。鹵化銨可以用乙酸稀釋。
鹵化反應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，例如1-40小時(shí)，或5-25小時(shí)。鹵化反應(yīng)后，用常規(guī)技術(shù)萃取、分離和純化產(chǎn)物。
在步驟(c)中，4-鹵原子被2-羥烷基基團(tuán)取代，優(yōu)選是被2-羥乙基基團(tuán)取代。根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)2-羥烷基部分能夠在金屬或有機(jī)金屬化合物的存在下通過(guò)格氏(grignard)反應(yīng)或相應(yīng)的有機(jī)金屬反應(yīng)被引入。首先，反應(yīng)性金屬或有機(jī)金屬試劑，例如丁基鋰或異丙基鎂鹵化物，被添加到鹵化的底物，以便誘導(dǎo)鹵素-金屬交換。優(yōu)選地，有機(jī)金屬試劑含有3至6個(gè)碳原子數(shù)。由此得到有機(jī)金屬的金屬鹵化物中間體。隨后，添加烷基反應(yīng)物，如亞烷基氧化物(alkyleneoxide)。在原則上，有機(jī)金屬反應(yīng)和格氏反應(yīng)是本領(lǐng)域公知的。它們被詳細(xì)地描述在文獻(xiàn)中，例如，omae,"applicationsoforganometalliccompounds",1stedition1998,editorwiley-vch。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇適當(dāng)?shù)慕饘佟⑷軇?、工藝條件和任選的添加劑。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟(c)中的金屬選自鎂、鋰、鋁、鈣和鋅。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，有機(jī)金屬試劑是丁基鋰或異丙基鎂鹵化物。步驟(c)是在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，優(yōu)選為醚，如四氫呋喃(thf)。任選地，步驟(c)在催化劑的存在下和/或添加劑的存在下進(jìn)行，所述催化劑為例如ticl4、bicl3、pbcl2、碘或1,2-二溴乙烷，，所述添加劑為例如氯化鋰或六甲基磷酸三酰胺。
鹵素-金屬交換可在低于10℃的溫度下進(jìn)行，例如-78℃或0℃?；蛘撸磻?yīng)可在室溫或更高的溫度下進(jìn)行，例如在66℃或更高的溫度。任選地，施用超聲波以使反應(yīng)加速，或施用壓力以使反應(yīng)溫度高于在所選溶劑的常壓沸點(diǎn)。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，在最初的與反應(yīng)性金屬(例如鋰、鎂或鋁)的鹵素-金屬交換反應(yīng)之后，通過(guò)在反應(yīng)混合物中加入反應(yīng)性較低金屬(例如鋅、鈦或鋯)的醇鹽、磺酸鹽或鹵化物鹽，進(jìn)行轉(zhuǎn)移至反應(yīng)性較低金屬的金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)。這種金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)可改善最終羥乙基化產(chǎn)物的產(chǎn)率。
在形成有機(jī)金屬中間體之后，加入反應(yīng)性烷基化合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，烷基反應(yīng)物是一個(gè)環(huán)氧烷。優(yōu)選地，使用反應(yīng)性乙基化合物，例如環(huán)氧乙烷或其合成的等同物，例如碳酸亞乙酯，1-溴-2-芐氧基乙烷(benzyloxyethane)、1-溴-2-叔丁氧基乙烷(1-bromo-2-tert-butyloxyethane)或其他相關(guān)試劑。最優(yōu)選的是使用環(huán)氧乙烷。優(yōu)選地，金屬是鎂且反應(yīng)物是環(huán)氧乙烷。
在步驟(d)中，保護(hù)基被去掉。其結(jié)果得到相應(yīng)的1,2-二羥基化合物。優(yōu)選地，所述脫保護(hù)步驟(d)不影響剩余的分子。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，脫保護(hù)步驟(d)是在酸、堿、親核試劑和/或分子氫和合適催化劑的組合的存在下，進(jìn)行的。脫保護(hù)劑和工藝條件的選擇取決于特定的保護(hù)基團(tuán)。
亞烷基和亞環(huán)烷基保護(hù)基團(tuán)(縮醛)可用弱酸處理后水解，所述弱酸例如是，稀鹽酸、乙酸、三氯乙酸或三氟乙酸，任選用合適的溶劑稀釋。可替代地，用酮(如丙酮或甲基乙基酮)，在催化量的酸(例如硫酸或4-甲苯磺酸)的存在下，處理縮醛進(jìn)行反式-縮醛化反應(yīng)。當(dāng)使用羧酸作為脫保護(hù)試劑，可以對(duì)所得酚或羥乙基基團(tuán)進(jìn)行?；磻?yīng)，以及必要的額外皂化反應(yīng)(例如用naoh處理)，以生成所需醇。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，保護(hù)基團(tuán)是亞環(huán)烷基基團(tuán)，且脫保護(hù)是通過(guò)用乙酸水解隨后用氫氧化鈉皂化。
可替代地，脫保護(hù)步驟(d)可以用分子氫在金屬催化劑的存在下進(jìn)行。如果保護(hù)劑是芐基，例如未取代的芐基或取代的芐基(例如甲基化或烷氧基化的芐基基團(tuán))，此方法是優(yōu)選的。
已發(fā)現(xiàn)，烷基和環(huán)烷基可以在強(qiáng)酸或強(qiáng)親核試劑存在下去掉。在該反應(yīng)步驟中優(yōu)選使用的酸是氯化鋁或三鹵化硼。
甲氧基的親核裂解可以用強(qiáng)親核試劑在吡啶中或其它合適的溶劑中處理得到，所述強(qiáng)親核試劑例如是硫醚、硫醇、氰化物、或碘化物(例如，碘化鈉)?？梢栽谒嵝詶l件下進(jìn)行親核裂解。酸性條件包括用hcl、hbr、或hi處理。如果保護(hù)基團(tuán)是烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或環(huán)烷基)，親核裂解劑的使用是特別優(yōu)選的。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，烷氧基基團(tuán)的親核裂解是用親核試劑進(jìn)行的，所述親核試劑選自nacn、nai、硫脲、2-巰基苯并噻唑、ν,ν-二乙基二硫代氨基甲酸鈉或鉀(et2n-c(＝s)-sm；m＝na,k)、半胱氨酸、蛋氨酸、或烷基硫醇。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，脫保護(hù)步驟(d)是在硫醇與路易斯酸、金屬硫醇鹽和/或金屬醇鹽的組合的存在下，進(jìn)行的。特別優(yōu)選的是路易斯堿和硫醇的組合。此硬質(zhì)酸和軟親核試劑的組合是本領(lǐng)域中已知的(nodeetal.,j.org.chem.1980,45,4275-4277)。根據(jù)freyetal,tetrahedron,2003,59,6363-6373，用硫醇和金屬醇鹽或金屬硫醇鹽組合的特定烷氧基裂解方法，是已知的。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，lewis酸是金屬鹵化物，優(yōu)選alcl3或albr3，且硫醇是烷硫醇，優(yōu)選乙硫醇或十二烷基硫醇。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，脫甲基作用是在alcl3和乙硫醇存在下進(jìn)行的。優(yōu)選地，金屬醇鹽是甲醇鈉；金屬硫醇鹽是乙硫醇鈉；且硫醇是乙硫醇或1-十二烷基硫醇。
根據(jù)本發(fā)明，根據(jù)引入到步驟(c)中苯環(huán)上的反應(yīng)性烷基種類(lèi)，可以獲得具有各種4-(2-羥烷基)基團(tuán)兒茶酚衍生物。例如，該產(chǎn)品可以是4-(2-羥丙基)-1,2-苯二醇、4-(2-羥基丁基)-1,2-苯二酚或4-(2-羥基癸基)-1,2-苯二酚。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是用于制備羥基酪醇的方法，其包括以下步驟：
(a)提供具有用烷基、亞烷基或亞環(huán)烷基基團(tuán)保護(hù)的1,2-羥基基團(tuán)的受保護(hù)的1,2-苯二酚；
(b)鹵化受保護(hù)的1,2-苯二酚以得到具有用烷基、亞烷基或亞環(huán)烷基基團(tuán)保護(hù)的1,2-羥基基團(tuán)的4-鹵代-1,2-苯二酚；
(c)在金屬的存在下，使4-鹵代-1,2-苯二酚反應(yīng)生成具有用烷基、亞烷基或亞環(huán)烷基基團(tuán)保護(hù)的1,2-羥基基團(tuán)的受保護(hù)的4-(2-羥乙基)-1,2-苯二酚；
(d)使受保護(hù)的4-(2-羥乙基)-1,2-苯二酚脫保護(hù)，以獲得羥基酪醇。
在該方法中，優(yōu)選如上文所述選擇反應(yīng)物、反應(yīng)條件等。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，保護(hù)基團(tuán)是烷基，且鹵化步驟(b)是在溴化銨和過(guò)氧化氫的存在下進(jìn)行的，隨后與鎂和環(huán)氧乙烷進(jìn)行格氏反應(yīng)。在本實(shí)施方式中，保護(hù)基團(tuán)的裂解優(yōu)選用氯化鋁和乙硫醇進(jìn)行。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，保護(hù)基團(tuán)是2,2-二甲基亞甲基基團(tuán)，其可以在催化量的酸的存在下，用丙酮處理兒茶酚而引入。
在該實(shí)施方式中，優(yōu)選用溴化銨和過(guò)氧化氫進(jìn)行鹵化反應(yīng)，并優(yōu)選用鎂和環(huán)氧乙烷進(jìn)行格氏反應(yīng)。優(yōu)選用乙酸進(jìn)行脫保護(hù)步驟(d)，然后可選地，用氫氧化鈉溶液進(jìn)行皂化反應(yīng)。
在另一實(shí)施方式中，保護(hù)基團(tuán)是芐基基團(tuán)，其可以通過(guò)用nah和芐基氯處理兒茶酚而連接到兒茶酚。優(yōu)選用溴化銨和過(guò)氧化氫進(jìn)行鹵化反應(yīng)，并優(yōu)選用鎂和環(huán)氧乙烷進(jìn)行格氏反應(yīng)。優(yōu)選在金屬催化劑(例如鈀/碳)的存在下，用氫進(jìn)行脫保護(hù)步驟(d)。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，步驟(a)中的受保護(hù)的兒茶酚優(yōu)選是亞環(huán)烷基縮醛。在該實(shí)施方式中，受保護(hù)的兒茶酚是螺環(huán)化合物(spiro-compound)。例如，兒茶酚可以在催化量的酸的存在下，通過(guò)環(huán)酮(優(yōu)選環(huán)烷酮，優(yōu)選環(huán)己酮)處理兒茶酚，以亞環(huán)烷基縮醛形式受到保護(hù)。在該實(shí)施方式中，優(yōu)選用溴化銨和過(guò)氧化氫進(jìn)行受保護(hù)的兒茶酚的鹵化反應(yīng)，且優(yōu)選用鎂和環(huán)氧乙烷進(jìn)行格氏反應(yīng)。優(yōu)選通過(guò)溫和酸解進(jìn)行脫保護(hù)。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，反應(yīng)步驟(a)至(d)的實(shí)施無(wú)需對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行中間體純化。在其它優(yōu)選的實(shí)施方式中，至少反應(yīng)步驟(a)至(c)或(c)和(d)是在同一個(gè)批次中進(jìn)行反應(yīng)，不對(duì)中間產(chǎn)物進(jìn)行分離。可替代的是，在步驟(b)和/或步驟(c)中獲得的中間產(chǎn)物可以被分離并任選地純化。
在步驟(b)、(c)和/或(d)之后，可以進(jìn)行常規(guī)的處理以中和或除去殘留的反應(yīng)物。最終產(chǎn)物，以及任何中間產(chǎn)品，如果需要的話，可以通過(guò)已知的方法(例如萃取、蒸餾、過(guò)濾或重結(jié)晶)進(jìn)行分離和純化。
本發(fā)明的主題還是具有受保護(hù)的1,2-羥基基團(tuán)的受保護(hù)的1,2-苯二酚用于制備羥基酪醇的用途。優(yōu)選地，用于保護(hù)1,2-羥基的基團(tuán)選自烷基、亞烷基和亞環(huán)烷基。
基于在步驟(a)中使用的受保護(hù)的1,2-苯二酚的總量或者基于在步驟(a1)中所使用的1,2-苯二酚總量，4-(2-羥烷基)-1,2-苯二酚(優(yōu)選是羥基酪醇)的總產(chǎn)率至少為20％，優(yōu)選至少40％，更優(yōu)選至少60％，最優(yōu)選至少70％或80％。
本發(fā)明的方法解決了本發(fā)明要解決的問(wèn)題。本發(fā)明提供了一種用于簡(jiǎn)單而有效地制備羥基酪醇的方法。根據(jù)本發(fā)明，羥基酪醇可以使用高效及溫和的反應(yīng)序列，并以相對(duì)高的產(chǎn)率獲得。起始化合物可以是兒茶酚，它是現(xiàn)成的和相對(duì)便宜的。反應(yīng)僅僅需要很少的工藝步驟。
所述方法可以用價(jià)廉易得的試劑和催化劑進(jìn)行。
本發(fā)明的方法不需要苛刻的反應(yīng)條件。工藝步驟可以在低溫下進(jìn)行。沒(méi)有必要在高溫、高壓或其它極端條件下進(jìn)行反應(yīng)步驟。本發(fā)明的方法可以在溫和的條件下進(jìn)行，不伴有或僅僅有少量的不希望的副產(chǎn)物。
具體實(shí)施方式
格氏路線
方案1：根據(jù)實(shí)施例1至4合成羥基酪醇。
實(shí)施例1：由藜蘆醚制備4-溴-1,2-二甲氧基苯(1)
3.0升的反應(yīng)器中裝入在乙酸(1.6升)中的藜蘆醚(142克，1.03摩爾)和溴化銨(110克，1.12摩爾，1.10當(dāng)量)。將過(guò)氧化氫水溶液(30％)(180毫升，1.76摩爾，1.67當(dāng)量)逐滴加入到反應(yīng)混合物中，并在室溫下攪拌內(nèi)容物。20小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液處理，并用二氯甲烷(3×200毫升)萃取。用水(2×200毫升)和鹽水(200毫升)洗滌合并的有機(jī)萃取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸發(fā)，得到黃色液體。蒸餾后，得到純產(chǎn)品(202.7克，b.p.128-133℃/10毫巴，91％)。1hnmr(400兆赫，dmso-d6)：δ7.09(d，j＝2.0赫茲，1h)，7.05(dd，j＝8.6，2.0赫茲，1h)，6.9(d，j＝8.6赫茲，1h)，3.76(s，3h)，3.73(s，3h)。13cnmr(100mhz，dmso-d6)：δ150.3，148.8，123.5，115.3，113.8，112.3，56.2，56.0。
實(shí)施例2：由4-溴-1,2-二甲氧基苯(1)制備2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(2)
將鎂屑(3.9克，0.160摩爾，1.0當(dāng)量)和i2(5毫克)裝入一個(gè)250毫升三頸圓底燒瓶中，其中一個(gè)頸接冷凝器，一個(gè)頸接滴液漏斗，另外一個(gè)裝有溫度計(jì)。將反應(yīng)體系用n2氣保護(hù)。將一小部分在無(wú)水thf(160毫升)中的4-溴-1,2-二甲氧基苯(35克，0.155摩爾)加入到燒瓶中。通過(guò)將反應(yīng)混合物加熱至70℃開(kāi)始反應(yīng)，之后，以有效保持反應(yīng)溶液的輕微回流的滴速，緩慢加入剩余的溴化物溶液。當(dāng)?shù)渭油瓿珊螅瑢⒒旌衔镌?0℃保持2小時(shí)，然后冷卻至0℃。滴加環(huán)氧乙烷(15毫升，0.30摩爾，2.0當(dāng)量)溶液，且將反應(yīng)混合物加熱至70℃持續(xù)1小時(shí)。一旦形成粘性凝膠，加入飽和nh4cl溶液(100毫升)。分離相之后，將水層用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。用水(2×50毫升)和鹽水(50ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸發(fā)，得到紅色油狀物。蒸餾得到無(wú)色油狀物(15.3克，b.p.155-160℃/10毫巴，55％)，放置后固化。1hnmr(400兆赫，dmso-d6)：δ6.83(d，j＝8.2赫茲，1h)，6.80(d，j＝2.0赫茲，1h)，6.71(dd，j＝8.2，2.0赫茲，1h)，4.60(t，j＝5.2赫茲，1h，-oh)，3.73(s，3h)，3.70(s，3h)，3.57(m，2h)，2.65(t，j＝7.2赫茲，2h)。13cnmr(100mhz，dmso-d6)：δ148.7，147.2，132.1，120.7，113.0，112.0，62.5，55.6，55.4，38.7。
實(shí)施例3：由2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙醇(2)制備羥基酪醇
向在冰-水浴中冷卻的攪拌的在乙硫醇(81毫升)中的無(wú)水氯化鋁(29克，0.22摩爾，7.6當(dāng)量)的溶液中加入2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(5.2克，28.5毫摩爾)。該混合物在0℃攪拌2小時(shí)，并在室溫下攪拌15小時(shí)。將混合物倒入冰水(100毫升)中，并用稀hcl(20毫升)酸化。蒸發(fā)去除乙硫醇和加入鹽水。用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取該混合物?；旌系妮腿∥镉脽o(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后得到紅色油狀物。(4.2克，95％)。1hnmr(400兆赫，dmso-d6)：δ8.69(brs，1h)，8.59(brs，1h)，6.60(d，j＝7.8赫茲，1h)，6.58(d，j＝2.0赫茲，1h)，6.42(dd，j＝7.8，2.0赫茲，1h)，4.55(t，j＝5.2赫茲，1h，-oh)，3.50(m，2h)，2.53(t，j＝7.3赫茲，2h)。13cnmr(100mhz，dmso-d6)：δ144.9，143.4，130.31，119.6，116.4，115.5，62.7，38.6。
方案2：根據(jù)實(shí)施例4至7合成羥基酪醇
實(shí)施例4：由兒茶酚制備2,2-二甲基苯并-[1,3]-二氧雜環(huán)戊烯(3)
在攪拌下，將三氯化磷(11克，0.08摩爾，0.4當(dāng)量)在20分鐘的期間滴加到在甲苯(40毫升)中的兒茶酚(22克，0.2摩爾)和丙酮(18毫升，0.25摩爾，1.24當(dāng)量)的溶液。將反應(yīng)混合物用三乙胺(20ml)中和，并用10％naoh水溶液(20ml)和水(3×20毫升)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，并真空蒸餾。得到無(wú)色液體(15.2克，50％)，b.p.110-115℃/20毫巴。1hnmr(400兆赫，dmso-d6)：δ6.78(m，4h)，1.62(s,6h)。
實(shí)施例5：由2.2-二甲基苯并-[1,3]-二氧雜環(huán)戊烯(3)制備5-溴-2.2-二甲基苯并-[1.3]-二氧雜環(huán)戊烯(4)
應(yīng)用實(shí)施例1中所描述的方法，不同之處在于使用21.58克(0.144摩爾)的2,2-二甲基苯并-[1,3]-二氧雜環(huán)戊烯。蒸餾后，得到28克(85％)純產(chǎn)物，b.p.125-129℃/8毫巴。
1hnmr(400兆赫，dmso-d6)：δ7.05(d，j＝2.0赫茲，1h)，6.95(dd，j＝8.0，2.0赫茲，1h)，6.78(d，j＝8.0赫茲，1h)，1.63(s,6h)。13cnmr(100兆赫，dmso-d6)：δ148.0，146.4，123.5，119.0，111.6，111.5，109.6，25.3。
實(shí)施例6：由5-溴-2,2-二甲基苯并-[1.3]-二氧雜環(huán)戊烯(4)制備2-(2.2-二甲基苯并-[1.3]-二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙醇(5)
將鎂屑(1.17克，49毫摩爾，1.1當(dāng)量)和i2(10毫克)裝入一個(gè)250毫升三頸圓底燒瓶，其中一個(gè)頸接冷凝器，一個(gè)頸接裝料漏斗，另外一個(gè)裝有溫度計(jì)。將反應(yīng)體系用n2氣保護(hù)。將一小部分在無(wú)水thf(50ml)中的5-溴-2,2-二甲基苯并-[1,3]-二氧雜環(huán)戊烯(10.2克，44.5毫摩爾)加入到燒瓶中。通過(guò)將反應(yīng)混合物加熱至55℃開(kāi)始反應(yīng)，之后，以有效保持反應(yīng)溶液的輕微回流的滴速，緩慢加入剩余的溴化物溶液。當(dāng)?shù)渭油瓿珊?，將反?yīng)物在55℃保持2小時(shí)，然后冷卻至0℃。滴加環(huán)氧乙烷(10毫升，0.2摩爾，4.4當(dāng)量)溶液，且將反應(yīng)混合物加熱至55℃持續(xù)0.5小時(shí)。一旦形成粘性凝膠，加入飽和nh4cl溶液(100毫升)。分離相之后，將水層用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。用水(2×50毫升)和鹽水(50ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸發(fā)，得到黃色油狀物。蒸餾得到為無(wú)色油狀物(6.0克，70％)。1hnmr(400兆赫，dmso-d6)：δ6.68(d，j＝7.8赫茲，1h)，6.68(d，j＝1.7赫茲，1h)，6.59(dd，j＝7.8,1.7赫茲，1h)，4.58(t，j＝5.2赫茲，1h，-oh)，3.55(m，2h)，2.61(t，j＝7.1赫茲，2h)，1.60(s,6h)，13cnmr(100兆赫，dmso-d6)：δ147.2，145.5，133.1，121.5，117.8，109.5，108.1，62.9，39.2，26.0。
實(shí)施例7：由2-(2,2-二甲基苯并-[1.3]-二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙醇(5)制備羥基酪醇
在50ml圓底燒瓶中，裝入2-(2,2-二甲基苯并-[1,3]-二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-乙醇(1.76克，9.06毫摩爾)，水(7毫升)，和乙酸(7毫升)。將混合物加熱至120℃保持20小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，得到黃色油狀物，將其溶于水(10ml)和95％乙醇(10ml)中，然后加入氫氧化鈉(1.17克，29毫摩爾，3.2當(dāng)量)。該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，并用6n鹽酸酸化。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到灰色固體，將其溶解在乙酸乙酯(20ml)中。通過(guò)過(guò)濾除去不溶性固體，并濃縮濾液，得到紅色油狀物(1.3克，94％)。1hnmr(400兆赫，dmso-d6)：δ8.69(brs,1h)，8.59(brs,1h)，6.60(d，j＝7.8赫茲，1h)，6.58(d，j＝2.0赫茲，1h)，6.42(dd，j＝7.8，2.0赫茲，1h)，4.55(t，j＝5.2赫茲，1h，-oh)，3.50(m，2h)，2.53(t，j＝7.3赫茲，2h)。13cnmr(100mhz，dmso-d6)：δ144.9，143.4，130.31，119.6，116.4，115.5，62.7，38.6。
方案3：根據(jù)實(shí)施例8至11合成羥基酪醇
實(shí)施例8：由兒茶酚制備1,2-二芐氧基苯(6)
在1.0升的圓底燒瓶中，裝入二茶酚和dmf。在攪拌的同時(shí)，將逐份加入nah，由此沉淀出固體。把芐基氯加入到反應(yīng)溶液中，并繼續(xù)在室溫下攪拌3小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，隨后用乙酸乙酯萃取(3x300毫升)。將合并的乙酸乙酯萃取物依次用水(2×300毫升)和鹽水(150毫升)洗滌，無(wú)水mgso4干燥，并濃縮得到棕色固體(30克)，無(wú)需純化直接將其用于下一步驟。1hnmr(400兆赫，dmso-d6)：δ7.28-7.50(m，10h),7.02-7.09(m，2h),6.85-6.91(m，2h)，5.12(s,4h)。
實(shí)施例9：由1,2-二芐氧基苯(6)制備4-溴-1,2-二芐氧基苯(7)
應(yīng)用實(shí)施例1中所描述的方法，不同之處在于使用30克(0.1摩爾)1,2-二芐氧基苯。得到32.8克(85％)的4-溴-1,2-二芐氧基苯。1hnmr(400兆赫，dmso-d6)：δ7.28-7.46(m，10h)，7.23(d，j＝2.2赫茲，1h)，7.05(dd，j＝8.9，2.2赫茲，1h)，7.00(d，j＝8.9赫茲，1h)，5.14(s，2h)，5.11(s，2h)。13cnmr(100兆赫，dmso-d6)：
δ149.3，147.7，136.8，136.7，128.3，128.2，127.7，127.6，127.4，
127.3，123.6，117.3，116.1，112.4，70.3，70.2。
實(shí)施例10：由4-溴-1,2-二芐氧基苯(7)制備2-(3,4-雙(芐氧基)苯基)乙醇(8)
應(yīng)用實(shí)施例2中所描述的方法，不同之處在于使用10.4克(28.2毫摩爾)的4-溴-1,2-二芐氧基苯和10毫升(0.2摩爾，7.0當(dāng)量)環(huán)氧乙烷液體。通過(guò)硅膠色譜法純化后，得到3.0克(32％)2-(3,4-雙芐氧基苯基)乙醇。1hnmr(400兆赫，dmso-d6)：δ7.30-7.50(m，10h)，6.95(d，j＝2.0赫茲，1h)，6.94(d，j＝8.0赫茲，1h)，6.72(dd，j＝8.0，2.0赫茲，1h)，5.10(s，2h)，5.08(s，2h)，4.59(t，j＝5.2赫茲，1h，-oh)，3.51-3.60(m，2h)，2.64(t，j＝7.2赫茲，2h)。13cnmr(100mhz，dmso-d6)：δ148.3，146.7，137.5，137.4，132.8，
128.3，127.7，127.6，127.5，127.4，121.5，115.6，114.8，70.4，70.3，
62.4，38.6。
實(shí)施例11：由2-(3,4-雙芐氧基-苯基)乙醇(8)制備羥基酪醇
向一個(gè)50毫升的圓底燒瓶中裝入2-(3,4-雙芐氧基苯基)乙醇(1.04克，3.11毫摩爾)和乙酸乙酯(15ml)。將反應(yīng)體系用n2氣進(jìn)行保護(hù)且將10％pd/c(0.33克)迅速加入到燒瓶中。將反應(yīng)混合物在氫氣氣氛下(球囊)，在室溫下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾催化劑和蒸發(fā)溶劑后，得到0.46克(96％)的淺黃色油狀物。
1hnmr(400兆赫，dmso-d6)：δ8.69(brs,1h)，8.59(brs,1h)，6.60(d，j＝7.8赫茲，1h)，6.58(d，j＝2.0赫茲，1h)，6.42(dd，j＝7.8，2.0赫茲，1h)，4.55(t，j＝5.2赫茲，1h，-oh)，3.50(m，2h)，2.53(t,j＝7.3赫茲，2h)。13cnmr(100mhz，dmso-d6)：δ144.9，143.4，130.31，119.6，116.4，115.5，62.7，38.6。
方案4：根據(jù)實(shí)施例12和13合成羥基酪醇
實(shí)施例12：由兒茶酚制備螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,1'-環(huán)己烷](9)
將兒茶酚(10.9克，0.1摩爾)，環(huán)己酮(10克，0.1摩爾，1.0當(dāng)量)，和對(duì)-甲苯磺酸(10毫克)在甲苯(100毫升)中在回流下加熱24小時(shí)。在這段時(shí)間，在收集器(trap)中收集到水(1毫升)。冷卻后的反應(yīng)混合物用10％的氫氧化鈉(50毫升)萃取，用水(2x50毫升)洗滌，并干燥(無(wú)水na2so4洗滌)。除去溶劑留下黃色油狀物。蒸餾得到無(wú)色油狀物(14.0克，74％)，b.p.100-105℃/5毫巴，將其靜置固化。1hnmr(400兆赫，dmso-d6)：δ6.73-6.85(m，4h)，1.82-1.89(m，4h)，1.60-1.70(m，4h)，1.42-1.50(m,2h)。
實(shí)施例13：由螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,1’-環(huán)己烷](9)制備5-溴螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,1'-環(huán)己烷](10)
應(yīng)用實(shí)施例1中所描述的方法，不同之處在于使用3.82克(0.1摩爾)螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,1’-環(huán)己烷]。得到5.0克(92％)5-溴螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,1'-環(huán)己烷]。1hnmr(400兆赫，dmso-d6)：δ7.06(d，j＝2.0赫茲，1h)，6.94(dd，j＝8.2，2.0赫茲，1h)，6.80(d，j＝8.2赫茲，1h)，1.82-1.89(m，4h)，1.58-1.67(m，4h)，1.40-1.48(m，2h)。